HFpEF:エンパグリフロジンは経済学的価値が低い ・・・ 薬価引き下げを！

HFpEFは確立した治療薬剤が限られており、SGLT2iにてやっと臨床的アウトカム改善が確認されたと喜んでいるわけだが... 不相応な薬価ということになるのだろう、コスト効果からみればだめな薬剤となる

日本でも早急にコスト効果解析すべきだろう・・・まぁしないだろうな

 

Cost-effectiveness of Empagliflozin in Patients With Heart Failure With Preserved Ejection Fraction

Jimmy Zheng, et al.

JAMA Intern Med. 2022;182(12):1278-1288. 

doi:10.1001/jamainternmed.2022.5010

キーポイント

疑問 駆出率が維持された心不全（HFpEF）患者に対するエンパグリフロジンの費用対効果は高いか？

所見 EMPEROR-Preserved試験の患者5988人を対象としたMarkovモデルを用いた本経済評価では、エンパグリフロジンの増分費用効果比は、獲得QOLあたり437 442ドルであった。この結果は、エンパグリフロジンの月額費用、QOLベネフィット、心血管死亡率に対する効果に最も敏感であった。

意味 エンパグリフロジンは、HFpEFの標準治療と比較して経済的価値が低いことが示唆されたが、これは主に死亡率に対する効果がないことと、QOLに対する効果が小さいことが原因である。

要約

重要性 EMPEROR-Preserved試験（Empagliflozin Outcome Trial in Patients With Chronic Heart Failure With Preserved Ejection Fraction）では、エンパグリフロジンはプラセボと比較して、患者報告による健康状態を改善しながら心不全による入院を著しく減少させることが確認された。駆出率維持型心不全（HFpEF）患者におけるエンパグリフロジンの長期的な費用対効果は、依然として不明である。

目的 HFpEF患者におけるエンパグリフロジンの費用対効果を推計すること。

デザイン、設定、参加者 2021年10月から2022年4月に実施したこの費用対効果分析では、EMPEROR-Preservedおよび公表文献から得られた治療効果、イベント確率、効用に関する推定値を用いてMarkovモデルを構築した。費用は、国内調査および価格設定データセットから算出した。QOLは、心不全に特化したQOL指標からインプットした。心血管死亡率に対する治療効果を考慮した解析と考慮しない解析が行われた。サブグループ解析は、糖尿病の有無、駆出率、心不全による健康状態への影響に基づいて行われた。EMPEROR-Preservedで観察された26ヵ月間のイベント発生率とエンパグリフロジンによるリスク低減をモデルで再現し、将来予測は患者の生涯にわたって行われた。

エンパグリフロジンまたは標準治療。

主要評価項目および評価方法 心不全による入院、生命年、質調整生命年（QALYs）、生涯コスト、生涯増分費用効果比。

結果 平均年齢72歳、NYHAクラスII～IVの心不全患者、左室駆出率40％以上の患者、合計5988名が解析に含まれました。 

連邦供給スケジュール価格である1ヶ月327ドルで、エンパグリフロジンは標準治療と比較して0.06QALYsの増加と26257ドルのコスト増をもたらし、QALY獲得あたりのコストは437442ドルとなりました。 

増加コストは、薬剤費29 586ドル、心不全による入院の減少による節約分3329ドルである。費用対効果はサブグループ間で同様であった。 

結果は、エンパグリフロジンの月額費用、QOLベネフィット、死亡率効果に最も敏感であった。 

価格を月額153ドルに引き下げ、有用性の増分を0.02とし、心血管死亡率を8％減少させると、エンパグリフロジンは中間価値の閾値である獲得QALYあたり180,000ドルになる。 

メディケアパートDの月額はリベート後375ドル、リベート前511ドルであり、エンパグリフロジンは1QALY獲得あたりそれぞれ509 636ドル、710 825ドルと低価値にとどまることが示された。費用対効果の推計値は、心不全による入院の頻度や不利益の変動に対してrobustであった。

