コントロール不良仮面高血圧はout-of-clinicアルドステロン分泌と関連

コントロール不良仮面高血圧(Masked Uncontrolled Hypertension : MUCH)は、院外アルドステロン分泌と関係

MUCH患者では交感神経系の緊張がレニン放出の増加を介してアルドステロン分泌を増加させ、それが out-of-clinic BPの上昇に寄与している可能性が高い

Masked Uncontrolled Hypertension Is Accompanied by Increased Out-of-Clinic Aldosterone Secretion

Mohammed Siddiqui,  et al.

Hypertension, Originally published7 Dec 2020

https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.15950Hypertension.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33280407/

治療を受けた患者におけるMasked uncontrolled hypertension (MUCH)とは、 office blood pressure (BP) はコントロールされているが、外来血圧はコントロールされていない状態であると定義される。これまでに、MUCH患者では臨床外交感神経系の活動が亢進していることを示してきた。

本研究の目的は、真のコントロールされた高血圧患者と比較して、MUCH患者ではアルドステロン分泌が高いという仮説を検証することである。

222人の患者を、3回以上の受診でオフィスでの血圧測定を管理した上で登録した。MR（ミネラルコルチコイド受容体）拮抗薬および上皮内ナトリウムチャネル遮断薬を服用している患者は除外した。

すべての患者は、診療所のclinic automated office BP、朝の血清アルドステロンおよび血漿レニン活性によって評価。また、Out-of-clinic ambulatory BP monitoring、24時間尿中アルドステロン、カテコールアミン、メタネフリンも測定した。

64人の患者がMUCHで、残りの48人の患者は真のコントロールされた高血圧であった。

MUCH患者では、真のコントロールされた高血圧患者と比較して、24時間尿中アルドステロン、カテコールアミン、メタネフリンのout-of-clinic levelが有意に高かった。

両群間では、in clinicで採取された血清アルドステロン、血漿レニン活性、アルドステロン-レニン比に差はなかった。

さらに、MUCH患者の32.8％は、out-of-clinic 24時間尿中アルドステロン値（≧12μg）は高かったが、 clinic 血清アルドステロン値（<15 ng/dL）とアルドステロン・レニン比（<20）は正常であった。

さらに、correlation matrix analysisでは、MUCH患者では24時間尿中カテコールアミンとメタネフリンが高く、24時間尿中アルドステロンと血漿レニン活性レベルが高くなっていました。

MUCH患者は真のコントロールされた高血圧患者と比較して、out-of-clinicの尿中アルドステロン値が高い。この研究は、MUCH患者では交感神経系の緊張がレニン放出の増加を介してアルドステロン分泌を増加させ、それが out-of-clinic BPの上昇に寄与している可能性が高いことを示唆しています。

www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

原発性アルドステロン症の診断：カプトプリル負荷試験(CCT)が優れている

 原発性アルドステロン症の診断のために確認試験が必要、fludrocortisone suppression testが一般に認められているが、ややこしい(cumbersome)。
それで、saline infusiont test (SIT)とカプトプリル負荷試験(CCT)の比較検討
結論から言えば、同等の正確性で、代替手段として両者有効
CCTがより安全で遂行容易さゆえ代替手段として優れているという話



Confirmatory Tests for the Diagnosis of Primary Aldosteronism
A Prospective Diagnostic Accuracy Study
Ying Song,  et al. and the Chongqing Primary Aldosteronism Study (CONPASS) Group†
 https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.117.10197
Hypertension. 2018;71:118-124
http://hyper.ahajournals.org/content/71/1/118

