感染・ワクチンによるSARS-CoV-2免疫

 

Immunity to SARS-CoV-2 induced by infection or vaccination
Xaquin Castro Dopico, et al.
First published: 05 August 2021
https://doi.org/10.1111/joim.13372
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/joim.13372?af=R

適応免疫反応は、ウイルスの排除や再感染の防止に重要な役割を果たしており、SARS-CoV-2も例外ではない。SARS-CoV-2も例外ではない。パンデミック発生から20カ月の間に研究者たちが行った、ウイルスに対する免疫反応の迅速な特徴づけは例外的なものである。これにより、SARS-CoV-2については、これまでに存在した多くのウイルスよりも詳細に理解することができた。さらに、効果的なCOVID-19ワクチンが記録的な速さで開発され、世界中で展開されたことで、すでに大きな変化が起きていますが、平等なアクセスという点では大きな課題が残っています。このパンデミックは、科学者だけでなく一般の人々にも関心を持たれ、血清有病率、中和抗体、抗体逃避、ワクチン証明書などの用語は、幅広いコミュニティで親しまれています。ここでは、SARS-CoV-2に対するB細胞および抗体（Ab）反応に関する重要な知見を、特に非重症患者と抗スパイク（S）Ab反応に焦点を当ててレビューする。抗スパイク（S）Ab反応は、感染またはワクチン接種によって誘導される防御免疫の中心となる。Sの突然変異を獲得したウイルス亜種の出現は、病原体と免疫系の軍拡競争が進む中で、新たに出現した亜種とこれらに対する抗体反応の両方を継続的に特性評価する必要性を強調している。

ワクチンによる免疫の誘導と持続性

現在承認されているCOVID-19ワクチンのほとんどは、中等度または重度の疾患に対する保護を提供するのに1回の投与で十分であるが、ほとんどのSARS-CoV-2ワクチンは、完全かつ持続的な保護を得るために2回の投与を必要とする。2回目のワクチン接種後に得られる高い抗体価は、VOCに対するクロス中和活性の向上にもつながります [182]。ワクチンが不足している状況での戦略は、できるだけ多くの人に1回のワクチン接種を行い、2回目の接種を遅らせることで、できるだけ多くの人にある程度の保護を与え、重症患者や入院者の数を大幅に減らすことです。この方法の欠点は、1回目の接種から2回目の接種までの期間に最適な防御が得られず、その結果、特にデルタなどのVOCに再感染しやすく、感染の連鎖を助長する可能性のある集団ができてしまうことです。現実の世界でワクチンがどのように投与されるかは、ワクチンの入手可能性や、どのようなワクチン接種戦略が最も効果的に集団内の高い感染率を抑制できるかといった現実的な考慮事項に影響されます。

SARS-CoV-2やその他の感染症については、ワクチンによって誘発されたAbsは時間とともに自然に弱まっていきます。しかし、上述したように、記憶B細胞は残り、再感染すると急速に拡大し、Abを分泌する形質細胞に分化する[192]。現在進行中の研究と将来の研究によって、SARS-CoV-2ワクチンに対するワクチン反応がどれだけ持続するかが明らかになるだろう。感染や発病を防ぐために必要なAbsのレベル（防御の相関関係）はまだ定義されていないため、追加のブースターワクチン接種の最適な時期はまだわかっておらず、年齢層によっても異なる可能性があります。研究によると、mRNAワクチンで誘発されたAbsは、ワクチン接種後6ヶ月以上経過してから検出されました[193]。しかし、この時点でAbのレベルは、変異株に対する交差中和能力の著しい低下が観察されるレベルまで低下していました[194]。したがって、新しい亜種の進化を監視し、それらが元のワクチンで誘発されたAbによってどの程度中和されるかを判断し、それに応じて亜種更新ワクチンによるブースター免疫を計画することが重要です。

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a) SARS-CoV-2感染後の自然免疫反応と適応免疫反応のキネティックス。ウイルス感染直後の自然免疫系による迅速な作用に続き、最初の数週間でB細胞とT細胞の反応が生じる。最初に反応したB細胞から短命のIgM抗体が産生され、その後、より持続的で高親和性のクラススイッチ反応が起こる。(b) 非常に多様なウイルス特異的抗体の産生。活性化されたナイーブB細胞は、抗原に出会った後、胚中心（GC）に入り、そこでT細胞の助けを借りて高親和性の抗体レパートリーを作る。一方、GC由来のメモリーB細胞と骨髄に存在する形質細胞が協力して、再感染に対して長期的な防御を行う。(c) ウイルス除去後の抗体反応の成熟。ウイルスの複製が抑えられた後、抗体反応の大きさは徐々に衰えていくが、B細胞の反応の質は感染後数ヶ月間向上し続ける 

SARS-CoV-2感染防御はメモリーT細胞が大きな役割を果たす

液性免疫であるSARS-CoV-2-特異的抗体検出率は限られているが、T細胞反応が殆どに観察されメモリーT細胞反応が大きな役割を果たすかもしれない

記憶B細胞の反応は短命になる傾向があることも示されています。SARS-CoV-1への感染（Channappanavarら、2014年；Tangら、2011年）。

対照的に、記憶Ｔ細胞応答は、何年も持続の可能性がある（Le Bertら、2020)。SARS-CoV-2特異的T細胞がヒトにおいて同定されている（Grifoniら、2020年；Ni et al.) 

スウェーデンのアウトカム明確となっているコホートを試料とした検討

Robust T cell immunity in convalescent individuals with asymptomatic or mild

COVID-19

Cell (2020). Takuya Sekine et al, 

DOI: 10.1016/j.cell.2020.08.01

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)31008-4

https://www.cell.com/action/showPdf?pii=S0092-8674%2820%2931008-4

SARS-CoV-2特異的メモリーT細胞は、COVID-19に対する長期的な免疫防御に重要であると考えられる。未曝露者、曝露家族、および急性期または回復期のCOVID-19患者におけるSARS-CoV-2特異的T細胞応答の機能的および表現型を系統的にマッピング

急性期のSARS-CoV-2特異的T細胞は高度に活性化された細胞障害性表現型を示し、それは様々な重症度の臨床マーカーと相関していたが、回復期のSARS-CoV-2特異的T細胞は多機能であり、stem-like memory phenotypeを示した。

重要なことに、SARS-CoV-2特異的T細胞は、抗体血清陰性の家族や、無症候性で軽度のCOVID-19の既往歴を持つ回復期の患者で検出可能であった。

このデータセットでは、SARS-CoV-2が頑健で広範かつ高度に機能的なメモリーT細胞応答を誘発することを示しており、自然暴露や感染が重度のCOVID-19の再発を防ぐ可能性を示唆している。

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ワクチンの効果は一般的には特異的免疫グロブリン抗体で測定されることが多いが、新型コロナがパラダイムシフトとなるのだろうか？

ARIC研究コホート：HDLは感染予防的？

HDL値と宿主免疫の関連性

Major Lipids and Future Risk of Pneumonia: 20 year Observation of the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study Cohort

Sangmee Sharon Bae, et al.