結論と意義 今回の経済評価では、現在の費用対効果のベンチマークに基づき、エンパグリフロジンは、HFpEFの標準治療と比較して、主に死亡率に対する有効性の欠如とQOLに対する有益性の小ささにより、低い経済価値を提供するものである。

HFpEF:SGLT系薬剤として３番目の治療薬 フォシーガ（ダパグリフロジン）

HFpEF治療として、SGLT関連薬剤クラスとしては、SGLT2阻害剤としてのエンパグリフロジン（Jardiance）とSGLT1と、SGLT2を両方を阻害する経口剤のsotagliflozin：ソタグリフロジン（欧州　Zynquista）が承認されている

エンパグリフロジンはEMPEROR-Presevedトライアルということになる

ダパグリフロジンはDELIVERトライアルということで

Dapagliflozin in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction

Scott D. Solomon,, et al., for the DELIVER Trial Committees and Investigators

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2206286

背景

ナトリウム・グルコース共輸送体2（SGLT2）阻害薬は、左室駆出率が40％以下の慢性心不全患者において、心不全による入院や心血管死のリスクを減少させる効果がある。左室駆出率が高い患者においてSGLT2阻害薬が有効であるかどうかは、まだあまり定かでない。

方法

左室駆出率が40％以上の心不全患者6263例を、通常治療に加え、ダパグリフロジン（10mg1日1回投与）またはマッチングプラセボを投与する群に無作為に割り付けた。主要評価項目は、心不全の悪化（心不全による予定外の入院または心不全による緊急受診と定義）または心血管死の複合とし、Time-to-Event解析で評価した。

結果

中央値2.3年の間に、主要転帰はダパグリフロジン群3131例中512例（16.4％）、プラセボ群3132例中610例（19.5％）で発生した（ハザード比、0.82；95％信頼区間［CI］、0.73〜0.92；P＜0.001）。 

心不全の悪化は，ダパグリフロジン群で 368 例（11.8%），プラセボ群で 455 例（14.5%）に発生し（ハザード比，0.79；95% CI，0.69～0.91），心血管死はそれぞれ 231 例（7.4%），261 例（8.3%）に発生した（ハザード比，0.88；95% CI，0.74～1.05） ．総イベント数および症状負荷は、ダパグリフロジン群がプラセボ群より少なかった。 

結果は、左室駆出率が60％以上の患者と60％未満の患者で同様であり、糖尿病の有無など事前に特定したサブグループでも同様であった。有害事象の発生率は両群で同程度であった。

結論

ダパグリフロジンは，心不全と駆出率の軽度低下または維持の患者において，心不全の悪化または心血管死の複合リスクを減少させた．(アストラゼネカ社からの資金提供。DELIVER ClinicalTrials.gov 番号、NCT03619213。新しいタブで開きます。)

www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

駆出温存心不全(HFpEF)運動耐容能低下は肺胞死腔の増加が主な要因？

EF温存心不全(HF_pEF)では、運動中の換気血流ミスマッチ、肺胞死腔換気拡大があり、労作性呼吸困難、ひいては、運動を忌避する行動が生じ、サルコペニアへつながる。

Alveolar dead space is augmented during exercise in patients with heart failure with preserved ejection fraction 

 Bryce N. Balmain, et al. Published:June 23, 2022DOI:https://doi.org/10.1016/j.chest.2022.06.016

https://journal.chestnet.org/article/S0012-3692(22)01182-5/fulltext
背景】EF温存心不全(HF_pEF)では、運動中の換気・血流(V/Q)ミスマッチ、肺胞死腔(V_Dalveolarの増加を示す心肺機能異常を多くが示す。HF_pEF患者において対照に比べV_Dalveolarが運動中増加することを検証したい 

 