---

参考：http://www.tuh-endocrine.net/pa.html

選択的アルドステロン阻害薬であるセララ：エプレレノンの安全性・有効性：高リスク群でもモニターにて安全に使用できる

選択的アルドステロン阻害薬であるセララ：エプレレノンの安全性・有効性

55歳以上・心不全・駆出率低下(HF-REF)（eGFR 30超、 sK < 5.0 mmol/L）患者トライアル

高カリウム血症・腎機能悪化（worsening renal function (WRF) )を検討

高リスク群（７５歳以上、糖尿病あり、eGFR <60 u="">収縮期血圧・中央値 123 未満
）では、5.5 mmol/L超過リスクは増加するが、 6.0 mmol/L超過はまれ高カリウム血症による入院、薬剤中断はなかった

注意深いモニターなら安全という結果



Safety and Efficacy of Eplerenone in Patients at High Risk for Hyperkalemia and/or Worsening Renal Function
Analyses of the EMPHASIS-HF Study Subgroups (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization And SurvIval Study in Heart Failure)
Romain Eschalier, et. al.
J Am Coll Cardiol. 2013;62(17):1585-1593. doi:10.1016/j.jacc.2013.04.086

Aldo-DHF研究：駆出率正常心不全に対しスピロノラクトン拡張能改善するも・・・

Aldo-DHF研究


プライマリアウトカムは、拡張能と心肺機能改善の２つ、前者は改善したが、後者は改善せず・・・6分間歩行距離においては減少

薬剤だけでは真の改善は見込めないのでは？

Effect of Spironolactone on Diastolic Function and Exercise Capacity in Patients With Heart Failure With Preserved Ejection FractionThe Aldo-DHF Randomized Controlled Trial
Frank Edelmann, et. al.
for the Aldo-DHF Investigators
JAMA. 2013;309(8):781-791. doi:10.1001/jama.2013.905.

重要性  拡張期心不全:Diastolic heart failure (ie, 駆出率正常心不全)は、確立した治療法のないが、コモンな病態であり、アルドステロン刺激がその病態進行に関与している可能性がある。

目的  駆出率温存型心不全での長期アルドステロン受容体遮断の有効性安全性評価。プライマリな目的は、スピロノラクトンのプラシーボ比較で、拡張性心機能と最大運動能力の改善が駆出率温存心不全患者でみられるかどうか

デザインとセッティング  Aldo-DHF トライアル、多施設、前向き、ランダム化、二重盲験、プラシーボ対照化トライアル、2007年3月から2012年4月、ドイツ、オーストリアの１０施設、422の外来患者(平均年齢　67[SD, 8])年間、女性52％）、NYHA分類　II、IIIで、左室駆出率温存　50％以上、拡張期機能障害のエビデンスの存在

介入  患者をランダムに、スピロノラクトン1日１回　25mg (n=213)、　マッチングプラシーボ (n=209）に割り付け、12ヶ月フォローアップ

主要アウトカム測定  等化ランク共同プライマリエンドポイントとして、心エコー上の拡張期機能(E/e′) と心肺運動試験での最大運動能力(peak VO₂)の12ヶ月時点での測定

結果 拡張期機能  (E/e′) は、スピロノラクトンで、12.7 (SD, 3.6) から 12.1 (SD, 3.7)へ減少、プラシーボでは 12.8 (SD, 4.4) から 13.6 (SD, 4.3) へ増加　(　差補正平均, −1.5; 95% CI, −2.0 〜 −0.9; P < .001)

ピークの  VO₂ は、スピロノラクトン　vs　プラシーボで、有意な差認めず　( 16.3 [SD, 3.6] mL/min/kg → 16.8 [SD, 4.6] mL/min/kg 　vs　 16.4 [SD, 3.5] mL/min/kg → 16.9 [SD, 4.4] mL/min/kg ; 差補正平均, +0.1 mL/min/kg; 95% CI, −0.6 to +0.8 mL/min/kg; P = .81)

スピロノラクトンは、リモデリング解消性に働く (左室量指標減少　; 差, −6 g/m²; 95% CI, −10 〜　−1 g/m²; P = .009)、神経内分泌活性化改善 　(N-terminal pro–brain-type natriuretic peptide 幾何平均比 , 0.86; 95% CI, 0.75-0.99; P = .03)
しかし、心不全症状・QOL改善せず
6分間歩行距離は軽度減少 　(–15 m; 95% CI, –27 〜 –2 m; P = .03)

