アスピリン喘息へのオマリズマブ有効性RCT

SOSA [Sagamihara Omalizumab Treatment Strategy for AERD]) を用いたAspirin-exacerbated respiratory disease (AERD) でのオマリズマブの有効性（アスピリン暴露後のLT₄過剰安静への効果、アスピリン過敏症への硬化、重度上気道下気道症状への効果）を確認

日本からの論文なので・・・さらっと・・・


Omalizumab for Aspirin Hypersensitivity and Leukotriene Overproduction in Aspirin-exacerbated Respiratory Disease. A Randomized Controlled Trial
Hiroaki Hayashi , et al.
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 　Volume 201, Issue 12
https://doi.org/10.1164/rccm.201906-1215OC       PubMed: 32142372
https://www.atsjournals.org/doi/full/10.1164/rccm.201906-1215OC

根拠
アスピリン増悪型呼吸器疾患は、重度の喘息、非ステロイド性抗炎症薬過敏症、鼻腔ポリープ症、ロイコトリエンの過剰産生を特徴とする。全身性コルチコステロイド療法では、生涯にわたるアスピリン過敏症を完全に抑制することはできない。アスピリン増悪性呼吸器疾患に対するオマリズマブの有効性は、ランダム化試験では検討されていない。

目的
アスピリン増悪性呼吸器疾患患者を対象に，アスピリン過敏症，ロイコトリエンE4過剰産生，アスピリン経口投与時の症状に対するオマリズマブの有効性を無作為化デザインを用いて検討する。

方法
2015年8月から2016年12月までの間に、国立相模原病院で二重盲検、無作為化、クロスオーバー、プラセボ対照、単施設試験を実施した。全身性アスピリンチャレンジによりアスピリン増悪性呼吸器疾患と診断されたアトピー患者（20～79歳）を対象に、オマリズマブまたはプラセボによる3ヶ月間の治療を行い、その後18週間以上のウォッシュアウト期間を設ける（クロスオーバーデザイン）に無作為（1：1）に割り付けた。主要評価項目は、経口アスピリンチャレンジ中の尿中ロイコトリエンE4濃度の時間曲線に対する対数下面積の差であった。

測定および主な結果
16 人の患者が本試験を終了し、解析に含まれた。経口アスピリンチャレンジ中の尿中ロイコトリエンE4濃度対時間曲線の対数レベルの下の面積は、オマリズマブ投与群（中央値［中間値範囲］、51.1［44.5～59.8］）がプラセボ投与群（80.8［中間値範囲］、65.4～87.8）に比べて有意に低かった（P＜0.001）。




16 例中 10 例（62.5%）の患者が、オマリズマブ投与群で累積投与量 930 mg までの経口アスピリン耐性を発現した（P < 0.001）。

結論
オマリズマブ投与により、アスピリン経口投与時の尿中ロイコトリエン E4 の過剰産生および上下気道症状が抑制され、アスピリン増悪性呼吸器疾患患者の 62.5%にアスピリン耐性が認められた。

---

テーマに関する科学的知識
アスピリン増悪性呼吸器疾患（AERD）は、喘息、アスピリンおよびその他の非ステロイド性抗炎症薬に対する過敏症、慢性鼻副鼻腔炎、肥満細胞の活性化、およびシステイニル・ロイコトリエンの過剰産生を特徴とする。AERDの管理には、喘息および慢性鼻副鼻腔炎に対するガイドラインに基づく治療と、シクロオキシゲナーゼ-1を阻害するすべての薬剤の回避が必要である。全身性コルチコステロイド治療は、AERDにおけるアスピリンチャレンジ後の上下気道症状を部分的に減衰させることが報告されているが、すべての抗喘息薬はアスピリン過敏症を完全に抑制することができず、これは患者の寿命を通じて継続している。

