日本ではびまん性汎細気管支炎治療から拡大し気道感染繰り替える気管支拡張症でもマクロライド少量長期治療なされることがあり、慢性好中球性気管支炎としてクラリスロマイシン、びまん性汎細気管支炎としてエリスロマイシンが健保適応となっている。
ヨーロッパのガイドラインではクラリスロマイシンはほとんど顧みられず、アジスロマイシンのようで、日本外の治療とのすりあわせ十分できてないと思う。
さらには、抗生剤吸入はのう胞性線維症外では現時点で保険適応外で治療できない状態である。
NTM治療同様、行政や専門家の不作為問題がある分野
気管支拡張症への抗炎症治療オプションとしてのマクロライド vs ICS比較
序文一部
気管支拡張症患者における経口ステロイド薬またはICSのリスクまたは潜在的な利益を具体的に評価している長期研究はない。 ICSはまた、COPD患者における非結核性抗酸菌（NTM）感染のリスク増加と関連している。コルチコステロイドは、気管支拡張症の悪化を治療するために短期間処方されることが多いが、炎症および気管支拡張症の進行を遅らせるために慢性的に処方されることも多い。この患者集団でのICSの一般的な使用にもかかわらず、公表されている気管支拡張症治療ガイドラインでは、付随する喘息またはCOPDを治療するために示されている場合を除き、証拠の欠如により気管支拡張症患者におけるICSの使用を推奨していない。対照的に、抗生物質の長期使用が気管支拡張症患者に有益であるといういくつかの限られた証拠がある。結果を改善するための1つのメカニズムは、細菌量の減少とそれに伴う炎症である。さらに、マクロライド（エリスロマイシンおよびアジスロマイシン）は、気管支拡張症患者に関連する気道炎症を軽減する可能性がある免疫調節作用も示す経口抗生物質である。
プライマリエンドポイントを急性増悪とした3つの小規模ランダムトライアルで6−12ヶ月研究機関でマクロライド治療群が呼吸器系急性増悪を減少したという報告
16. Altenburg J, de Graaff CS, Stienstra Y, et al. Effect of azithromycin maintenance treatment on infectious exacerbations among patients with non-cystic fibrosis bronchiectasis: the BAT randomized controlled trial. JAMA : the journal of the American Medical Association 2013;309:1251-9.
17. Serisier DJ, Martin ML, McGuckin MA, et al. Effect of long-term, low-dose erythromycin on pulmonary exacerbations among patients with non-cystic fibrosis bronchiectasis: the BLESS randomized controlled trial. JAMA : the journal of the American Medical Association 2013;309:1260-7.
18. Wong C, Jayaram L, Karalus N, et al. Azithromycin for prevention of exacerbations in non-cystic fibrosis bronchiectasis (EMBRACE): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2012;380:660-7.
最近の気管支拡張治療ガイドラインは急性増悪多経験患者ではマクロライド推奨しており、ヨーロッパのガイドラインでは緑膿菌感染症例で抗生剤吸入禁忌、非耐用、急性増悪失敗ではマクロライド治療推奨となっている
10. Martinez-Garcia MA, Maiz L, Olveira C, et al. Spanish Guidelines on Treatment of Bronchiectasis in Adults. Arch Bronconeumol 2018;54:88-98.
11. Polverino E, Goeminne PC, McDonnell MJ, et al. European Respiratory Society guidelines for the management of adult bronchiectasis. The European respiratory journal 2017;50.
気管支拡張症患者における2つの抗炎症療法としてICSとマクロライド単独療法の転帰比較
Comparative risks of chronic inhaled corticosteroids and macrolides for bronchiectasis
Emily Henkle, et al.