Am J. Med.Published:August 15, 2020

DOI:https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2020.07.022

https://www.amjmed.com/article/S0002-9343(20)30698-7/fulltext

背景

循環脂質は免疫応答の重要な調節因子として関与しており、脂質レベルの変化は感染症の重症度と相関している。しかし、将来の感染リスクに関する脂質レベルの長期的な予後予測は不明のままである。本プロジェクトは、ベースラインの脂質レベルが将来の重症感染症リスクと関連しているかどうかを調べることを目的としている。

方法

追跡期間の中央値が 20 年以上の米国の大規模なコミュニティベースの縦断的コホートである Atherosclerosis Risk in Communities（ARIC）研究から選ばれた 13,478 人を対象に、レトロスペクティブ解析を行った。肺炎による最初の入院は、病院の退院記録から同定した。Cox比例ハザードモデルを用いて、ベースラインの主要脂質レベル（総コレステロール、LDL-C、HDL-C、トリグリセリド）と肺炎の初回入院までの期間との関連を評価した。

結果

合計1969人（14.61％）の参加者が、追跡期間中央値21.5年の間に肺炎による入院を経験した。肺炎による入院のハザード比（HR）は、ベースラインのHDL-Cが10mg/dl増加するごとに0.90（95％CI 0.87-0.92）、ベースラインのトリグリセリドが10mg/dl増加するごとに1.02（95％CI 1.02-1.03）であった。HDL-Cとトリグリセリドはともに多変量調整後も肺炎による入院の有意な予測因子であった。このような関連は、ベースラインのLDL-Cまたは総コレステロール値では認められなかった。

 

結論

ベースラインのHDL-C値の低下とトリグリセリド値の上昇は、米国の大規模な縦断的コホートにおいて、長期的な肺炎による入院リスクの増加と強く関連していた。

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序文翻訳文

血漿脂質レベルは、アテローム性動脈硬化症や冠動脈性心疾患の病態において長い間研究されてきた(1)。しかし、血漿脂質およびリポタンパク質が宿主免疫においても重要な役割を果たしているという証拠が増えてきている(2-4)。細菌、ウイルス、寄生虫感染症の患者では血漿脂質レベルが変化しており(5-7)、脂質レベルの変化の程度は感染症の重症度と相関している(8、9)。活発な感染症患者を対象とした研究では、高密度リポタンパク質（HDL）と総コレステロール濃度が抑制されているのに対し、トリグリセリド濃度は上昇していることが示されています（10, 11）。

特にHDLは自然免疫応答に積極的に関与していることが示唆されています(4, 12)。先行する観察研究では、HDLコレステロール（HDL-C）と将来の感染症リスクとの間に保護的な関連性が示唆されています（2-7、12-20）。HDLは補体活性化と急性炎症反応に関与するタンパク質を含む免疫調節性粒子である(12, 21)。しかし、これまでの研究では、主に1回の入院でのHDLレベルに関連した短期的な感染症転帰が報告されており、将来の感染リスクに対する長期的な予後予測の意味合いは不明なままである。さらに、他の主要脂質と免疫応答との関係についての情報は少ない。

今回の研究では、13,000人以上の参加者を中央値で20年以上追跡した米国の大規模な地域密着型プロスペクティブコホートを用いて、ベースラインの主要脂質レベルが、肺炎の入院によって測定される将来の重篤な感染症リスクと関連しているかどうかを明らかにした。このプロジェクトの意義は、一般集団における重篤な感染症の予防のための潜在的なターゲットとして脂質プロファイルを同定することにある。

考察一部

今回の研究は、ベースラインのトリグリセリド値の上昇と将来の感染症リスクとの間に強い有意な関連があることを示した、一般集団を対象とした初めての大規模研究である。トリグリセリド値が高い患者は心血管系死亡のリスクが高く（38）、トリグリセリド値を下げると虚血性イベントの有意な減少につながる（39）。しかし、炎症状態に関するトリグリセリドレベルの影響は、研究間であまり一貫性がない。いくつかの研究では急性感染症時にトリグリセリドレベルが上昇することが示されているが（10、11）、デンマークの研究を含む他の研究では、トリグリセリドレベルと感染症の転帰との間に有意な関連はないことが示されている（6、20）。ほとんどの研究はサンプルサイズとフォローアップ期間が限られている。デンマークの研究では、多変量調整後のトリグリセリド値は感染症リスクとは関連していなかった。我々の研究では、トリグリセリド値の上昇は多変量調整後も肺炎による入院リスクの上昇と強く関連していることが示された。今回の研究は、他の研究では行われていなかった食後のトリグリセリドへの影響の可能性を排除して、空腹時の脂質プロファイルを厳密に測定できたことも強みとなっている。

以前の研究では、高トリグリセリド血症患者や急性炎症状態の患者では、HDL-Cの組成がより高いトリグリセリド含量を持つように変更されていることが示されている(40)。このようなトリグリセリドを多く含むHDL-C粒子は、その抗酸化機能を含む機能特性に異常があるように見える(41)。ここでは、各トリグリセリド四分位内のHDL-C四分位に応じて肺炎リスクを評価したところ、すべてのトリグリセリド四分位において、高HDL-Cは一貫して肺炎リスクの低下と関連していることがわかった。このことは、HDL-Cが宿主の免疫応答において保護的な役割を果たしているという先験的な仮説を支持するものである。興味深いことに、トリグリセリドの四分位が最も高い被験者では、HDL-Cの四分位にかかわらず、肺炎のリスクが有意に高かった。我々は、トリグリセリドの四分位が最も高い被験者は、トリグリセリドの濃縮によりHDL機能が変化した被験者であり、HDLレベルそのものよりも影響力があるのではないかと推測している。トリグリセリド富化リポ蛋白質が宿主免疫応答をどのように調節するかをよりよく理解するためには、さらなる研究が必要である。

現在の脂質修飾療法は心血管イベントの予防に主に用いられているが、今回の知見は、将来の感染症の予防にも有益であることを示唆している。今回の所見では、HDL-Cまたはトリグリセリドレベルを修飾する薬剤を開始することで、将来の感染症のリスクが低下することを確認することはできないが、心血管系の予防以外の理由から、健康的な脂質プロファイルを維持することが推奨されている。さらに、脂質レベルを修飾する非脂質製剤を処方する際には、可能であれば、特に将来の感染症のリスクが高い患者において、HDL-Cを増加させる薬剤を検討してもよいであろう。HDL-Cを増加させることの絶対的な利点は、トリグリセリドレベルが極端に高くない患者ではより大きくなる可能性が高い。

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参考文献 ;https://journals.lww.com/co-lipidology/Citation/2018/12000/Emerging_roles_of_HDL_in_immune_function.11.aspx

A clear role for HDL in mitigating infectious agents is demonstrated by the transport of the trypanosome lytic factor lipopolysaccharide, and the inhibition of leukemogenic endogenous C-viruses

HDL species have been shown to transport a number of biologically active lipid species, notably sphingosine-1-phosphate (S1P). 