この研究がこの分野にもたらすもの
本試験は、AERD患者で、一般的な環境アレルゲンに対する特異的IgE検査で少なくとも1つの陽性結果が得られた患者を対象に、経口アスピリンチャレンジ中のロイコトリエンE4の過剰産生、アスピリン過敏症、および疾患症状に対するオマリズマブの有効性を評価するための最初の二重盲検、無作為化、プラセボ対照、クロスオーバー試験である。オマリズマブ投与により、アスピリンチャレンジ後の尿中ロイコトリエンE4およびAERDの病態の重要な特徴である11,15-ジオキソ-9α-ヒドロキシ-2,3,4,5-テトラノルプロスタン-1,20-ジオイック酸の過剰産生が抑制された。さらに、3ヶ月間のオマリズマブ投与でアスピリン過敏症は半数以上の患者で消失し、AERDにおける重篤な好酸球性気道炎症と肥満細胞活性化は、24時間以内に開始されたオマリズマブによって効果的に抑制された。

---

気管支拡張：日常症状高度の患者ほどマンニットール吸入による急性増悪抑制効果有り

 序文から

気管支拡張症に対する急性増悪対応としては、マクロライド系治療と吸入抗生剤が第1選択だが、日常症状へは効果として確立してない。咳痰への気道クリアランスが日常症状で重要で、mucoactive drugsの有無にかかわらず気道クリアランスの重要性が臨床推奨で示されている。

 筆者等の気管支拡張症におけるmucoactive drugsを評価した最大の研究(Bilton D, et al.  Inhaled mannitol for non-cystic fibrosis bronchiectasis: A randomised, controlled trial. Thorax 2014;69:1073–1079. )では、乾燥粉末マンニトールの吸入により、SGRQを用いて測定した日常症状の統計学的に有意な改善が得られたにもかかわらず、増悪の頻度が減少しなかった。それで、観察的コホート研究でベースラインの症状と増悪の関係を検証し、吸入乾燥粉末マンニトールの以前のランダム化比較試験を再解析。症状の強い患者は増悪のリスクが高く、ベースラインの症状負担が大きい患者のサブグループではマンニトールが増悪の減少を達成したことが示されたため、より詳しく検討

より日常症状のある症例ではマンニトールの吸入は急性増悪軽減効果を示した・・・という報告
https://www.rxlist.com/aridol-drug.htm#description


Relationship between Symptoms, Exacerbations, and Treatment Response in Bronchiectasis
Yong-hua Gao et al.
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Volume 201, Issue 12
https://doi.org/10.1164/rccm.201910-1972OC       PubMed: 32097051
Received: October 13, 2019 Accepted: February 20, 2020
https://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/rccm.201910-1972OC

根拠

気管支拡張症のガイドラインでは、増悪を防ぐための治療と日常症状の治療を別の目的としている。

目的

症状の強い患者ほど増悪のリスクが高く、日常症状の軽減を目的とした治療を行うことで、症状の強い患者でも増悪を軽減できるのではないかとの仮説を立てた。

方法

本研究では、スコットランド東部の患者333名を対象とした観察的コホート（2012年～2016年）を対象とした。症状を連続変数としてモデル化するか、患者を高、中、低の症状負荷（St.George's Respiratory Questionnaireの症状スコアを用いて70以上、40以上70未満、40未満）に分類し、症状負荷が高い患者を増悪抑制の対象とした。症状の高い患者でのみ増悪の減少が明らかになるという仮説は、吸入乾燥粉末マンニトールの無作為化試験のポストホック解析で検証された（N = 461人の患者）。

測定および主な結果

観察コホートでは、毎日の症状は将来の増悪の有意な予測因子であった（率比[RR]、1.10；95％信頼区間[CI]、1.03-1.17；P = 0.005）。 

症状スコアの高い患者は、症状の低い患者に比べて12ヵ月間の追跡期間中の増悪率が高かった（RR、1.74；95％信頼区間[CI]、1.12-2.72；P = 0.01）。

