GLP-1受容体アゴニスト：MACEベネフィット システミック・レビュー＆メタアナリシス

GLP1- Receptor agonist (GLP1-RA)はSGLT2iともに心血管リスク増加させないどころか、ベネフィットが示されつつある

GLP-1受容体アゴニストは投与ルートが複数有り、ベネフィットに関してなかなか一様にいえないのではないかと思うが、一応、システミック・レビュー＆メタアナリシスがなされている



Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials
Søren L Kristensen, et al.
The Lancet  Diabetes & Endocrinology
Published:August 14, 2019DOI:https://doi.org/10.1016/S2213-8587(19)30249-9
https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(19)30249-9/fulltext


Medpageから
https://www.medpagetoday.com/cardiology/diabetes/81658

Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonist:GLP-1 RAが2型糖尿病の治療レジメンに組み込まれると、複数の利点がもたらされる

• ELIXA:リキシセナチド　 lixisenatide (Adlyxin)　：リキスミア
• LEADER:リラグルチド　 liraglutide (Victoza)： ビクトーザ 
• SUSTAIN-6: オゼンピック injectable semaglutide (Ozempic) ;薬価収載取り下げ

• EXSCEL: エキセナチド　exenatide (Bydureon, Byetta)　：ビデュリオン、バイエッタ

• Harmony Outcomes: アルビグルチド　albiglutide (Tanzeum)　日本発売？

• REWIND:デュラグルチド　dulaglutide (Trulicity) wikipedia記載なし

• PIONEER 6: oral semaglutide (investigational)　：注射用オゼンピックはあるが・・・経口発売未だ

MACE 減少は、致死性、非致死性卒中の有意減少　(HR 0.84, 95% CI 0.76-0.93)
しかし、心血管死亡 (HR 0.88, 95% CI 0.81-0.96) 、致死性非致死性心筋梗塞 (HR 0.91, 95% CI 0.84-1.00) も有意に減少

メタアナリシスは、2型糖尿病 成人　56,004名で施行

2008年時点の視点に戻すと、FDAは、新規2型糖尿病治療薬に対してランダム化MACE心血管アウトカムを製薬会社へ要求した



心血管系安全性提示主目的MACE複合アウトカム評価によりほぼ20種類の主要心血管アウトカムトライアルはほぼその安全性を2012年までに提示されたが、ベネフィットを示したのはGLP-1 RAとSGLT2iであった。

MACEアウトカムの深掘りによりKristensenらは、一次予防 vs 既存心血管疾患ありでも統計学的にheterogeneityを示さず P値 0.22とした

しかしSandleは、一次予防群のHRは 0.95(95% CI, 0.83-1.08)で説得力が無く、REWIND以前では 1.20、1.00、 0.99でベネフィットシグナルを示さないとした

MACE減少ベネフィットを俯瞰すると、KristensenらのグループはGLP-1 RAは全死亡率の 12%減少に関連(HR 0.88, 95% CI, 0.83-0.95, p=0.001)で、心不全入院率も 9%低下　（HR 0.91、95％CI 0.83-0.99、P = 0.028）
SGLT-2 iでは (0.69, [number needed to treat] 約100)で、それよりもさらに少ない効果


腎アウトカム複合的な評価としては　 Harmony Outcomes (albiglutide) と PIONEER 6 (oral semaglutide) trialを除外すると、GLP-1　RAにて17％程副事象アウトカム減少　
 (HR 0.83, 95% CI 0.78-0.89, P＜0.0001)
尿中アルブミン排泄が主にこのアウトカム減少に寄与。eGFR減少率低下へのベネフィットはSGLT-2iの報告より乏しいかもしれない

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こうやってみると　心血管、一部腎機能へのベネフィットはSGLT2iの方がやや有意か？


ただ、SGLT2iは運命的にリスクが伴う

The Good, the Bad, and the Ugly: Sodium–Glucose Cotransporter-2 Inhibitors (Gliflozins) and Perioperative Diabetes
https://journals.sagepub.com/doi/abs/10.1177/0310057X1804600202


厳格な症例選択検討が必要

PIONEER 3：経口セマグルチド vs DPP4阻害剤

PIONEER 10
http://www.novonordisk.co.jp/content/Japan/AFFILIATE/www-novonordisk-co-jp/Extweb/news/2018/10/04/18-27.pdf

ってのもあったが、PIONEER 1、PIONEER 2、PIONEER 6までは確認したが・・・

今回　PIONEER　3


Effect of Additional Oral Semaglutide vs Sitagliptin on Glycated Hemoglobin in Adults With Type 2 Diabetes Uncontrolled With Metformin Alone or With Sulfonylurea
The PIONEER 3 Randomized Clinical Trial
Julio Rosenstock, et al. ; for the PIONEER 3 Investigators
JAMA. 2019;321(15):1466-1480. doi:10.1001/jama.2019.2942