【研究課題】HF_pEF)患者は運動中V_Dalveolarr増加するか？ 

 【研究デザインと方法】23人のHF_pEF)と12人のコントロールが調査

安静時、20W時、ピーク時のガス交換（換気量［V_E］、酸素摂取量［V_O2］、二酸化炭素排出量［V_CO2］）および動脈血ガス分析

換気効率（V_E/V_CO2スロープとして評価）も、HF_pEF)において安静時から20Wまで測定。

生理的死腔/一回換気量（V_DT）比は、Bohr方程式のEnghoff修正版を用いて算出

V_Dalveolarは次のように計算された。(V_D/V_TxV_T)ー 解剖学的死腔として算出(←これおかしいと思う；dotValveolar=(VT-VD)x呼吸回数のはず　表記上の問題か？)

データは、二元配置反復測定ANOVAを用いて、条件（安静時、20W、ピーク時運動）間の群間（HF_pEF)対コントロール）で分析し、ピアソンの相関係数を用いて関係を分析した。

【結果】HF_pEFは安静時（0.12±0.07L/呼吸）から20W（0.22±0.08L/呼吸）へ増加したが（p<0.01）、対照では安静時（0.01±0.06L/呼吸）から20W（0.06±0.13L/呼吸）へ変化せず（p=0.19）、V_Dalveolarの増加は、HF_pEFでは20W（1Lあたり0.12±0.07L/呼吸）へ、対照では0

その後、HF_pEF（0.37±0.16L/呼吸、p<0.01 vs. 20W）およびコントロール（0.19±0.17L/呼吸、p=0.03 vs. 20W）では20Wからピーク運動までV_Dalveolarが増加した。

V_Dalveolarは、安静時、20W時、ピーク時運動において、HF_pEFではコントロールと比較して大きかった（群による主効果、p<0.01）。さらに、V_Dalveolarの増加はV_E/V_CO2スロープと相関し（r=0.69、p<0.01）、HF_pEFではVO_2peakと相関していた（r=0.46、p<0.01）。

【結論】これらのデータは、V/Qミスマッチの増加は、V_Dalveolarの増加によって説明できるかもしれないこと、V_Dalveolarの増加は、HF_pEF患者における運動不耐性の主要因と思われる換気効率を悪化させることを示唆している

HFpEF検出法としてのPassive leg raising

肺動脈楔入圧だから侵襲的なのだが・・・

The Value of Passive Leg Raise During Right Heart Catheterization in Diagnosing Heart Failure With Preserved Ejection Fraction

Arno A. van de Bovenkamp, ,et al. 2022https://doi.org/10.1161/CIRCHEARTFAILURE.121.008935Circulation: Heart Failure. 2022;0:CIRCHEARTFAILURE.121.008935

https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCHEARTFAILURE.121.008935

背景

非侵襲的な検査の精度には限界があるため、駆出率維持型心不全（HFpEF）患者の診断ワークアップにおいて拡張期ストレス検査は重要な役割を担っている。運動負荷による右心カテーテル検査はゴールドスタンダードと考えられており、HFpEFが疑われるが安静時の左室充満圧が正常である場合に適応とされる。しかし、右心カテーテル検査中に運動を行うことは、普遍的に可能ではない。ここでは、受動的下肢挙上（PLR）中の肺動脈楔入圧（PCWP）が閉塞性心不全の診断または除外に簡単かつ正確に使用できるかどうかを検討した。

方法

当院の肺高血圧症・HFpEF三次治療施設において、診断用右心カテーテル検査を受け、安静時、PLR、運動時のPCWP測定を行った全患者（2014～2020年）を評価した。PCWPPLRの診断価値をゴールドスタンダード（PCWPEXERCISE）と比較した。我々のコホートから得られたカットオフ値は、その後、外部のコホート（N=74）において検証された。

結果

非HFpEF患者39人、閉塞性HFpEF患者33人、顕性HFpEF患者37人が含まれた（N=109）。PCWPRESTが正常（15mmHg未満）の患者では、PCWPPLRはPCWPRESTと比較して診断精度を有意に向上させた（AUC=0.82 vs 0.69,P=0.03）．PCWPPLR≧19 mmHg（24％）の場合、利尿薬の使用にかかわらず、閉塞性肺炎の診断に対する特異度は100％であった。PCWPPLR≧11mmHgは，閉塞性高血圧症の診断に対する感度および陰性的中率が100％であった。外部コホートでは，いずれのカットオフ値も特異度100％，感度100％を維持した．PCWPPLRまたはV波由来のパラメーターの絶対的変化は、閉塞性心不全の診断において増分的な価値を持たなかった。