吸入されたマンニトール治療は、最初の増悪までの時間を改善し（ハザード比、0.56；95％CI、0.40-0.77；P < 0.001）、治療の12ヵ月間無増悪で残った患者の割合はマンニトール群で高かった（32.7％ vs. 14.6％；RR、2.84；95％CI、1.40-5.76；P = 0.003）が、症状の強い患者でのみ改善した。対照的に、症状負担の低い患者では効果は明らかではなかった。

結論

症状の強い患者は増悪のリスクが高く、吸入マンニトールの増悪効果は症状負担の大きい患者でのみ明らかになった。

---

気管支拡張症の増悪は、通常は抗生物質による治療を必要とする日常的な症状の悪化を特徴とする急性のイベントである。増悪は疾患進行の主な要因であり、予後不良や高額な医療費と関連している。増悪を防ぐことは、気管支拡張症の国際的なガイドラインの重要な目標の一つである。マクロライドと吸入抗生物質は、年間3回以上の増悪（根本的な原因が治療され、気道クリアランスが最適化された後）の患者に対する第一選択の治療法として推奨されている。　公表されているガイドラインでは、増悪の予防と日常症状の軽減は別個の目的として考えられているこれは、特に予防的な抗生物質治療が日常症状に大きな影響を与えずに増悪を軽減することを示す最近のエビデンスと一致している。

最近のメタアナリシスでは、吸入抗生物質は増悪頻度を減少させるが、日常症状には有意な影響を与えないことが明らかになった。マクロライド薬ではさらに大きな増悪頻度の減少が観察されたが、これもまた臨床的に意味のある症状の改善は見られなかった。特筆すべきことは、マクロライドはベースラインの症状の重症度にかかわらず、増悪を減少させるのに有効であるということである。

現在の気管支拡張症における増悪の定義は、咳、痰、息切れなどの呼吸器症状の増加に基づいており、抗生物質による治療を必要とする(2)。より重度の日常症状を持つ患者は、治療を促す閾値を通過するために、より小さな増分変化を必要とし、したがって増悪を報告する可能性が高いという仮説は妥当である 。したがって、日常症状の改善は増悪を減少させるべきである。慢性閉塞性肺疾患（COPD）では、いくつかの研究で、症状の高い患者ほど増悪を起こす可能性が高いことが示唆されている。症状の高いCOPD患者は、日常的な症状が少ない患者よりも気管支拡張薬による増悪が明らかに減少している(。対照的に、吸入コルチコステロイドは日常症状とは無関係にCOPDの増悪を減少させる。このようなパラダイムは気管支拡張症では確立されていない。

気管支拡張症の支配的な症状は咳と痰の分泌である。このため、気管支拡張症のガイドラインでは、症状を軽減するための重要な戦略として、ムコ活性薬の有無にかかわらず気道クリアランスを推奨しています。 気管支拡張症における粘液性薬物を評価した最大の研究では、乾燥粉末マンニトールの吸入により、SGRQを用いて測定した日常症状の統計学的に有意な改善が得られたにもかかわらず、増悪の頻度が減少しなかったことが明らかになった(17)。我々は、観察的コホート研究でベースラインの症状と増悪の関係を検証し、吸入乾燥粉末マンニトールの以前のランダム化比較試験を再解析した。
症状の強い患者は増悪のリスクが高く、ベースラインの症状負担が大きい患者のサブグループではマンニトールが増悪の減少を達成したことが示されました。

動脈硬化疾患予防のための食事指導の日米差：日本は国民全体を栄養専門家にしたがる

NHKをみると｢トマトに含まれるリコピンの吸収を早めるため煮る料理は・・・｣などと特定の栄養成分だけをfeatureしそれで話を完結させようとするワンパターンの解説がテレビなど娯楽メディアで行われ続けている。

栄養指導したければバランスを考えた指導がなされるべきなのに・・・と、心の中でいつもブツブツ・・・20世紀のころからの手法で｢○○にはｘｘという成分が含まれ、ｘｘという成分は△△に効果がある｣というやりかた・・・これは一見科学的だが実地的には偏食をもたらす危険性がある。