European Respiratory Journal 2019; DOI: 10.1183/13993003.01896-2018
https://erj.ersjournals.com/content/early/2019/03/15/13993003.01896-2018.abstract
序文 のう胞性線維症でない気管支拡張症(“気管支拡張症")は慢性気道疾患で治療意志決定上のデータ不足している。ICS慢性使用者 vs マクロライド単独治療を呼吸器感染リスクを比較
研究方法 2006-2014年気管支拡張診断(494.0/494.1) （のう胞性線維症除外）米国メディケア登録者
Standardised mean difference (SMD)（標準化平均差）: 2つの推定平均値の差を標準偏差の推定値で割ったものと治療差を斟酌した computed a propensity score (PS) 比較
急性増悪リスク、入院気道感染、全原因入院、死亡率をPS decile-補正Cox回帰モデルで比較
結果 ICS使用者 83 589 、マクロライド 6500 ( メディケア登録気管支拡張 285 043 )
粗発生率：入院呼吸器感染 12.6 (ICS) と 10.3 (macrolide) / 100 人年
PS-補正ハザード ICS vs macrolide新規使用比較では、入院呼吸器感染 1.39 (95% CI 1.23–1.57) 、急性増悪 1.56 (1.49–1.64)、 死亡率 1.09 (0.95–1.25)
結論 気管支拡張患者においてICS使用はマクロライド単独治療に比べ入院呼吸器感染を増加させる
Treatment to prevent exacerbations in bronchiectasis: macrolides as first line?
Irena F. Laska, James D. Chalmers
https://erj.ersjournals.com/content/54/1/1901213
European Respiratory Journal 2019 54: 1901213;
DOI: 10.1183/13993003.01213-2019
気管支拡張症の悪化は、咳、痰の産生、倦怠感、疲労感、息切れなど、毎日の呼吸器症状の増加によって定義されます[1-3]。症状は数日にわたって蓄積し、解決するまでに数週間かかることがあります。多くの患者は治療後に完全にベースラインに戻ることはありません[4]。頻繁に増悪する患者さんは、生活の質が悪くなり、死亡率が著しく増加します[5–7]。予防するための治療を開始しない限り、患者は長期にわたって頻繁に増悪を続ける傾向があります[5]。ヨーロッパ呼吸器学会（ERS）やイギリス胸部学会から最近発行されたものなどの気管支拡張症ガイドラインは、患者の症状や生活の質の改善と共に、おそらくは治療の重要な目的として増悪予防を正しく優先させます[8-10]。
2017年に発表されたERSガイドラインは、気道クリアランスと肺リハビリテーション、粘液クリアランスが困難な患者における粘液活性療法と長期の抗生物質療法の推奨を含む、増悪予防のためのいくつかの推奨を行った[8-11、12]。長期の抗生物質療法では、緑膿菌感染症のない患者にはマクロライド剤が推奨され、緑膿菌感染症の患者には吸入抗生物質が推奨されました[8]。息切れのある患者には吸入気管支拡張薬が推奨されたが、喘息と慢性閉塞性肺疾患（COPD）が併存する患者を除いて、吸入コルチコステロイド（ICS）は推奨されなかった[8]。
これらの治療法のほとんどについて無作為化比較試験が行われていないため、これらの推奨薬はすべて条件付き（「推奨」ではなく「推奨」）でした。 これらの勧告および証拠の欠如にもかかわらず、ICSは依然として気管支拡張症患者に対して最も広く使用されている薬物療法である。 米国のレジストリでは、患者の39％、ヨーロッパのコホートでは、55％の患者がICSユーザーであると報告されています[13–15]。 これは、他の気道疾患との重なり合いの認識、長期的な抗生物質による悪影響の可能性および耐性の発生の可能性に関する懸念、ならびにそれらの入手可能性によるものと考えられます。
それでは、どのようにして気管支拡張症の増悪予防のために導入すべき最良の維持療法であるかをどのように知るのでしょうか。
無作為化臨床試験がない場合、観察データは、比較有効性および安全性に関する重要な情報を提供するだけでなく、将来の試験で探索および調査することができる仮説を生み出すことができます。その点で、Henkle等による貢献。