結論

PCWPPLRは、occult-HFpEFの診断または除外に役立つシンプルで強力なツールである。

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パラドックス：PARALLAX エンレストのHFpEF使用において、効果は、NT-pro BNP減らしただけ？

エンレスト錠の適応拡大につき高血圧治療も可能となったが、いろいろやかましい

 ACE阻害剤中止期間や術前中止など注意事項は当然として・・・

特に、添付文書外のMR口頭での第二次選択薬使用時も摘要欄記載必要というのが腹立たしい（製薬メーカー・流通メーカ側から文面ではなく口頭だけでの記載要求というのは保険診療上の情報の非対称であり、一方的に医療機関側の不利益を与える(vs. 支払機関）

エンレストのHFpEF使用において、効果は、NT-pro BNP減らしただけ？　・・・　HFpEF治療はやはり難しい

エディトリアルから

駆出率が保たれているHF（HFpEF）がHFの大きなサブタイプであることの重要性は、1980年代後半から認識されていた。HFpEF患者の症状を軽減し、生活の質を向上させるとともに、入院を回避して長生きしてもらうための治療法を模索することは困難を極めた。HFpEF患者の多くは高齢者であり、複数の疾患を併発している。そのような患者さんの多くは、生活の量が多少犠牲になっても、生活の質が向上するような治療法を希望しています。驚くべきことに、今年になって、ある薬物療法の大規模な多国籍臨床試験が行われ、HFpEF患者に対する明確な有益性が示された。5988人のHFpEF患者を対象としたEMPEROR-Preserved（駆出率が維持された慢性心不全患者におけるエンパグリフロジンのアウトカム試験）では、ナトリウムグルコースコトランスポーター2（SGLT2）阻害剤であるエンパグリフロジンの投与により、プラセボと比較して、HFの初回入院までの期間または心血管死の複合転帰が減少しました（絶対率、それぞれ13. ハザード比[HR]、0.79、95％CI、0.69-0.90、P < 0.001）。この改善は、主にHFの入院の減少によるもので、死亡率には影響しなかった。

SGLT2iとは対照的？

EMPEROR-Preserved Trial: HFpEFでの心不全死・心不全入院減少効果

 

Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction

List of authors.

• Stefan D. Anker
• , 
•  for the EMPEROR-Preserved Trial Investigator

• https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2107038

【背景】

Sodium-glucose cotransporter 2阻害薬は、駆出率が低下した心不全患者の心不全による入院リスクを減少させるが、駆出率が維持された心不全患者への影響は不明である。

【方法】

今回の二重盲検試験では、クラスII～IVの心不全で駆出率が40％以上の患者5988人を、通常の治療に加えて、エンパグリフロジン（10mgを1日1回投与）またはプラセボを投与するよう無作為に割り付けた。主要評価項目は，心血管死と心不全による入院の複合とした．

【結果】

中央値26.2ヵ月の間に、主要転帰イベントがエンパグリフロジン群では2997人中415人（13.8％）、プラセボ群では2991人中511人（17.1％）に発生した（ハザード比、0.79、95％信頼区間（CI）、0.69～0.90、P<0.001）。この効果は主に、エンパグリフロジン群で心不全による入院リスクが低下したことに関連していた。エンパグリフロジンの効果は，糖尿病の有無にかかわらず一貫して現れていた。心不全による入院の総数は、エンパグリフロジン群がプラセボ群よりも少なかった（エンパグリフロジン群407例、プラセボ群541例、ハザード比0.73、95％CI、0.61～0.88、P＜0.001）。共生していない性器・尿路感染症と低血圧は，エンパグリフロジンでより頻繁に報告された．

【結論】

エンパグリフロジンは，糖尿病の有無にかかわらず，駆出率が保たれている心不全患者の心血管死または心不全による入院の複合リスクを減少させた。(Boehringer Ingelheim社とEli Lilly社が資金提供。EMPEROR-Preserved ClinicalTrials.gov番号、NCT03057951。新しいタブで開きます)。