日本の動脈硬化疾患予防ガイドライン
https://www.jstage.jst.go.jp/article/jcoron/24/1/24_24.003/_pdf/-char/ja

これをみると、日本の動脈硬化疾患予防のガイドラインは、かつての糖尿病指導の主軸であるカロリーベース指導に偏ってるのではないか？

本文に｢総エネルギー摂取量を減らす事だけで動脈硬化性疾患発症の抑制を示す直接エビデンスはない｣と書かれているのに冒頭エネルギー摂取量からはじまる日本のガイドライン

そして、最大の問題は、米国ガイドラインの如く、素人でもわかりやすい｢穀物・野菜・果物・豆類・ナッツ類など｢と食事の種類で指導するのでは無く、脂質・多価不飽和脂肪酸・炭水化物・食塩・アルコールと食事各成分に注目させる難しい管理を目指していること


米国の栄養指標に関するJAMA関連雑誌に関して米国の栄養ガイドラインの妥当性が提示されている


日本の栄養指導ガイドラインはこのままでよいのだろうか？
他の分野と同様、日本は検証作業に手を抜くことが多い
（無駄な検診や指導などの制度を維持する大元の原因は、日本の終身雇用制度があるのだと思う。無駄と分かってしまうと終身雇用が守れなくなるから、検証を必死で避ける。これは公務員だけでなく、民間でも・・・。終身雇用制度は悪だけではないが、日本のあらゆる分野においても流動性欠如をもたらしている）

---

食生活スコアには、全粒穀物、野菜、果物、豆類、ナッツ類の摂取量の増加など、いくつかの要素が共通しており 、これらはすべてCVDリスクの低下と関連している 。
しかし、これらの食生活スコアは、いくつかの特定の成分とスコアリング方法でも異なっており、いずれの指標も完全に相関しておらず、それぞれの食事のスコアは食物成分のユニークな組み合わせを表していることを示している。

健康的な食生活を実現するためには単一の食事計画に従う必要はなく、現在のアメリカ人のための食事療法ガイドラインの推奨事項(2015-2020 Dietary Guidelines for Americans(https://health.gov/dietaryguidelines/2015/guidelines/))を支持する



Association Between Healthy Eating Patterns and Risk of Cardiovascular Disease
Zhilei Shan, et al.
JAMA Intern Med. Published online June 15, 2020. doi:10.1001/jamainternmed.2020.2176


食生活の改善は、米国および世界の主要な死因である心血管疾患（CVD）の集団予防のための最も重要な戦略の一つとして確立されている 。したがって、様々な栄養素や食品を組み合わせて「食事パターン」を作成するアプローチは、現実の食生活を反映し、様々な食事成分の相互作用や累積的な関連性を統合する可能性がある。

 2015-2020 Dietary Guidelines for Americans(https://health.gov/dietaryguidelines/2015/guidelines/)は、個々の栄養素や食品に焦点を当てるのではなく、全体として健康的な食事パターンを重視するようにシフトし、多様な文化や個人的な食習慣や嗜好を持つすべてのアメリカ人に食事の選択肢を提供するために、複数の健康的な食事パターンを推奨することを強調している。しかし、異なる食事パターンの順守がCVD発症リスクの低下と関連しているかどうかを包括的に検討した研究はほとんどない。
最大32年間の追跡調査を行った3つの大規模プロスペクティブコホートと食習慣の反復測定データを用いて、Healthy Eating Index-2015（HEI-2015）、Alternate Mediterranean Diet Score（AMED）、Healthful Plant-Based Diet Index（HPDI）、Alternate Healthy Eating Index（AHEI）の4つの健康的な食生活パターンの食生活スコアを算出した。次に、冠動脈性心疾患（CHD）や脳卒中を含むCVDのリスクとの関連を調べた。


Healthy Eating Index–2015 (HEI-2015)
Alternate Mediterranean Diet Score (AMED)
Healthful Plant-Based Diet Index (HPDI)
Alternate Healthy Eating Index (AHEI)