HDL-S1P transport is highly associated with vasoprotection and antithrombotic activities, and HDL-S1P levels are inversely correlated with cardiovascular  disease[9]. 

Elegant studies have demonstrated that HDL transport microRNAs and deliver them in a directed manner to recipient cells, impacting gene expression  and inflammation, indicating that HDL have a role in endocrine signaling at multiple levels of regulation. 

HDL interact with monocytes and macrophages to affect the expression of cytokines and other stimulatory factors, contributing to the anti-inflammatory properties of HDL [11]. 

Recent work now indicates HDL transport cytokines, establishing a novel mechanism for regulating the inflammatory and immune activities [12&&,13].

HDL frequently remodel in response to environmental cues and transport cargo to recipient cells, likely in a cell-specific manner that is not yet elucidated. 

This process closely emulates the activity of　immune cells, scavenging for foreign substances, sequestering harmful particles, and presenting identifying markers for adaptive response. 

Recent studies　demonstrate that circulating HDL acquire signal　in　glipids ,  microRNAs, and infectious agents, and　deliver these contents to recipient cells to elicit a　physiological response. 

Emerging findings that HDL　also transport cytokines indicate HDL species are　mechanistically involved in mediating immune　responses. It is well appreciated that HDL functions　beyond transporting cholesterol, and accumulating　evidence suggests that HDL have a primary role in　immune function.

NAFLDとアルツハイマー様神経炎症、心機能低下、免疫・・・

Study shows how non-alcoholic fatty liver disease causes Alzheimer's-like neuroinflammation


Lipocalin 2 induces neuroinflammation and blood-brain barrier dysfunction through liver-brain axis in murine model of nonalcoholic steatohepatitis.
Mondal, A., et al. (2020)
Journal of Neuroinflammation. doi.org/10.1186/s12974-020-01876-4.
https://springernature.figshare.com/collections/Lipocalin_2_induces_neuroinflammation_and_blood-brain_barrier_dysfunction_through_liver-brain_axis_in_murine_model_of_nonalcoholic_steatohepatitis/5049753

解説記事
https://www.news-medical.net/news/20200706/Study-shows-how-non-alcoholic-fatty-liver-disease-causes-Alzheimers-like-neuroinflammation.aspx

サウスカロライナ大学アーノルド公衆衛生学部環境保健科学科のSaurabh Chatterjee准教授の研究室で、同研究室のポスドク研究員Ayan Mondal氏が率いる研究により、これまで確立されていた非アルコール性脂肪肝疾患（すなわちNAFLD、最近では代謝関連脂肪肝疾患またはMAFLDとして再分類されている）と神経学的問題との間の関連性の背後にある原因が明らかになった。彼らが発見したリンク、神経炎症を引き起こすアディポカイン（リポカリン-2）のユニークな役割は、MAFLDを持つ個人の間で神経学的なアルツハイマー病様やパーキンソン病様の表現型の有病率を説明する可能性があります。

Chatterjee氏の環境健康・疾患研究所のメンバーとUofSC全体の研究者を含む研究者たちは、この分野の先駆的なジャーナルであるJournal of Neuroinflammation誌にその成果を発表した。これらの知見は、環境毒素が肝臓病、メタボリックシンドローム、肥満にどのように貢献しているかに焦点を当てて、肝臓と体の他の部分と腸内マイクロバイオームとの間のこれまで知られていなかった経路とメカニズムを発掘した学際的なチームによって行われた長年の研究に基づいて構築されています。

MAFLDは、アメリカ人や世界の人口の25％まで影響を与えており、その多くは自分たちの状態に気づいていません。しかし、この沈黙の病気の影響は広範囲に及んでおり、肝硬変、肝がん/障害、その他の肝疾患につながる可能性があります。今回の研究結果は、最近の研究で確立されたMAFLDと神経炎症/神経変性との間の強い相関関係を確認しただけでなく、このような現象がどのようにして起こるのかを説明しています。

リポカリン 2 は、専ら肝臓で産生され、MAFLD のより進行した形態である非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）を持つ人々の間で全身に循環する重要なメディエーターの 1 つです。MAFLD患者は、高齢になるとアルツハイマー病やパーキンソン病に似た症状を発症することが示されているため、この研究は非常に意義深いものです。科学者たちは、これらの結果を利用して、MAFLDにおける神経炎症性合併症に関する知識を深め、適切な治療法を開発することができます。

サウスカロライナ大学准教授 Saurabh Chatterjee氏

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"今回の研究は、NASHの神経炎症性病態だけでなく、慢性炎症性疾患に関連した他の脳の病態にも対応する新たな治療法を設計するのに役立つかもしれません。

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この指標知らなかったのだが・・・心筋のメカノ・エネルギー効率の指標となるはずで、結果的には、｢"stroke volume"÷心拍数｣という簡単な指標
MEE was estimated as stroke work (SW = systolic blood pressure [SBP] × stroke volume [SV])/"double product" of SBP × heart rate (HR), as an estimate of O2 consumption, which can be simplified as SV/HR ratio and expressed in ml/sec. Due to the strong correlation, MEE was normalized by left ventricular (LV) mass (MEEi).
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31039789/




Non‐alcoholic fatty liver disease is associated with a decreased myocardial mechano‐energetic efficiency
Teresa Vanessa Fiorentino  ,et al.
First published: 07 July 2020 https://doi.org/10.1111/joim.13155
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/joim.13155

目的
NAFLDとcompromised MEEとの関連を評価する。

方法

心筋MEEは、超音波検査で定義されたNAFLDの存在により2つのグループに細分化された699人の非糖尿病患者を対象に、有効な心エコー検査に基づく測定法で評価された。