スピロノラクトンもまた、軽度血中カリウム値を増加 (+0.2 mmol/L; 95% CI, +0.1 〜 +0.3; P < .001)し、eGFR減少(−5 mL/min/1.73 m²; 95% CI, −8 to −3 mL/min/1.73 m²; P < .001) 、入院率への影響なし

結論・新知見  このランダム化対照トライアルにて、左室駆出率温存型の心不全患者では、アルドステロン受容体遮断剤長期使用で、左室拡張機能改善するが、最大運動能力、患者症状、QOLへ効果なし。
このAld-DHFトライアルでは、左室機能改善するかどうかが臨床的意義に関連するか、意味不明になっており、今後大規模な研究が必要となった。

---

E/e'
http://spo.escardio.org/eslides/view.aspx?eevtid=33&fp=1126

アルドステロン拮抗剤：拍出量低下心不全患者への退院時処方は必ずしも死亡率低下せず

退院時アルドステロン拮抗剤処方の適応は慎重に
とくに、駆出率低下心不全高齢者は良い適応だが、退院後カリウム値チェックを！

・・・ということか！

時にみられる、退院時30日処方どころか、60日処方というぶったげた退院処方は、一般論としても批難されるべきだろう！


以下の論文の結論は・・・

“アルドステロン拮抗剤退院時開始は、死亡率・心血管疾患原因再入院改善効果と関連せず。 だが、心不全・駆出率低下高齢者においては心不全再入院改善効果を示す。 高カリウム血症による再入院リスク増加が有意である。”

駆出率正常型では無く、低下した心不全患者へのアルドステロン拮抗剤の臨床的エビデンスの問題


Associations Between Aldosterone Antagonist Therapy and Risks of Mortality and Readmission Among Patients With Heart Failure and Reduced Ejection Fraction
Adrian F. Hernandez, et. al.
JAMA. 2012;308(20):2097-2107. doi:10.1001/jama.2012.14795.

登録クライテリア合致5887名で、平均年齢　77.6歳、退院時アルドステロン拮抗剤使用者は18.2％、1070名

累積発生頻度　3年後
死亡　治療群　49.95　ｖｓ　51.2％　（P=.62)
心血管再入院　63.8％　ｖｓ　63.9％　（P=.65)
心不全再入院　38.7％　ｖｓ　44.9％　（P< .001)

30日時点高カリウム血症再入院　2.9％　ｖｓ　1.2％（P<.001)
1年内再入院　 8.9% vs 6.3% (P = .002)

治療確率の逆加重法後、死亡率は有意差認めず　(hazard ratio [HR], 1.04; 95% CI, 0.96-1.14; P = .32)、同様に、心血管再入院 (HR, 1.00; 95% CI, 0.91-1.09; P = .94)にも有意差認めず


心不全再入院は、3年後治療患者において低率 (HR, 0.87; 95% CI, 0.77-0.98; P = .02)
高カリウム血症関連再入院は、アルドステロン拮抗剤により、30日後 (HR, 2.54; 95% CI, 1.51-4.29; P　< .001)、1年後 (HR, 1.50; 95% CI, 1.23-1.84; P< .001)と高率

---

"inverse weighting"とは、IDW（Inverse Distance Weighting）：逆距離加重法のことだろうか？



スピロノラクトンだけじゃなく、“ACE阻害薬・ARB投与で、血中AII濃度は抑制できていても、血中アルドステロン濃度が減少しないというエスケープ現象が知られているが、エプレレノンの併用でこの問題が回避できる可能性がある”ということでセララが宣伝されているがやはり注意が必要だろう。

現に、ベネフィットリスクバランスがとれているか、今一つ、臨床で、吟味が必要と思う。