キーポイント

質問 異なる健康的な食事パターンと心血管疾患の長期リスクとの関連はあるか？

知見

看護師の健康調査、看護師の健康調査II、および医療従事者フォローアップ調査（女性165,794人、男性43,339人）の個人を対象としたこのコホート研究（女性165,794人、男性43,339人）では、さまざまな健康的な食事パターンへのアドヒアランスが高いほど、心血管疾患のリスクが低いことが示された。食事のスコアと心血管疾患のリスクとの関連は、異なるサブグループ間で一貫していた。

意味

これらの知見は、複数の健康的な食事パターンを個々の食の伝統や嗜好に合わせて適応させることができるという、2015-2020年のアメリカ人のための食事療法ガイドラインの推奨を支持するものである。

重要性

アメリカ人のための2015-2020年の食事ガイドラインでは、複数の健康的な食事パターンが推奨されている。しかし、異なる食事パターンの遵守と心血管疾患（CVD）の長期リスクとの関連を調べた研究はほとんどない。

目的

4つの健康的な食事パターンの食事スコアとCVD発症リスクとの関連を検討する。

デザイン、設定、および参加者

看護師健康調査（NHS）（1984～2016年）およびNHS II（1991～2017年）の初期健康女性と、医療従事者フォローアップ調査（HPFS）（1986～2012年）の男性を対象としたプロスペクティブコホート研究。解析日は2019年7月25日から12月4日までとした。

エクスポージャー

Healthy Eating Index-2015（HEI-2015）、Alternate Mediterranean Diet Score（AMED）、Healthful Plant-Based Diet Index（HPDI）、Alternate Healthy Eating Index（AHEI）。

主なアウトカムと測定方法

致死的および非致死的冠動脈性心疾患（CHD）および脳卒中を含む心血管疾患イベント。

結果

最終的な研究サンプルは、NHSの女性74,930人（平均[SD]ベースライン年齢、50.2[7.2]年）、NHS IIの女性90,864人（平均[SD]ベースライン年齢、36.1[4.7]年）、HPFSの男性43,339人（平均[SD]ベースライン年齢、53.2[9.6]年）であった。
合計5 257 190人年の追跡期間中に、23 366例のCVD偶発症例が記録された（CHD 18 092例、脳卒中 5687例）（一部の患者はCHDと脳卒中の両方を有すると診断された）。
最高位と最低位の五分位を比較すると、プールされたCVDの多変量調整ハザード比（HR）は、HEI-2015で0.83（95％CI、0.79-0.86）、AMEDで0.83（95％CI、0.79-0.86）、HPDIで0.86（95％CI、0.82-0.89）、AHEIで0.79（95％CI、0.75-0.82）であった（いずれも傾向を表すPは0.001未満）。
さらに、25％高い食事スコアはCVDのリスクを10％～20％低下させることと関連していた（
プールドHR、HEI-2015では0.80［95％CI、0.77～0.83］、AMEDでは0.90［95％CI、0.87～0.92］、HPDIでは0.86［95％CI、0.82～0.89］、AHEIでは0.81［95％CI、0.78～0.84］）。

これらの食生活スコアは、CHDと脳卒中の両方のリスクの低下と統計的に有意に関連していた。人種/民族およびその他のCVDの潜在的危険因子で層別化した解析では、これらのスコアとCVDのリスクとの間の逆相関はほとんどのサブグループで一貫していた。

結論と関連性

最大32年間の追跡調査を行った3つの大規模プロスペクティブコホートでは、さまざまな健康的な食事パターンのアドヒアランスが高いほど、一貫してCVDリスクの低下と関連していた。これらの知見は、複数の健康的な食事パターンを個々の食習慣や嗜好に適合させることができるという、 2015-2020 Dietary Guidelines for Americans(https://health.gov/dietaryguidelines/2015/guidelines/)の推奨を支持するものである。