結果

NAFLDを有する被験者は、収縮期血圧（SBP）および拡張期血圧（DBP）、トリグリセリド、空腹時および負荷後のグルコース、高感度C反応性蛋白（hsCRP）、HOMA-IRおよび肝臓IR指標によるインスリン抵抗性（IR）、および高密度リポ蛋白（HDL）の値がNAFLDを有さない被験者に比べて低かった。
NAFLDの存在は心筋酸素要求量の増加とMEEの低下と関連していた。
MEEは男性の性別、年齢、BMI、ウエスト周囲長、SBP、DBP、総コレステロール、トリグリセリド、空腹時および負荷後のグルコース、HOMA-IRおよび肝臓IR指数、hsCRPと負の相関があり、HDLレベルと正の相関があった。
多変量回帰分析では、NAFLDの存在は、年齢、性別、ウエスト周囲長、SBP、DBP、総コレステロールおよびHDLコレステロール、トリグリセリド、耐糖能、hsCRP（β=0.09、P=0.04）などのいくつかの心代謝リスク因子に関係なく、MEEと関連していたが、IR推定値とは無関係ではなかった。

結論

超音波で定義されたNAFLDの存在は、有害な心血管イベントの予測因子であるMEEの低下と関連しています。NAFLDとMEEの低下との関係は、IRに依存する。

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Regulation of Oxidative Stress by MethylationControlled J Protein Controls Macrophage
Responses to Inflammatory Insults
Nicolás Navasa , et al.
MCJ Regulates Oxidative Stress in Macrophages
http://citeseerx.ist.psu.edu/viewdoc/download?doi=10.1.1.981.9047&rep=rep1&type=pdf

MCJ(methylation-controlled J protein; DnaJC15としても知られている)は、コシャペロンのDnaJ Cファミリーに属するミトコンドリアタンパク質である。MCJは、ミトコンドリアの内膜を標的とした膜貫通ドメインを持つ小型のタンパク質である。
最近、マウスでヒトMCJのオルソログを同定し、心臓、肝臓、腎臓で高発現していることを示した。免疫系内では、MCJは主にCD8+細胞で発現していますが、骨髄系での発現は報告されていません。ここでは、MCJがマクロファージのミトコンドリアに存在し、腫瘍壊死因子(TNF)の産生に必須であることを示す。マクロファージでMCJが存在しない場合、ミトコンドリア呼吸が増加し、その結果、活性酸素と活性酸素を介したJNK/c-Jun経路の活性化のレベルが上昇します。この増加した活性は、特異的なTNF-α変換酵素(TACE;ADAM17としても知られている)阻害剤であるTIMP-3のアップレギュレーションをもたらし、これは、TNFの形質膜からの脱落を効果的に防止する。したがって、MCJの不在は、可溶性TNFの産生の減少をもたらし、重要なことに、LPS/D-ガラクトサミン(GalN)の注射時の肝障害の減少をもたらす。したがって、MCJは、細菌感染に対するマクロファージの応答の間、ミトコンドリアの恒常性の重要な調節因子である。



ミトコンドリアは、ミトコンドリア呼吸鎖の副産物である活性酸素の発生を介してマクロファージの免疫機能に貢献しています。MCJ(DnaJC15としても知られている)は、呼吸鎖複合体Iの内因性阻害剤として同定されたミトコンドリア内膜タンパク質です。ここでは、MCJがマクロファージの貪食活性に影響を与えることなく、様々なトールライク受容体リガンドや細菌に応答して、マクロファージによる腫瘍壊死因子の産生に不可欠であることを示しています。マクロファージにおけるMCJの損失は、ミトコンドリア呼吸の増加とJNK/c-Jun経路の活性化を引き起こす活性酸素種の基底レベルの上昇をもたらし、TACE(ADAM17としても知られている)阻害剤TIMP-3のアップレギュレーションにつながり、細胞質膜からの腫瘍壊死因子の放出を阻害することにつながる。その結果、MCJ欠損マウスは、リポ多糖を投与しても劇症肝障害を発症しにくくなりました。このように、MCJによるマクロファージのミトコンドリア呼吸鎖の減衰は、感染症に対するマクロファージの応答を絶妙に制御しています。

米国老人施設：経口プロバイオティクスによる抗生剤使用抑制効果認めず？

【序文】

乳酸菌市場サイズは2015年で世界的には 340億USドルで、米国病院・ナーシングホームでの2016年支出は推定9240万USドル

Probioticsは健康指標促進、安価で、抗生剤使用や感染症予防に役立つとクレームしている

システマティック・レビューで、乳児・小児での普通の感染症に対する抗生剤使用減少効果がLactobacillusとBifidobacterium種の変異株の17のRCTにて評価され、健康小児・成人での20のRCTでは小児での呼吸器感染症状期間軽減の効果が示されている。しかし、そのエビデンスの質にばらつきがあり、特に小児以外でのエビデンスの構築が必要とされていた

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感染予防効果が事実上真実であるか如く乳酸菌飲料・食品関連の言及が多いが、エビデンスレベルでは甚だあやしぃ

Probiotics to Reduce Infections in Care Home Residents (PRINCESS) trialとかいうトライアル

Effect of Probiotic Use on Antibiotic Administration Among Care Home Residents

A Randomized Clinical Trial

Christopher C. Butler, et al.

JAMA. 2020;324(1):47-56. doi:10.1001/jama.2020.8556

https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2767862

キーポイント

質問 

Lactobacillus rhamnosus GGとBifidobacterium animalis subsp lactis BB-12の1日1回の経口プロバイオティクス併用投与で、ケアホーム入居者の全原因性急性感染症における全身性抗生物質の累積投与日数は減少するか？

所見 

310名の参加者を含むこの無作為化臨床試験では、この毎日のプロバイオティクスの組み合わせは、プラセボと比較して、1年間の抗生物質投与を有意に減少させなかった（平均累積抗生物質投与日数、12.9日対12.0日）。

意味 

本知見は、ケアホームで生活する高齢者の抗生物質投与を減らすためのプロバイオティクスの使用を支持するものではない。

抄録

重要性 

プロバイオティクスはケアホーム（居住者の身の回りの世話や介護を24時間サポートする住宅や介護施設）の入居者に頻繁に使用されているが、これらの環境でプロバイオティクスが感染症を予防し、抗生物質の使用量を減らすかどうかに関するエビデンスは限られている。

