【記憶固定理論のヒトでの証明】うつ患者において電気痙攣療法は悪い記憶を消滅させる

　欲しない記憶を消し去る、ショック療法の現実社会での適応で、PTSDや大うつで残された傷を回復する手段として利用できないか？

記　憶形成に関する、現在のセオリーは、記憶形成作業と、後の想起のためのストアリング（蓄積作業）とに、薄いwindowが存在し、このスペース内で電気痙攣療法（ECT）が、その再構成プロセスを中断させ、挿入された記憶を補填したり、緩和したりする

http://www.nature.com/news/zapping-the-brain-can-help-to-spot-clean-nasty-memories-1.14431

42名の被験者で、『エターナル・サンシャイン』（原題: Eternal Sunshine of the Spotless Mind）』を思い起こすこのセオリーの検証。不幸な恋人たちが互いの記憶を消し合う治療をうける。

ECTは、ネガティブな記憶を特異的に消し去るということを示した。

記憶固定理論：
　http://gcoe.tamagawa.ac.jp/jpn/report/systems_reconsolidation_and_the_active_nature_of_memory_maintenancekarim_nader_1.html

Reconsolidationは、一度は長期記憶として安定化した記憶が想起されることにより不安定な状態になり、そして再び安定な状態に戻る神経システムを意味する。心理学では長い間、記憶というのはEncodingされ、Short term memory(STM)として一時的に保持された後、それが固定化(Consolidation)され、一度Long term memory (LTM)として安定した後にはその情報は忘却されない限り安定した状態のままであると考えられてきた。しかしながら、・・・長期記憶化した情報は想起されることで再びモジュレーションを受け、想起したときに得られる新しい情報を古い記憶中に組み込む・・・ことが明らかとなった。・・長期記憶に関する他の脳領域でも起こりうると考え、Hippocampusで作られLTMとなるに従って情報が移行されると考えられているAnterior cingulate cortex (ACC)についても研究を行っている。・・・Dorsal Hippocampus (dHC)で作られた情報はconsolidationによってACCに移行するが、reactivationすることによって再びdHCに戻ってくるというシステムとしてのreconsolidationを仮説として提唱・・・reconsolidationのような記憶固定化後のモジュレーションがシナプスレベルだけでなく、各脳領域間のインタラクションとしても起こっている・・・

記憶固定化は、まず、メンタルストレージとして扱われ、時間と共に、脳の回路に“再書き込み”を行う。動物実験では、その機構は示されているが、人間では示されてなかった。

　Kroesらは、２つの不快にするようなスライドショー物語（一つは、自動車事故、もう一つは身体的暴力）を提示し、、その後１つの物語の回想に関する質問を行う


　チームは後に、スライドショーの最プレイを行いストーリーの一部を想起させ、その後速攻、記憶を再活性化し、vulnerableな状況となっていると想定し、そこで、ECTを行う。　1日後に、多選択記憶試験を行い、患者は、再活性化ストーリーの記憶された詳細は有意に悪化し、near chanceパフォーマンス悪化を示した。片方のストーリー記憶は、ほぼ無傷で温存。
　ECT治療90分後の記憶検証を行うと、２つのストーリー想起能力に差は認めなかった。

　これは、記憶再固定化の時間依存的プロセスを示し、突然の記憶喪失というわけではないことを意味する。ヒトの脳で再固定化がなされることの強い確固たるエビデンスとなり、『A Window of Oppotunity』が存在し、悪い記憶治療のチャンスとなる時間帯の存在を意味する。


　記憶再固定化がなされる時間依存的windowは、即時的想起では生じない。ECTは、記憶喪失を生じるのではなく、長期記憶をストップさせることに関与する。


An electroconvulsive therapy procedure impairs reconsolidation of episodic memories in humans
Marijn C W Kroes, et. al.
Nature Neuroscience (2013) doi:10.1038/nn.3609
Received 09 September 2013 Accepted 26 November 2013 
Published online 22 December 2013

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グルタミン酸受容体とノルアドレナリン受容体の記憶再固定化での働き

Key molecular mechanisms of memory reconsolidation.

