アロプリノールと心血管疾患アウトカム・総死亡率減少効果

アロプリノールの総死亡・心血管疾患アウトカムへの影響は後顧的住民研究レベルだと解釈難しい

死亡率・心血管アウトカム減少作用は高用量では大きな減少効果があったが、それなら総累積量により効果変動しそうなものだがそれは認められなかった。
尿酸値と死亡率の関連性は Mendelian randomization study(White J, Sofat R, Hemani G, et al. Plasma urate concentration and risk of coronary heart disease: a Mendelian randomisation analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4(4):327‐336.)では認められなかったことと合わせ、まだ混沌部分が多い




Association between allopurinol and cardiovascular outcomes and all‐cause mortality in diabetes: A retrospective, population‐based cohort study
Alanna Weisman ,et al.
Journal of Pharmacology and Therapeutics
First published: 08 February 2019
https://doi.org/10.1111/dom.13656
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/dom.13656


カナダ・オンタリオの住民ベース後顧的コホート研究
アロプリノールと死亡率、心血管アウトカムの関連性　66歳以上の糖尿病患者で2002年4月1日から2012年3月31日まで初回処方症例で、2016年3月31日までの検討

フォローアップ中央値 4.65 (IQR , 1.79 - 7.81)年間
プライマリアウトカム (総死亡、非致死性心血管疾患(心筋梗塞、血管再建、卒中）、うっ血性心不全）発生：男性  16 266/23 103、女性  10 571/15 313

アロプリノールは、プライマリアウトカム減少と関連   [補正ハザード比 (aHR)　男性　 0.77 (95% 信頼区間 0.75–0.80) 、 女性：0.81 (0.78–0.84) ]
総死亡率減少顕著、心血管イベント/うっ血性心不全 modest

累積アロプリノール量はアウトカムに影響無く、アロプリノールは、男性肺炎リスク減少と関連　 [aHR 0.88 (0.83, 0.93)]

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尿酸はプリン代謝の産物で、細胞外環境及び低濃度では尿酸は抗酸化作用を有するが、高濃度・細胞外環境ではpro-oxidant作用を有し有害作用となる可能性がある。Xanthine oxidaseはhypoxanthineからxanthineへ、xanthineから尿酸への反応を触媒し、ROSを産生する。高尿酸血症は、酸化ストレス、RAAS活性化、心血管アウトカムと関連。一方、尿酸は心血管疾患のメディエーター、従来のリスクのマーカーでもある。
アロプリノールは血管内皮機能を改善し、左室容積を改善、酸化ストレスを軽減し、尿酸低下と無関係の作用の可能性がある。セカンダリ・データ（二次データ）を用いた多くの観察研究では、アロプリノールが臨床的に有意な心血管アウトカム減少効果を大規模住民研究では示せず、特に心不全においては一致した結果がない。
最近出現の尿酸低下薬剤である非プリンXanthine oxidase阻害剤 febuxostatの心血管疾患安全性評価臨床トライアルでは、allopurinoloに比べ総死亡率、心血管特異的死亡率低下の報告 (注.   非劣性だが・・・）
White WB, Saag KG, Becker MA, et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N Engl J Med. 2018;378(13):1200‐1210.

ALL-HEART研究
Mackenzie IS, Ford I, Walker A, et al. Multicentre, prospective, randomised, open‐label, blinded end point trial of the efficacy of allopurinol therapy in improving cardiovascular outcomes in patients with ischaemic heart disease: protocol of the ALL‐HEART study. BMJ Open. 2016;6(9):e013774.

アレルギー疾患とがん発生

免疫監視機構の高まりによるがん予防的仮説"：an allergic response may lead to heightened immunosurveillance, in which immune cells activated by the allergic response may direct the destruction of abnormal precancerous cells, thereby preventing the development of cancer" 

慢性炎症による組織破壊亢進による癌リスク増加仮説："chronic inflammation associated with an allergic response may cause tissue damage, leading to an increased risk of cancer . Given the complex biological pathways and resultant effects of allergic conditions, both hypotheses may be correct in different contexts, with the role of allergies varying according to the allergic condition and cancer site."という仮説

さて、どっちが正しいか、アレルギー疾患毎臓器別にどう影響するか？

結論から言えばアレルギー性鼻炎のがん抑制的関連性が目立つ



Allergies and the Subsequent Risk of Cancer among Elderly Adults in the United States
_Monica D'Arcy, et al.
Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention
DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-18-088
http://cebp.aacrjournals.org/content/early/2019/03/26/1055-9965.EPI-18-0887.full-text.pdf

Surveillance Epidemiology and End Results (SEER)-Medicare linked data

対照：アレルギー性鼻炎、喘息、湿疹： 8.40%、 3.45%、 0.78%

アレルギー性鼻炎は、下咽頭、食道(扁平上皮細胞）、子宮頚、扁桃/口腔咽頭、膣/外陰部がんと逆相関(aORs , 0.66 - 0.79)
より弱いが有意な逆相関：食道（腺癌）、胃、結腸、肛門・S状結腸/回腸、肝臓、膀胱、肺、子宮体部、膀胱、他の部位のがん

アレルギー性鼻炎の存在確認となる薬剤使用ではさらに相関は強くなる

喘息は肝癌リスク減少と相関  [aOR 0.82; 95% 信頼区間 (CI), 0.75–0.91するが、
湿疹はT細胞リンパ腫リスク増加と相関 (aOR, 4.12; 95% CI, 3.43–4.95)

変形性膝関節症に対するNSAIDs：だんだん効かなくなる

変形性膝関節症に対するNSAIDsの有効性と有害事象(AE)のtrajectory定量化分析

Duration of Symptom Relief and Early Trajectory of Adverse Events for Oral NSAIDs in Knee Osteoarthritis: A Systematic Review and Meta-analysis
Mikala C. Osani, B.A., et al.
Arthritis Care & Research March 28, 2019


2−26週間の変形性膝関節症への経口NSAIDsの有効性・AE trajectory

2018年5月までの文献検索

結果： 72 RCTs (26,424被検者)

NSAIDsは中程度だが、統計学的に有意な効果がありピークは2週目(SMD -0.43 [ -0.48 〜 -0.38)だが、経過と共に効果は減少

機能に関する結果も同様

消化管有害事象(AE)はプラシーボ比較で4週後という早期に出現 (RR 1.38 [1.21, 1.57])
MSAIDs使用の心血管有害事象発生率はプラシーボと有意差なし
多くの消化管・心血管有害事象は一過性で、重症度軽度

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腎機能やCKDの記載ないようだが・・・