目的 

ラクトバチルス・ラムノサスGGとビフィドバクテリウム・アニマリス・サブスプ・ラクティスBB-12の毎日の経口プロバイオティクスの組み合わせが、プラセボと比較して、ケアホーム入居者における抗生物質の投与を減らすかどうかを判断する。

デザイン、設定、および参加者 

英国の23のケアホームから2016年12月から2018年5月の間に募集された65歳以上のケアホーム入居者310人を対象としたプラセボ対照無作為化臨床試験で、最終フォローアップは2018年10月31日。

介入 

試験参加者は、Lactobacillus rhamnosus GGとBifidobacterium animalis subsp lactis BB-12（1カプセルあたりの総細胞数、1.3×1010～1.6×1010）のプロバイオティクスの組み合わせを含む1日1カプセル（n=155）、または1日1マッチのプラセボ（n=155）を最長1年間投与されるように無作為に割り付けられた。

主要アウトカムと測定方法 

主要アウトカムは、無作為化から最長1年間の全原因感染症に対する累積抗生物質投与日数であった。

結果 

無作為化されたケアホーム入居者310人（平均年齢85.3歳、66.8％女性）のうち、195人（62.9％）が生存し、試験を終了した。プロバイオティクス群に無作為化された98.7％とプラセボ群に無作為化された97.4％の参加者の日記データ（試験薬の使用、抗生物質の投与、感染症の徴候を含む毎日のデータ）が得られた。プロバイオティクス群に無作為化されたケアホーム居住者は、平均12.9日の累積全身性抗生物質投与日数（95％CI、0～18.05）であり、プラセボ群に無作為化された居住者は平均12.0日（95％CI、0～16.95）であった（絶対差、0.9日［95％CI、-3.25～5.05］；修正罹患率比、1.13［95％CI、0.79～1.63］；P＝0.50）。ケアホーム入所者120人が合計283件の有害事象を経験した（プロバイオティクス群では150件、プラセボ群では133件）。入院はプロバイオティクス群で94件、プラセボ群で78件、死亡はプロバイオティクス群で33件、プラセボ群で32件であった。

結論と関連性 

英国のケアホーム入居者において、Lactobacillus rhamnosus GGとBifidobacterium animalis subsp lactis BB-12を組み合わせたプロバイオティクスを1日1回投与しても、全原因感染症に対する抗生物質投与を有意に減らすことはできなかった。これらの所見は、この設定でのプロバイオティクスの使用を支持するものではない。

試験登録 ISRCTN 識別子:16392920

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わたしが、乳酸菌飲料メーカーの営業担当なら、セカンダリ・アウトカム(表2)の有意差のあった“下気道感染への抗生剤投与量減少効果”と“１回以上の感染症期間”減少を選択して“選択的アウトカム報告バイアス”をあえて行うかも

実際、そのような事例が多すぎる業界だし・・・

システマティック・レビュー：心理社会的介入が免疫力をたかめる

表層的な報告を観るにつけ懐疑的にすらなってた仮説

Covid-19の社会的な影響もあり、免疫そのものへの関心が高まっている中

心理社会的介入が免疫力を高め、免疫関連の健康結果を改善する能力は、免疫系のプロセスが社会的、神経認知的、行動的要因の影響を受けていることを示す研究はあるものの、系統的にこれほどまとまったシステマティック・レビュー・メタアナリシスを初めて見た

じっくり読み込んでいきたいが・・・通り一遍の紹介をさしあたり提示


Psychosocial Interventions and Immune System Function
A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Clinical Trials
Grant S. Shields, et al.
JAMA Psychiatry. Published online June 3, 2020. doi:10.1001/jamapsychiatry.2020.0431

キーポイント
質問 心理社会的介入は免疫系機能の変化とどのように一貫して関連しているのか、また、どの免疫学的、人口統計学的、または臨床的要因がこれらの関連性を緩和するのか？

所見 56件のユニークな無作為化臨床試験と4060人の参加者を対象とした本システマティックレビューおよびメタアナリシスにおいて、心理社会的介入は、有益な免疫系機能の改善と有害な免疫系機能の低下を含む、時間の経過とともに免疫力の肯定的な変化と関連していた。これらの関連性は、認知行動療法、複数または組み合わせた介入、および炎症性サイトカインまたはマーカーを評価した研究において最も信頼性が高かった。

意味 これらの知見は、心理社会的介入が免疫系の機能を高める可能性があり、免疫関連の健康を改善するための実行可能な戦略であることを示唆している。



意義

最近の推定では、世界の全死亡者数の50％以上が炎症関連疾患に起因していることが示唆されている。心理社会的介入は、この世界的な公衆衛生問題に対処するための有用な戦略である可能性があるが、どのようなタイプの介入が、どのような条件で、誰のために免疫系機能を確実に改善するのかは不明である。

目的

この問題に対処するために、無作為化臨床試験（RCT）の系統的レビューとメタアナリシスを実施し、8種類の心理社会的介入と免疫系機能の7つのマーカーとの関連を推定し、9つの潜在的な緩和因子: moderating factorを調べた。

データソース

PubMed、Scopus、PsycInfo、ClinicalTrials.govの各データベースを、2017年2月1日から2018年12月31日までに発表されたすべての関連RCTを対象に系統的に検索した。

研究選択

適格RCTには、心理社会的介入、免疫学的転帰、予防接種前および予防接種後の免疫学的評価が含まれていた。研究は2人の研究者によって独立して検討された。特定された4621研究のうち、62研究が適格で、56研究が含まれた。

データの抽出と合成

2019年1月1日から2019年7月29日までにデータを抽出し、分析した。Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses（PRISMA）ガイドラインに従った。
データは、研究仮説と解析を盲検化した2名の研究者によって抽出され、ロバスト分散推定を用いて解析された。

解析は、

• 8つの心理社会的介入(行動療法、認知療法、認知行動療法:CBT、bereavementまたは支持療法、複合・組み合わせ介入、他の心理療法）

• 免疫アウトカム（炎症促進サイトカインあるいはマーカー値、抗炎症性サイトカイン値、抗体値、免疫細胞数、NK細胞活性、ウィルス負荷、他の免疫アウトカム）

• 9つのmoderating factor(介入タイプ、介入フォーマット、介入期間、免疫マーカータイプ vs 刺激マーカー、免疫マーカー測定タイミング、疾患状態、治療理由、年齢、性別）

主なアウトカムと測定法

7つの免疫学的アウトカムに関するpretest-posttest-control (ppc) group effect sizes (ppc g)

結果

56のRCT、被験者 4060名について、心理社会的介入は免疫機能促進と相関 (ppc g = 0.30, 95% CI, 0.21-0.40; t50.9 = 6.22; ；P < 0.001）