今回のEuropean Respiratory Journalの[21]では、気管支拡張症患者に対する第一選択療法の理解に一歩近づいた。彼らは、メディケアデータベースで気管支拡張症と診断された618人の303人の患者を調査しました。そして、それは65歳以上の成人に保険を提供します。彼らはICSとマクロライドの相対的な利益と安全性を比較しようとしました。したがって、長期予防療法の最初の処方の後に患者のサブセットが同定され追跡された。 2006年から2014年の間に、83 589人の患者がICSを受け、6500人の患者がマクロライドを受けた。 [21]これらのデータを使用して、将来の悪化および入院のリスクを評価した。医師の決定はランダムではないので、ICSまたはマクロライドを支持するという医師の決定の根底にある重要な交絡因子がしばしばあります。著者らは、観察可能な患者の特徴と危険因子にマッチした2つのコホートを作成するために、医師がどちらか一方を処方する可能性を調整した傾向スコアを使用することによって可能な限りこれを説明した。結果は、増悪の減少および重度の増悪の予防に関して、ＩＣＳを超えるマクロライド治療の著しい利点を示している。 ICSを服用している患者は、呼吸器感染症のため入院している可能性が39％高く、調整モデルで56％が急性増悪していた可能性が高かった。興味深いことに、増悪と死亡率との間に確立された関連性が与えられていることから[21]、予測に反して死亡率に差はなかった（調整ハザード比1.09）。この種の研究の限界は認められなければならない。測定されていない交絡因子が観察された影響の一部を説明する可能性が常にあり、ベースラインでの群間で差があり、マクロライド群では呼吸器診察の頻度が高いなど。メディケアデータベースは65歳以上の個人に限定され、この研究の結果はあらゆる年齢の患者に影響を及ぼしうる疾患であるため、全気管支拡張症集団に一般化することはできません[22]。
著者らは、ICSが気管支拡張症における転帰不良のリスクを増大させることを示していると彼らの結果を解釈したが、この研究は
直接2つの治療法を比較し、マクロライド系が優れていることを見出した。これは、ICSの有害な効果、マクロライドの非常に有益な効果、またはその両方の組み合わせによるものであった可能性がありますが、この研究デザインでは確固たる結論は得られませんでした。それにもかかわらず、結果はもっともらしく、気管支拡張症および他の呼吸器疾患におけるマクロライドの有効性とICSの安全性の両方について我々が知っていることと一致しています[23–25]。 6〜12ヵ月の期間の3件のランダム化試験では、マクロライドによる増悪の頻度が明らかに減少し、これらの集団内の増悪率は約半分になりました[23–25]。最近の個々の患者データのメタアナリシスにより、増悪減少に対するこの優れた有効性が確認され、これがほぼすべての患者サブグループ間で一貫していることが実証された[26]。ベースライン増悪頻度、肺機能、症状または生活の質は有効性に影響を及ぼさなかった[26]。
マクロライドについて実証されている一貫した有効性は、吸入抗生物質についてのデータとは対照的です。 2018年にERJに発表されたRESPIRE研究では、RESPIRE 1の14日間オン/オフ群で39％の増悪頻度の減少という点で有益性が見られましたが、他の3つの試験群で明確な有益性は示されませんでした。 。吸入されたリポソームシプロフロキサシンは、ORBIT 4ではその主要評価項目を満たしたが、ORBIT 3では達成されなかった[30]。増悪頻度の有意な減少を示すプールされたデータは、この薬物療法が気管支拡張症における慢性緑膿菌感染症の治療への非常に有用な追加であることを示唆しているが、2つの試験の間の不一致抗生物質を吸入する。
今回のERJ号で発表されたデータは、気管支拡張症におけるICSの慎重な使用をさらに裏付けるものです。 ICSは、非結核性マイコバクテリア（NTM）のリスクを高め、微生物の過剰増殖を促進し、好中球性炎症に悪影響を及ぼす可能性があり、そして今日まで、気管支拡張症の増悪頻度を減らすことは示されていません[30-33]。気管支拡張薬と組み合わせたICSの使用が確立されているCOPDでは、この分野は標的療法に向かって動いている[34]。 ICSは好酸球性炎症に対して効果的ですが、主に好中球性炎症のある患者には効果がなく、細菌負荷を増加させたり、肺炎のリスクを高める可能性があります[30-37]。これは、主に好中球性炎症を呈する気管支拡張症の患者に潜在的に懸念があります[38]。