神経伝達物質としてβアドレナリン受容体　 (beta-AR)70, 71, 87, 88, 89, 90とNMDARs9, 60, 91, 92, 93 (N-methyl-D-aspartate receptors)あたりがターゲット。分子的なシグナリング・カスケードはこれらの受容体の下流にて再固定化との関連性を示す。Ras、Raf、RapのようなGTPaseが、Ca2+流入にて活性化され、細胞外シグナル調整キナーゼ経路(ERK)8, 46, 47, 48, 94を活性化する。
Protein kinase A (PKA)6, 49, 50はcyclic AMP (cAMP) により活性化され、 直接、間接的に、ERKやリボソーム蛋白S6kinase(RSK)に働く、そして、cAMP反応エレメント結合蛋白（CREB)15, 37, 38, zinc finger 268 (ZIF268) (Refs 41–45, 51, 52) とELK1 (Ref. 38)を含むtranscription factor活性を、遺伝子翻訳開始時に生じる。c-FosおよびJunB37, 38, 53, 54, 55という即時早期遺伝子は、記憶想起中活性化し、CCAAT-enhancing binding protein-b (C/EBPbeta)30, 34が必要となる・・・

Figure modified, with permission, from Nature Reviews Neuroscience ref. 76 © (2001) Macmillan Publishers Ltd.

アメリカ原住民、一部東アジア人の糖尿病遺伝子：ネアンデルタール人からの遺伝子進入

ラテン系アメリカ人の糖尿病リスクは、ネアンデルタール人からの遺伝？


6−7万年前の脱アフリカ以降、非アフリカ系の人々の遺伝子にばらまかれているネアンデルタール人遺伝子について、Nature誌に詳細記載。

http://www.bbc.co.uk/news/science-environment-25506198


元論文：

Sequence variants in SLC16A11 are a common risk factor for type 2 diabetes in Mexico

Nature (2013) doi:10.1038/nature12828

Genome-wide解析で2型糖尿病と関連するlocus、　SLC16A11 と SLC16A13 (P = 3.9 × 10−13; odds ratio (OR) = 1.29)。このlocusは2型糖尿病若年、やせ形で特に関連性が高く、独立複製 (P = 1.1 × 10−4; OR = 1.20)。4つのアミノ酸を有するハロタイプ。
archaic genome sequence 分析で、このrisk haplotypeは、ネアンデルタール人との混入にて現代人に遺伝子進入（ introgression)されたことを示唆。

特に、SLC16A11 は、アメリカ原住民にて50％、東アジア人で1０％〜２0％存在するも、ヨーロッパ、アフリカ系では稀。

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数万年前に絶滅したネアンデルタール人は、DNAとして、現代人の遺伝子の中で生存し、現代人にとってはその遺伝子が現代病である糖尿病に影響を与えているという・・・なんとも複雑なお話。

Neanderthal genome project:wiki

ネアンデルタール人ゲノム解析科学者共同作業、ドイツ進化人類学・マックス・プランク協会（MPG）研究所と米国の454 Life Sciences社(Roche社関連）共同。2006年設立し、2010年プロジェクトはその結果をサイエンス誌に掲載した。

A Draft Sequence of the Neandertal Genome
Richard E. Green, et al. Science 328, 710 (2010);
DOI: 10.1126/science.1188021
http://www.eva.mpg.de/neandertal/press/presskit-neandertal/pdf/Science_Green.pdf

2013年12月、ネアンデルタール人のゲノム完全解析

Zimmer, Carl (December 18, 2013). "Toe Fossil Provides Complete Neanderthal Genome". New York Times. Retrieved December 18, 2013.
Prüfer, Kay et al. (December 18, 2013). "The complete genome sequence of a Neanderthal from the Altai Mountains". Nature

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[Part1] 取材班のDNAを解析。多彩な「祖先の記憶」
https://globe.asahi.com/feature/110501/02_1.html
[Part2] ネアンデルタール人と現生人類の関係に迫る
https://globe.asahi.com/feature/110501/02_2.html