OPTIMIZE-HF レジストリ：心房細動+心不全(HFpEFも）ジギタリス製剤死亡率低下しないが再入院リスク低下

2020年改訂版　不整脈薬物治療ガイドライン
https://www.j-circ.or.jp/old/guideline/pdf/JCS2020_Ono.pdf

ジギタリス製剤 ジゴキシンもしくはメチルジゴキシンが使用される．ジ ギタリス製剤は強心薬作用も併せもち，心機能の低下した 頻脈性心房細動例で使用されることが多い．ただし，欧州 のガイドラインでも示されているように，第 1 選択薬と してではなく，あくまでも第 2 選択薬としての使用である． ジギタリス製剤は安静時の心拍数減少効果は認めるが，運 動時の減少効果は弱い．J-RHYTHM Registry のサブ解析ではジギタリスは単独では予後に影響を及ぼさないと いう結果であったが，欧米からは心房細動例で長期使用す ると死亡率が高くなることが示されている  ．その ため，長期使用は極力避けるべきである． ジゴキシン，メチルジゴキシンともに腎排泄の薬剤であ るため，腎機能低下例に投与すると，ジギタリス中毒をき たすことがある．定期的に血中濃度を測定して至適濃度に なるよう薬剤量を調節する必要がある．

 心房細動・頻拍・心機能低下例使用に関して、あいかわらず評価の低いジギタリス製剤
選択的β1の次の薬剤としてはやはり重要なのでは？

HFrEF and HFpEF　心不全　＆　心房細動での検討

Medicare-linked OPTIMIZE-HF registry

 56人のベースライン特性（平均年齢79歳、女性55％、アフリカ系アメリカ人7％）を考慮して、ジゴキシンを開始した患者884人のハザード比と95％信頼区間（CI）を算出した。
  ジゴキシンを開始した患者884人と、ジゴキシンを開始しなかった患者884人の転帰について、ハザード比と95％信頼区間（CI）を算出した。
このデータは、ジゴキシンの投与開始は心不全の再入院リスクの低下と相関しているが、HFrEF、HFpEFおよび心房細動を有する高齢の入院患者の死亡率とは関係がないことを示している。

ジゴキシンは心不全における血行動態を改善し、心房細動における心拍数をコントロールすることが知られている。ジギタリス調査グループ（DIG）試験では、ジゴキシンは死亡率には影響しなかったが、心房細動を伴わない心不全患者の心不全入院リスクを低下させた。1997年、FDA（食品医薬品局）は、心不全患者における症状の改善と心不全に関連した入院や救急医療のリスクの低減、および慢性心房細動患者における心室拍数のコントロールを目的として、ジゴキシンを承認した。しかし、心不全および心房細動患者を対象としたジゴキシンの無作為化比較試験は実施されていない。

心房細動患者におけるジゴキシンの使用に関する観察研究からは、死亡および心不全による入院のリスクが高いことが示唆されている。

これらの知見から、心不全患者の約3分の1を占める心不全・心房細動患者におけるジゴキシンの使用に懸念が生じていた。

 本研究の目的は、駆出率が低下または温存された心不全患者（HFrEFおよびHFpEF）と心房細動を有する心不全患者におけるジゴキシンの投与開始と転帰との関係を検討


Digoxin Initiation and Outcomes in Patients with Heart Failure (HFrEF and HFpEF) and Atrial Fibrillation
Steven Singh,  et. al
Am J. Med. Published:June 27, 2020DOI:https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2020.05.030
https://www.amjmed.com/article/S0002-9343(20)30528-3/fulltext


背景

ジゴキシンは心不全入院のリスクを低下させるが，ランダム化比較試験の設定では心房細動を伴わない心不全患者の死亡率には影響しない。心房細動患者におけるジゴキシンの使用に関する観察研究では、予後不良のリスクが高いことが示唆されている。心不全と心房細動を有する患者におけるこの関連性についてはあまり知られていないが、本研究の目的はこれを検討することであった。

