APOε４キャリア：経皮エストラジオール治療にてアミロイドβ沈着減少効果

Press Release:http://newsnetwork.mayoclinic.org/discussion/estrogen-patch-in-newly-postmenopausal-women-may-reduce-alzheimers-risk/



Kronos Early Estrogen Prevention Study、パイロット研究、閉経直後経皮的エストラジオール治療は、アミロイドβ沈着減少と関連、特に、APOEε4キャリアで著明


ごく少数の研究という限界


Early Postmenopausal Transdermal 17β-Estradiol Therapy and Amyloid-β Deposition
Kantarci, Kejala; et. al.
DOI: 10.3233/JAD-160258
Journal: Journal of Alzheimer's Disease, vol. Preprint, no. Preprint, pp. 1-10, 2016
http://content.iospress.com/articles/journal-of-alzheimers-disease/jad160258


ランダム化
1) 0.45 mg/day oral conjugated equine estrogens (CEE)
2) 50μg/day transdermal 17β-estradiol
3) placebo pills and patch for four years

active治療群には、経口プロゲステロン (200mg/日）12日/月投与


11C Pittsburgh compound B (PiB) PET画像検査：68 名 /118 名　
Mayo Clinicでの治験参加者、ランダム化後約7年、ランダム治療終了後3年
PiB Standard unit value ratio (SUVR) を計測


52-65歳女性は年齢補正後、17β-estradiolランダム化群 (n = 21) ではプラシーボ群 (n = 30)に比較して有意にPiB SUVR減少　[オッズ比 (95% CI) = 0.31(0.11–0.83)]

APOE ɛ4 キャリア群では、経皮17β-estradiol 治療女性(n = 10) ではプラシーボ群(n=5)比較で PiB SUVR低下 [オッズ比 (95% CI) = 0.04(0.004–0.44)]、また、経口CEE治療群(n=3)比較でも低下[オッズ比 (95% CI) = 0.01(0.0006–0.23)]

非APOE-ε4非キャリアにおいて、ホルモン治療は、PiB　SUVRと相関せず

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ストレス反応とアルツハイマー病：CRFストレス反応はアミロイドβ産生を亢進・・・そのメカニズム

The stress response neuropeptide CRF increases amyloid‐β production by regulating γ‐secretase activity
Hyo‐Jin Park, et. al.
The EMBO Journal (2015) 34, 1674-1686

ストレスがアルツハイマー病リスクに関わる生物学的支柱は十分判明していない。CRF、副腎皮質刺激ホルモン放出因子は、クリティカルなストレス反応メディエータであるが、これがアミロイド-β（Aβ）に影響を与えるか検討

細胞内ではCRF処置でAβ産生増加し、CRF受容体1(CRFR1)とγ-secretase internalizationのトリガーとなる

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.15252/embj.201488795/abstract





Co‐immunoprecipitation研究で、γ｀−SecretaseとCRFR1の関連性が確立し、これはβ-arrestin結合motifで介する。


加え、CRFR１とγ-Secretazeは、lipid raft fractionにco-localizeし、CRF処置依存的にγ-secretase蓄積が生じる。CRF処置は又、in vitro でのγ-secretase活性を亢進し、２つめの受容体非依存性活性化メカニズムであることが判明した。


CRFは、内因性ニューロペプタイドで、直接γ-secretase活性を調整する。意外なことに、CRFR1アンタゴニストもまたAβを増加させる。


γ-Secretaseを介したCRFとAβ増加の集積的関連性がデータで明らかになり、アルツハイマー病リスクをストレスで増加させるメカニズムの考察に役立つこととなる


CRFを直接ターゲットとする事で、アルツハイマー型認知症への治療ベネフィットの可能性、一部にはγ-Secrretaseによる複合的作用を介したAβ42増加症例の可能性も示唆