全体的には、心理社会的介入条件 vs 対照条件へのランダム割り付けにより、有益的免役システム機能改善は14.7％ (95% CI, 5.7%-23.8%)あり、有害性システム機能低下は18.0％ (95% CI, 7.2%-28.8%)を時間経過により認める 

これら関連性は治療開始後6ヶ月以上持続し、年齢、性、介入期間横断的にrobustであった

これらの関連は 以下でもっとも確からしかった

CBT（ppc g = 0.33、95％CI、0.19-0.47；t27.2 = 4.82；P < 0.001）

multiple or combined interventions（ppc g = 0.52、95％CI、0.17-0.88；t5.8）

 そして、炎症促進サイトカインやマーカー評価の研究（ppc g = 0.33、95％CI、0.19-0.48；t25.6 = 4.70；P < 0.001でも

結論および関連性

これらの知見は、心理社会的介入が免疫系機能の強化と確実に関連していることを示唆しており、したがって、免疫関連の健康を改善するための実行可能な戦略である可能性がある。

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effect sizeについて

効果の大きさの計算
心理社会的介入が免疫系機能の変化とどの程度一貫して関連しているかを調べるために、pretest-posttest-control (ppc) group effect size (ppc Cohen d) を算出した。ベースライン標本をテスト前の値として、フォローアップ標本を利用可能な各フォローアップ時間点のテスト後の値として使用した。この効果量は、介入群と対照群で免疫系機能がどのように変化するかの比較的公平な指標を提供する。ppc群の効果量は、この効果量の分散を計算する際にテスト前とテスト後の相関を組み込んでおり、これは、この効果量を報告した研究およびデータを求めてコンタクトしたすべての著者から得たものである。そのため、PPC群の効果量を計算する際のテスト前-テスト後相関をメタ解析的な点推定値とした（下記参照）。重要なことは、推定されたテスト前-テスト後相関の95％信頼区間の下限値と上限値を用いた感度分析では、効果量の分散を導出するために使用された高相関または低相関の報告結果に違いはないことが示された。

Estimating Effect Sizes From Pretest-Posttest-Control Group Designs
Scott B. MorrisFirst Published July 23, 2007
https://doi.org/10.1177/1094428106291059
https://journals.sagepub.com/doi/abs/10.1177/1094428106291059

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RCT: ハウスダスト舌下免疫療法：喘息への効果 吸入ステロイド減量中喘息発作出現までの期間改善

吸入ステロイド（ＩＣＳ）減量中の喘息コントロールを指標とするというややウィンドウの狭いトライアル。素直に、安定喘息、ＩＣＳ投与量変化無しの症例を対象にしなかった理由がよく分からない



Efficacy of a House Dust Mite Sublingual Allergen Immunotherapy Tablet in Adults With Allergic Asthma
A Randomized Clinical Trial
J.
Christian Virchow, et. al.
JAMA. 2016;315(16):1715-1725. doi:10.1001/jama.2016.3964.

house dust mite (HDM)舌下(アレルゲン)免疫療法(SLIT)のHDMアレルギー関連喘息への治療オプションとしての可能性検討
二重盲検ランダム化プラシーボ対照化トライアル(2011年8月〜2013年4月、109のヨーロッパトライアル施設)
HDMアレルギー関連喘息成人834名、ICSもしくは合剤でもwell controlに至ってない症例でHDMアレルギー性鼻炎合併
除外クライテリア FEV1予測値比 70%未満、ランダム化前3ヶ月以内喘息入院

有効性は6ヶ月以上ICS使用50%減少時、3ヶ月以内中止完了で評価

1:1割り付け
プラシーボ n=277
HDM SLT錠 :6 SQ-HDM( n=275 )、12 SQ-HDM (n = 282)、ICS+SABAサルブタモール追加

主要アウトカム:ICS減量期間中 中等度・重症喘息急性増悪までの期間
二次アウトカム:前職症状悪化、アレルゲン特異的免疫グロブリン IgG4、喘息コントロール変化、喘息QOLアンケート、副作用イベント

結果
ランダム化　834名(平均年齢　33歳 [range 17-83歳]、女性 48%)
研究完遂　693名

6 SQ-HDMと12 SQ-HDM投与群、中等度/重症喘息急性増悪、プラシーボ対照に比べリスク減少
 (ハザード比 [HR]: 6 SQ-HDM  0.72 [95% CI, 0.52-0.99]  , P = 0.045, 12 SQ-HDM 0.69 [95% CI, 0.50-0.96]　, P = 0.03)
観察データベース(full analysis set)の絶対的リスク差はリスク群vsプラシーボ群で　6 SQ-HDM 群　0.09 (95% CI, 0.01-0.15) for the 6 SQ-HDM 群 と、12 SQ-HDM群 0.10 (95% CI, 0.02-0.16)

2つのactive群で有意差認めず

プラシーボに比較して、喘息症状悪化を伴う急性増悪リスク減少　(6 SQ-HDM 群　HR, 0.72 [95% CI, 0.49-1.02] 　, P = .11、12 SQ-HDM 群 0.64 [95% CI, 0.42-0.96] , P = .03)
アレルゲン特異的IgG4有意増加

しかし、喘息コントロール指標(ACQ)、喘息関連QOLはどの投与量群でも有意差認めず

全身性アレルギー反応の報告無し

最頻副事象イベントは中等口腔掻痒　 (6 SQ-HDM 群 13%, 12 SQ-HDM 群 20%,プラシーボ 3% )、口腔浮腫、咽頭部不快


結論
ICSによりwell controlに至らないHDMアレルギー関連喘息成人において、HDM SLIT治療追加は、ICS減量期間中の中等度以上の喘息急性増悪までの期間を改善し推定絶対的減少は6ヶ月で9-10%ポイント；中等度急性増悪への効果が主。
治療関連副事象はactive dose両方でみられ、長期有効性・安全性評価がなされるべき

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house dust mite (HDM):チリダニ　(チリダニ【house dust mite】. 無気門亜目チリダニ科Pyroglyphidaeに属する小さなダニの総称)

まるでがん細胞のような・・・HIV患者小型条虫腸管外感染

HIV患者の肺結節病変を生検してがん細胞のように破壊性を示すが、構造は保たれていた。
（病理医は悪性判断は侵襲性を重視するのが日本以外の臨床病理医の特徴とはよく言われるが・・・）

担当医師は米国CDCの助けを借りた。

米国　CDC「条虫がまるでがん細胞のように感染している」
https://www.washingtonpost.com/news/to-your-health/wp/2015/11/04/cdc-details-bizarre-unsettling-case-of-41-year-old-man-infected-with-cancer-cells-from-tapeworm/