方法

メディケアリンクのOPTIMIZE-HFレジストリに登録されている心不全と心房細動を有する入院患者1768人を対象に、56人のベースライン特性（平均年齢79歳、女性55％、アフリカ系アメリカ人7％）とバランスをとって、退院前のジゴキシン投与開始に関する観察的傾向スコアマッチ研究を行った。ジゴキシンの投与を開始した患者884人と開始しなかった患者884人を比較して、転帰に関するハザード比（HR）と95％信頼区間（CI）を推定した。

結果

30日死亡率、2年死亡率、4年死亡率のHR（95％CI）はそれぞれ0.80（0.55-1.18；p=0.261）、0.94（0.87-1.16；p=0.936）、1.01（0.90-1.14；p=0.729）であった。 

心不全の再入院に関するそれぞれのHR（95％CI）は、0.67（0.49～0.92；p=0.014）、0.81（0.69～0.94；p=0.005）、0.85（0.74～0.97；p=0.022）であった。 97; p=0.022）、 

全死因再入院は0.78（0.64-0.96; p=0.016）、0.90（0.81-1.00; p=0.057）、0.91（0.83-1.01; p=0.603）であった。 

これらの関連は、左室駆出率が45％以下の患者と45％以上の患者の間で同質であった。

結論

HFrEFおよびHFpEFと心房細動を有する入院中の高齢患者において、ジゴキシンの開始は心不全の再入院リスクの低下と関連していたが、死亡率との関連はなかった。

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イバプラジン（コララン）は洞調律時しか有効でない
https://medical-tribune.co.jp/news/2019/1115522319/

エンパグリフロジン:非糖尿病心不全改善効果の機序 NLRP3 inflammasome活性化減少

エンパグリフロジン:ジャディアンスでの心不全での治療機序の一つになるか？

HFrEF非糖尿病でも心機能減衰抑制効果が示されており、糖尿病と独立した機序の解明が必要であった。循環血中ケトン増加とケトン酸化が機序という考えもあるが、実証的ではない。

重要なのは、SGLT2の阻害が肝臓と腎臓の炎症を軽減することを示すいくつかの研究がある。エンパグリフロジンは、腎臓のNLRP3 (nucleotide-binding domain-like receptor protein 3) inflammasomeの活性化を調節することが示されている。別のSGLT2阻害剤（ダパグリフロジン；フォシーガ）は、NLRP3 inflammasomeの活性化に関連する心臓の炎症を緩和し、糖尿病・肥満マウスの心機能障害軽減効果が示されている。



Empagliflozin Blunts Worsening Cardiac Dysfunction Associated With Reduced NLRP3 (Nucleotide-Binding Domain-Like Receptor Protein 3) Inflammasome Activation in Heart Failure
Nikole J. Byrne ,et al.
Originally published 20 Jan 2020
https://doi.org/10.1161/CIRCHEARTFAILURE.119.006277
Circulation: Heart Failure. 2020;13
https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/CIRCHEARTFAILURE.119.006277

2つの齧歯類心不全モデル　エンパグリフロジン 10 mg/kg/日投与し、心臓NLRP3 inflammasome測定

HFrEF n=30-34にエンパグリフロジン効果生じたが、ケトン体、心ketone oxidation、増加ATP産生に変化認めず
注目点は、エンパグリフロジンがNLRP3 inflammasomeの活性減弱、HFrEFマウスの心臓での無菌性炎症のマーカー発現減弱し、エンパグリフロジンのメカニズムとして糖尿病無しのHFrEFでの心機能持続に関与を示唆したところ

加え、HFpEFの心不全においてエンパグリフロジンの心臓への効果は、同様にNLRP3 inflammasome活性化減少を伴うものであった

エンパグリフロジンの炎症軽減能は、カルシウム(Ca²⁺ ionophoreにより完全に消滅する、これは、心臓内の適切なcytoplasmic Ca²⁺

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HFpEFでも効果ありそうだが・・・臨床レベルでは？