経口GLP-1アナログであるセマグルチド(3, 7, 14 mg/日)投与 vs シタグリプチン （ジャヌビア、グラクティブ）100mg/日投与比較
2型糖尿病患者　“メトホルミン±SU剤”治療中コントロール不良
26週後、HbA1c改善は、セマグルチドの方がシタグリプチン








ランダム化 1864名（平均年齢　58 [SD, 10]歳、平均ベースラインHbA1c 8.3% [SD, 0.9%]; 平均BMI 32.5 [SD 6.4]、女性 47.2%)
トライアル完遂 1758(94.3%)、早期中断 セマグルチド 3mg/日 16.7%、7 mg/日 19.1%、14 mg/日 19.1%、シタグリプチン 13.1%

ベースラインからweek 26までの効果差

• セマグルチド 7mg/日、14mg/日 はシタグリプチンに比較して HbA1c有意低下　（差 , –0.3% [95% CI, –0.4% to –0.1%] 、–0.5% [95% CI, –0.6% to –0.4%]) p＜ 0.001
• 体重差　（差 , –1.6 kg [95% CI, –2.0 to –1.1 kg] 、 –2.5 kg [95% CI, –3.0 to –2.0 kg]) p＜ 0.001

セマグルチド 3mg/日は HbA1cに対し非劣性示せず

両エンドポイントのWeek 78評価は対シタグリプチン比較し、セマグルチド 14 mg/日は統計学的有意差大きい

GLP-1作動系薬剤の安静時エネルギー消費量への影響は？ あんまりはっきりしない！

GLP-1は動物モデルで、ラ氏島β細胞量を増加、膵α細胞からのグルカゴン放出抑制、胃の食物運動抑制、栄養吸収抑制効果、視床下部へ作用し満腹感促進、インスリン分泌促進作用など。
リラグルチドはヒトGLP-1と相同性の高い合成GLP-1受容体アゴニストで、血糖抑制作用があるが、白色脂肪細胞の褐色変化(browning of white adipose tissue)と称せられるbeige adipocyte recruitment作用が示唆されている

それで、安静時エネルギー消費量への影響に興味が持たれている・・・という次第

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エネルギー消費量：energy expenditure (EE) へのGLP-1、GLP-1受容体アゴニスト(GLP-1RA)の投与影響

GLP-1は短期的には安静時エネルギー消費量に影響を与えず
GLP-1RAであるexenatideはliraglutideは、安静時エネルギー消費量に対し影響は中立的
しかし、長期使用によるREE増加効果は否定できない


The effect of glucagon-like peptide 1 and glucagon-like peptide 1 receptor agonists on energy expenditure: a systematic review and meta-analysis

Diabetes Research and Clinical Practice　S0168-8227(18)30400-5

DOI: https://doi.org/10.1016/j.diabres.2018.05.034

https://www.diabetesresearchclinicalpractice.com/article/S0168-8227(18)30400-5/pdf


GLP-1投与（1-48時間）影響を10トライアル、93名の被検者で検討時、安静時EEへの影響認めず

3トライアル中2トライアル、62名の被検者ではGLP-1投与後 diet-induced thermogenesis (DIT) の有意減少見られた

エキセナチド（Exenatide）＜「バイエッタ®」「ビデュリオン®」＞(10μg bid、10-52週間）あるいはliraglutide<ビクトーザ>(0.6、1.2、1.8、3mg、3日間から52週間）の10トライアル、282名被検者では、REEへのGLP-1RAの影響neutralであり、 physical activity-induced EEも同様

GLP-1RAを用いた最長期間トライアルにおいて、exenatideもしくは liraglutide治療に反応して、REE増加有意であった
多くのトライアルでは、GLP-1RAによる体重減少はREE減少を伴わないものであった

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結局、基礎代謝への影響はあんまりはっきりしない・・・ってことで・・・


GLP-1も週１回製剤が主役になってきたが・・・新しい薬剤たちのREEへの影響は？

SGLT-2阻害剤、GLP-1アゴニスト、DPP-4阻害剤の臨床的有効性比較：DPP-4阻害剤の効果疑問

SGLT-2阻害剤、GLP-1アゴニスト、DPP-4阻害剤の臨床的有効性比較

ネットワーク・メタアナリシスを用いた比較


DPP-4阻害剤は、他の2種の抗糖尿病薬剤や対照薬剤に比べて、死亡率低下有効性認められず、有益性に疑問が残る
GLP-1アゴニストは他2剤に比べ安全性懸念が残る


キーポイント：Meaning Inpatientswithtype2diabetes,theuseofSGLT-2 inhibitors or GLP-1 agonists was associated with better mortality outcomes than DPP-4 inhibitors.