ドイツ・ライプチヒを訪れた。国立図書館に向かい合う近代的な建物が、マックスプランク進化人類学研究所だ。

ペーボの研究室には、ネアンデルタール人の骨格のレプリカが飾られていた。丸テーブルにはノートパソコン。書類が散乱している。
・・・
87年、米国の研究者らが現代人147人のミトコンドリアDNAを解析し、現生人類は約20万年前にアフリカで生まれ、その後、世界各地に広がっていったと結論づけた。アフリカ以外の原人は現生人類の直接の祖先ではなかったのだ。現在の定説「アフリカ起源説」である。
ネアンデルタール人の骨のミトコンドリアDNAを解析し、ネアンデルタール人も現生人類の祖先ではないことを明らかにした。
直接の関係がないネアンデルタール人と現生人類だからこそ、一部に交雑があったという昨年5月の発表は意外だった。
ペーボは「二つの種は明らかに同時に存在していたのだから、交雑があったという結果は受け入れやすい」と話す。

DNAを取り出すには貴重なネアンデルタール人の骨を壊さないといけない。「歯医者のドリルで骨に小さな穴を掘る。スイスチーズのように穴だらけになることもあるね」・・・「いい骨」はヴィンディア洞窟で手に入った。これを半導体工場なみのクリーンルームに持ち込みDNAを採取。特殊な目印をつけ、分析者のDNAが誤って混入しても見分けられるようにした。ただ、「いい骨」でも、もともとあったDNAの1～3％しか残っていなかった。解析の大半は、コンピュータープログラムによる全体図の復元作業だった。このプログラムもペーボのチームが開発したものだ。

解析がうまくいったのは、「こうした手法すべてのコンビネーションのおかげだ」とペーボは言う。

BBCでは、シベリアのDenisova Caveと書いてあるのだが・・・


ネアンデルタール人、現生人類と交配
http://www.nationalgeographic.co.jp/news/news_article.php?file_id=20100507001

ほとんどの現代人がネアンデルタール人とのつながりを持っていることが明らかになった。遺伝子構造の少なくとも1～4％はネアンデルタール人に由来するものだという。

ネアンデルタール人のゲノム情報が公開(2009.02.13)
http://www.nationalgeographic.co.jp/news/news_article.php?file_id=17272094

多施設二重盲験シャム対照：半月板損傷：半月板切除術関節鏡手術にて改善効果認めず

　内視鏡的膝関節半月板切除術は整形外科手術として最も多い手術の一つ。だが、その有効性検討は十分でない。
146名(35〜65歳）膝症状を有する、変性的内側半月板断裂・膝変形性関節ではない例の　多施設ランダム化二重盲験sham対照トライアル。プライマリアウトカムは、Lysholm及び Western Ontario Meniscal Evaluation Tool (WOMET) スコア

　ITT分析にて、ベースラインから12ヶ月までプライマリアウトカムに差を認めず

Arthroscopic Partial Meniscectomy versus Sham Surgery for a Degenerative Meniscal Tear
Raine Sihvonen, et. al.
 for the Finnish Degenerative Meniscal Lesion Study (FIDELITY) Group
N Engl J Med 2013; 369:2515-2524December 26, 2013DOI: 10.1056/NEJMoa1305189


膝関節半月板切除術：partial meniscectomy

手術療法として以前は、半月板全切除術が行われていましたが、半月板を全て切除することで変形性膝関節症が続発するため、現在ではできるかぎり半月板を温存する手術が行われます。まず、関節鏡にて半月板の損傷の程度を確認し、縫合できる状態であれば半月板縫合術を行います。半月板の縫合できない場合には、傷んだ部分のみを切除する部分切除術を行います。関節鏡を用いるため、手術の創は小さく１cmの創が2、3箇所できるのみですが、縫合する場合は、損傷の部位と種類により、関節鏡視下で可能な場合と、関節を切開して直接する場合などがあります。http://www.kitasato-u.ac.jp/hokken-hp/section/shinryo/orthopedics/disease/if.html