小形条虫(Hymenolepis nana)

小形条虫感染症
http://merckmanual.jp/mmpej/sec14/ch184/ch184e.html

海外法人医療基金
http://www.jomf.or.jp/report/kaigai/19/worm/b/b1/b1-4.htm



＜序文から＞
H. nanaは、小型条虫であり、ヒト条虫では最も多く、キャリア7500万名と推定、特定のエリアでは小児の25％ほどにも及ぶ。通常感染は無症状。中間宿主を必要とせず、小腸内でライフスタイルを完遂可能で特殊。故に自己感染数年に及び、広範に感染を広げることがある。免疫不全宿主で特に広がる。
腸管外感染は稀だが、HIV感染における、リンパ節内肺内生検で検出した事例報告。


Malignant Transformation of Hymenolepis nana in a Human Host
Atis Muehlenbachs, et. al.
N Engl J Med 2015; 373:1845-1852November 5, 2015

ICU急性呼吸不全＆免疫不全：非侵襲性人工呼吸は酸素療法より28日目死亡率改善しない

臨床実地的に多大な影響を与えそう、特に化学療法中発症の呼吸不全に対して・・・



急性呼吸不全ICU入室免疫不全患者において、早期非侵襲的人工換気は、通常の酸素療法比較にて28日目の死亡率減少に寄与しない


Effect of Noninvasive Ventilation vs Oxygen Therapy on Mortality Among Immunocompromised Patients With Acute Respiratory Failure
A Randomized Clinical Trial
Virginie Lemiale, et. al.; for the Groupe de Recherche en Réanimation Respiratoire du patient d’Onco-Hématologie (GRRR-OH)
JAMA. Published online October 07, 2015. doi:10.1001/jama.2015.12402


多施設ランダム化トライアル、374名の重症免疫不全患者（84.7％が造血系あるいは固形腫瘍治療中）：フランス・ベルギーの28ICU

Probability of Survival at Day 28

Probability of survival and subgroup analyses of the risk of day-28 mortality Kaplan-Meier estimates of the probability of day-28 mortality in immunocompromised patients with acute respiratory failure receiving either early noninvasive ventilation or oxygen only. Statistical test used the log-rank test.

IgG4関連疾患国際コンセンサスガイダンス

血中IgG4高値だけで、疾患を結びつけちゃいけないとのご託宣

The diagnosis of IgG4-related disease (IgG4-RD) requires biopsy confirmation and should not be based on the simple finding of an elevated serum concentration of the IgG4 antibody, according to an international consensus statement.

http://www.medpagetoday.com/Rheumatology/GeneralRheumatology/50768



IgG4-related disease (IgG4-RD)：IgG4関連疾患（IgG4-related disease）

自己免疫性膵炎とMikulicz病をともにIgG4に関連する疾患と捕らえられたことより、IgG4を中心とした疾患範囲は大きく広がり、涙腺、唾液腺、甲状腺、リンパ節、髄膜、大動脈、肺、心膜、胆管、腎臓、前立腺、皮膚など殆どすべての臓器に生じうる疾患と考えられるようになった。
 http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/imed3/lab_2/page4/igg4rd.html

臨床的特徴から診断されるべきで、ステロイド、Rituximabなどの治療が有望視される中、安直な診断は危険。



International consensus guidance statement on the management and treatment of IgG4-related disease
Khosroshahi A, et al
Arthritis Rheum 2015; DOI: 10.1002/art.39132.

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UpTodateには
IgG4-related disease

●IgG4-related systemic disease

●IgG4-syndrome

●IgG4-associated disease

●IgG4-related sclerosing disease

●IgG4-related systemic sclerosing disease

●IgG4-related autoimmune disease

●IgG4-positive multiorgan lymphoproliferative syndrome

●Hyper-IgG4 disease

●Systemic IgG4-related plasmacytic syndrome

●Systemic IgG4-related sclerosing syndrome

●Multifocal fibrosclerosis

●Multifocal idiopathic fibrosclerosis

ATL抗体高値だけでいろんな病気と結びつけてた痴呆の時代があったが・・・

川崎病関連RNA非コーディング領域関連lincRNA THRIL

「THRIL」は、免疫反応を調整する分子で、川崎病と関連する

　微生物病原体への免疫反応調整にRNAの非コーディング領域が重要とは知られていたが、具体的有力候補が見いだされた。

　Genome-wideにて large intergenic noncoding RNAs (lincRNAs) を刺激THP1マクロファージを高度調整する159のlincRNAs候補から、innate immune cell activation古典モデルで検討
 　免疫活性化したときに生じるlarge intergenic noncoding RNA (lincRNA)を用いて測定
　そのひとつに、heterogenous nuclear ribonucleoprotein L (hnRNPL)と結合し、TFN-αの遺伝コントロール調整を行う。筆者等は、TNF-αやhnRNPL関連免疫調整性lincRNA後の分子をTHRILと名付けた


The long noncoding RNA THRIL regulates TNFα expression through its interaction with hnRNPL
Zhonghan Li, et. al.,
Published online before print December 26, 2013, 
doi: 10.1073/pnas.1313768111PNAS December 26, 2013

概日リズム：TLR9・適応免疫反応 感染症増悪・免疫の概日リズム形成

ミクロフィラリアの夜間強周期ってのが有名で、夜中の検出率が高いのは知られている。また、がん化学療法での概日リズムの影響も知られているところである。

以下の明暗室モデルは、１９：００が夜中（１２：００－２４：００）、 ７：００が昼間（０：０１－１２：００）を想定している。１９：００は丑三つ時？免疫応答上はこの時間帯のワクチン有効？（誰がするのだろう？）。しかし、感染に関しては重症化と関連する時間帯？

The Circadian Clock Controls Toll-like Receptor 9-Mediated Innate and Adaptive Immunity
Adam C. Silver, Alvaro Arjona, Wendy E. Walker, and Erol Fikrig
Immunity, 16 February 2012


概日リズムは２４時間周期の生物学的プロセスに関連。このリズムは、分子時計により維持され、環境上の変化の周期性に、ホメオスタシス過程を同調させるtemporal matrixをもたらし、概日分子時計はTLR9（Toll-like receptor 9)の発現・機能を調整する。

TLR9リガンド・アジュバント・ワクチンモデル・TLR9 応答促進マウスで、adaptive immune response(適応免疫反応)改善が数週後見られる。