Association Between Use of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors, Glucagon-like Peptide 1 Agonists, and Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibitors With All-Cause Mortality in Patients With Type 2 Diabetes
A Systematic Review and Meta-analysis
Sean L. Zheng,  et al.
JAMA. 2018;319(15):1580-1591. doi:10.1001/jama.2018.3024

236トライアル、 176,310名被検者


対照群との全原因死亡率低下有意相関あり

• SGLT-2 阻害剤 (絶対的 リスク差 [RD], −1.0%; ハザード比 [HR], 0.80 [95% 信頼区間 {CrI}, 0.71 to 0.89]) 
• GLP-1 アゴニスト (絶対的 RD, −0.6%; HR, 0.88 [95% CrI, 0.81 to 0.94]) 

DPP-4阻害剤との死亡率低下有意相関あり

• SGLT-2 阻害剤 (絶対的 RD, −0.9%; HR, 0.78 [95% CrI, 0.68 to 0.90]) 
• GLP-1 アゴニスト (絶対的 RD, −0.5%; HR, 0.86 [95% CrI, 0.77 to 0.96])

対照群との全原因死亡率有意相関みとめず

• DPP-4 阻害剤 (絶対的 RD, 0.1%; HR, 1.02 [95% CrI, 0.94 to 1.11])

対照群との心血管死亡率低下有意相関

• SGLT-2 阻害剤 (絶対的 RD, −0.8%; HR, 0.79 [95% CrI, 0.69 to 0.91]) 
•  GLP-1 アゴニスト (絶対的 RD, −0.5%; HR, 0.85 [95% CrI, 0.77 to 0.94])

SGLT-2 阻害剤 は、対照群と比較して、心不全 (絶対的 RD, −1.1%; HR, 0.62 [95% CrI, 0.54 to 0.72]) 、心筋梗塞(絶対的 RD, −0.6%; HR, 0.86 [95% CrI, 0.77 to 0.97])イベント発生率低下


GLP-1 アゴニスト は、トライアル中断につながる副作用リスクが、以下薬剤より高い

• SGLT-2 阻害剤 (絶対的 RD, 5.8%; HR, 1.80 [95% CrI, 1.44 to 2.25])
• DPP-4 阻害剤 (絶対的 RD, 3.1%; HR, 1.93 [95% CrI, 1.59 to 2.35])

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メトホルミンベースのトライアルが多いので注意必要

オゼンピック皮下注 本邦オープンラベル試験報告

Ozempic®(一般名セマグルチド)　オゼンピック皮下注
http://www.info.pmda.go.jp/downfiles/ph/PDF/620023_24994A6G1029_1_02.pdf


セマグル チド が示した 、 デュラグル チド（トルリシティ） よりも 有意に 優れた 血糖コントロールと 体重減少効果の 結果が The Lancet Diabetes & Endocrinology に掲載
http://www.novonordisk.co.jp/content/Japan/AFFILIATE/www-novonordisk-co-jp/Extweb/news/2018/02/08/18-03.pdf


日本からの報告
↓
他のGLP-1アナログとの対比ではないが・・・

日本のphase III オープランラベル　セマグルチド 0.5 mg vs 1.0mg vs 追加経口抗糖尿病薬(DPP4阻害剤、ビグアナイド、αGI、チアゾリジン系）　2：2：1

Safety and efficacy of once-weekly semaglutide vs additionaloral antidiabetic drugs in Japanese people with inadequatelycontrolled type 2 diabetes: A randomized trial
Kohei Kaku, et al.
Diabetes Obes Metab.2018;20:1202–1212

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この数字なら相当すごいなぁ・・・と

米国FDA認可の模様 GLP-1受容体アゴニスト：バイエッタの徐放型週1回投与

Bydureon (exenatide extended-release)

バイエッタ皮下注の徐放型で週1回タイプ FDA認可の模様
http://www.pipelinereview.com/index.php/2011081244209/Proteins-and-Peptides/BYDUREON-FDA-ACTION-DATE-SET-FOR-JANUARY-28-2012.htmlhttp://www.pipelinereview.com/index.php/2011081244209/Proteins-and-Peptides/BYDUREON-FDA-ACTION-DATE-SET-FOR-JANUARY-28-2012.html



製造工程への問題、心血管系副作用、QT延長などに関する疑念のため認可が遅れていたとのこと

Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS)を付加事項とし、急性膵炎への注意、甲状腺髄様がんのリスクなど懸念も

(http://www.medpagetoday.com/Endocrinology/Diabetes/30891)

DURATION-5トライアルで、14％もの吐気の副作用、頻度の多い副作用は、下痢、急性上気道炎、注射部位硬結

しかし、体重増加より体重減少が示され、重篤な低血糖副作用なかった。

1日1回タイプのバイエッタより血糖コントロール良好とのこと
（日本では、元々、1日2回なので注意！）