それにもかかわらず、気管支拡張症の好酸球性サブタイプが同定され始めており、選択された患者における抗好酸球療法の潜在的な役割が提案されている[39、40]。それはまだテストされていない、しかし痰または血好酸球は気管支拡張症におけるICSの使用を導くための潜在的な治療可能な特徴を表すかもしれない[41]。可能性のあるレスポンダー集団は、Henkle et al。による研究では調査できなかった。 [21]そして将来の研究の焦点となるべきである。細菌負荷は吸入抗生物質治療のガイダンスのための潜在的な治療可能な形質として浮上しています[42]。対照的に、気道クリアランス[43、44]およびマクロライドは、頻繁に増悪する集団におけるそれらの有効性においてほぼ普遍的であるように思われ、そして当面は第一選択薬理学的介入として考慮され得る。
証拠は明らかに気管支拡張症の増悪予防のための好ましい治療法としてのマクロライドの使用を支持しているが、重大な挑戦がある。気管支拡張症に使用するための最適な用量と投与計画は特定されていない[23-26]。胃腸やその他の有害作用は比較的一般的です[23–26]。以前のCOPD試験で聴力低下が見られましたが、この影響は、はるかに小さい気管支拡張症の研究では明らかにされていません[45]。それにもかかわらず、それは臨床診療における潜在的な悪影響として考慮される必要があります。マクロライド治療後の抗生物質耐性は呼吸叢に急速に出現し、ミクロビオームの変化も観察されますが、これらの変化の臨床的意義は不明です[23-26、46-48]。マクロライド耐性を誘発する危険性があるため、マクロライドによる治療の前に非結核性抗酸菌感染症を除外することが推奨されており、これは米国などの高いＮＴＭ罹患率を有する集団において特に重要な問題である。私たちは最初の12か月を超えてマクロライドで治療された気管支拡張症の患者に何が起こるかについて驚くほど少ない情報を持っています。 Henkleらによって提示されたデータ。マクロライドを吸入コルチコステロイドなどの他の広く使用されている薬物と比較すると[21]は比較的安心できるが、12カ月を超える転帰を評価する前向き研究も必要である。
図1は、ERSガイドラインに基づく“integrated exacerbation prevention algorithm” ｢統合的増悪防止アルゴリズム」の概要を示しています。すべての患者が気道クリアランスと免疫不全またはアレルギー性気管支肺アスペルギルス症などの根本的原因の適切な治療、ならびに重要な併存疾患を受けるべきであることが示唆されています。一部の患者では、抗生物質による予防的治療を開始する前に、追加の気道クリアランス介入が適切な場合があります。マクロライドは、上記の注意に従う増悪予防のための好ましい選択肢と考えられるかもしれません。マクロライド療法にもかかわらず悪化し続ける患者では、我々は治療可能な形質の概念を支持します。これは管理のあらゆる段階で考慮されるべきです。
気管支拡張症において短期間で大きな進歩が見られ、最近のデータは増悪予防に対する気道クリアランス、マクロライドおよび吸入抗生物質の影響を確立している。
UK CLEAR試験のような粘液活性療法の重要な試験は、近い将来に高張食塩水またはカルボシステインと通常の治療の有効性について情報を提供するでしょう[49]。臨床試験登録の検索は、主な結果が咳である吸入コルチコステロイドの1件の進行中のランダム化試験を示している[50]。この研究は参考になりますが、増悪への影響を検出したり、血中好酸球などのマーカーに基づいてサブグループを調べたりすることに力があるとは考えられません。増悪を招き、応答者のサブグループを特定するのに十分な、気管支拡張症における大規模な無作為化比較試験が明らかに必要とされている。
Haworth CS, Bilton D, Chalmers JD, et al. Inhaled liposomal ciprofloxacin in patients with non-cystic fibrosis bronchiectasis and chronic lung infection with Pseudomonas aeruginosa (ORBIT-3 and ORBIT-4): two phase 3, randomised controlled trials.
Lancet Respir Med 2019; 7: 213–226
https://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600(18)30427-2/fulltext