TLR9-依存敗血症モデルでは、疾患重症度は敗血症導入時間に依存し、TLR9発現・機能の日内変化に 一致する。

これらの所見は、概日リズムとinnate immune system(自然免疫応答)の直截な分子的リンクがあり、免疫予防・免疫治療の重要性を示唆する。

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要約では意味不明なので・・・

解説記事（http://www.medpagetoday.com/InfectiousDisease/Vaccines/31235）を概訳


臓器の分子応答はヒトでもマウスでも、病原体侵襲に対して、概日リズムをもってコントロールされているという報告

免疫蛋白として知られている、TLR9の24時間明暗周期高低時間での感染暴露実験で、TLR9発現が底（nadir）の時点でより重度の敗血症を生じることを Erol Fikrig　（ Yale University）らが示した。



特に、１９：００（高TLR９活性時）暴露で、死亡迅速　(at 31 hours versus 45 hours, P<0.05)、疾患スコア高値 (P<0.001) 、低体温 (P<0.01)となりやすいと、０７：００（低TLR活性時）比較 

照明の強度により神経内分泌シグナルを通して生物学的システムに影響を与える概日リズム。
時差などの 概日ルーチンの阻害が免疫系に負の影響をあたえる可能性を強く示唆。さらに特定の疾患、敗血症、関節リウマチのような免疫変化に関わり、時間による症状変化がみられる疾患もあるり、夜間には免疫マーカーが特に高値となることが知られている。

分子レベルでの免疫概日リズムの影響を研究するため、Fikrigのグループは、体内時計遺伝子発現ピークとTLR9の発現の変動を調査した。

午前０：０１から１２：００まで照明かごに置き、次の１２時間暗室に置く。

マウスの脾臓細胞のTLR9蛋白は、１９：００時点は０７：００時点より 有意に低値（標的臓器への移動？）
 これら ２ポイント時点2時間後、DNA immunostimulantを暴露し、TNF-α、CD80、CD８６などのmRNA発現が、19：00暴露群で高いことが分かった。


２つのタイミングでのワクチン投与の影響、TLR9発現高レベル・低レベル時間での免疫刺激物質とともに注入検討。
2週後、マウスは免疫ブースター効果を示す。
１９：００ワクチンマウスはよりインターフェロンγ、TLR9蛋白産生を多く生じる。
TLR9応答の日内変動は適応免疫応答の程度の影響を長期示す。

 敗血症実験において、1群は盲腸に、共生的バクテリアへの腹膜での反応を、０７：００と１９：００行い、もう片方の群で、sham手術比較。sham群は死亡無し、敗血症証拠無し。免疫発現の低い時間帯で生存率悪いだけでなく、IL-6、ケモカイン、MCP-1も増加した。

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概日リズム障害動物実験モデルで、前頭前野や情緒系への神経系への変化明らかに 2011年 02月 28日

高脂肪食は概日リズムを崩す 2008年 12月 30日

概日リズム疾患への薬物治療への道：casein kinase 1阻害  2010年 08月 24日

IgG4-Related Disease：IgG4関連疾患

IgG4関連疾患　スペクトラム



IgG4-Related Disease
John H. Stone, M.D., M.P.H., Yoh Zen, M.D., Ph.D., and Vikram Deshpande, M.D.
N Engl J Med 2012; 366:539-551February 9, 2012

• Mikulicz's syndrome (唾液、涙腺関連疾患）
• Kuttner's tumor (下顎腺腫瘍関連）
• Riedel thyroiditis
• Eosinophilic angiocentric fibrossi (眼窩・上気道関連）
• Multifocal fibrosclerosis (主に眼窩、甲状腺、後腹膜、縦隔、他組織・他臓器）
• Inflammatory pseudotumor (眼窩、肺、腎臓、他臓器）
• Mediastinal fibrosis
• Retroperitoneal fibrosis(Ormond's disease)
• Periaortitis and periarteritis
• Inflammatory aortic aneurysm
• Idiopathic hypcomplentemic tubulointerstitial nephritis with extensive tubulointerstitial deposits

 IgG4関連疾患は、"tumefactive lesion"(腫瘍様病変)を特徴とする、fibroinflammatory conditionとして認識されてきた。

IgG4-陽性形質細胞、 花筵状の錯綜構造を示す炎症巣（storiform fibrosis）、しばしば観察されるがすべてではない所見として血中IgG4濃度増加


2003年まで全身性疾患としては認識されてなかった。”自己免疫性膵炎”として膵外病変として認識された疾患。

2001年には血中IgG4増加とリンクされ、膵組織で、IgG4陽性形質細胞を大量に見いだし、2つの疾患に病理組織学的に分類 （Am J Surg Pathol. 2011 Jan;35(1):26-35.）
・　type 1：　IgG4-related disease
・　type 2：　type 1と臨床的オーバーラップはあるが、明確な病理的特徴を有する




IgG4-related disease は、バーチャルな全臓器疾患として記載；胆汁樹、唾液腺、眼窩後方組織、腎臓、肺、リンパ節、髄膜、大動脈、乳腺、前立腺、甲状腺、心外膜、皮膚臓器。

組織病理的特徴は、全器官横断的に類似。多臓器に同様の病理的特徴が存在するというのはサルコイドーシスとanalogous。

パンデミックインフルエンザワクチン：基礎疾患を有する人たちへの感染防御有効性

ワクチンの有効性出現まで、２週間以上かかることがわかる。

Research

Effectiveness of vaccine against pandemic influenza A/H1N1 among people with underlying chronic diseases: cohort study, Denmark, 2009-10

BMJ 2012; 344 doi: 10.1136/bmj.d7901 (Published 25 January 2012)

Cite this as: BMJ 2012;344:d7901

慢性疾患患者へのパンデミック・インフルエンザA/H1N1へのアジュバント単価ワクチンの有効性 ６５歳未満の３８８０６９名の過去５年間基礎疾患最低一つのある人たちへの検討

パンデミック・ワクチン１回投与１４日後、H1N1確定感染の有効性は４９％（９５％信頼区間１０％～７１％）

入院に対する有効性は４４％（－１９％～７３％）

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これで興味を引いたのがこの推移・・・説得力ある図となってる。

 Fig 2 Relative hazard rate of laboratory confirmed H1N1 infection after vaccination with pandemic vaccine compared with people who did not receive the pandemic or seasonal influenza vaccines, Denmark

 対照群を、基礎疾患無し群（年齢補正）と比較していることに注意が必要。

ワクチン接種後、感染リスクを増加させるという誤報が流れると困る・・・

時々、（わざと？）勘違いしてよからぬ風評を流す反ワクチン運動家がいるから用心。