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Chest Post

胸部疾患臨床治験に関する情報
疾患毎分類：PICO形式で整理



OncoMortality 
医療提供者向けの臨床意思決定支援ツールとして設計されています。これは、2018年6月にJCO Clinical Cancer Informaticsに掲載された「癌患者の死亡率予測のための実用的なツール」に基づいています。医療提供者は、癌患者の60、90、および180日死亡率のリスクを予測できます。このアルゴリズムには現在、乳がん、腎臓がん、肺がん、卵巣がん、およびその他のがんの種類が含まれています。

Yearレビュー：MedPage Pulomonology

BMJ誌のクリスマス記事とともに、年末恒例Yea in Review


Year in Review: Pulmonology
https://www.medpagetoday.com/pulmonology/generalpulmonary/76610


As-needed asthma therapy, peanut oral immunotherapy, teen e-cig use made headlines in 2018

by Salynn Boyles, Contributing Writer
November 30, 2018

軽症喘息、重症喘息、COPD全ての治療新戦略が2018年のヘッドラインを形成した。ランドマークトライアルやティーンのe-シガレットに関する新しい公衆衛生的健康問題も。


喘息に関する治療戦略の変化と新規治療

軽症喘息は連日維持療法使用は最悪で、80％が処方治療アドヒアランス不良。ICS:ブデソニド＋LABA:ホルメテロールを含むfixed-dose吸入治療に、as-needed治療を加えることは、ICS単独維持療法、ICS+LABA固定の代替として有効
SYGMA 1 ＋ SYGMA 2 trialで、急性増悪予防、肺機能低下予防のため、fixed-dose inhalerに、as-needed treatmentを加えることは有効
(N Engl J Med 2018; 378:1865-1876、ATS年次集会：5月）

軽症喘息を含めた治療に関しゲームチェンジャーとなり得るか？とのコメント
（患者任せにシムビコート投げる医者もいると聞くが・・・そうなれば医療管理じゃなくなる・・・）

10月には、ファーストライン治療によるコントロール不良治療として、5番目のバイオ製剤Dupilumab (Dupixent) をadd-on治療として承認（アチャラの話）、中等度・重度、コントロール不良喘息、好酸球性phenotypeと経口ステロイド依存状態で重要な薬剤となるだろう。type 2 炎症に関するキー蛋白 IL-4とIL-13をブロックする作用
他のバイオ製剤も重症喘息へ承認されている；　 omalizumab (Xolair), which blocks IgE antibodies; and the anti-IL-5 drugs mepolizumab (Nucala), reslizumab (Cinqair), and benralizumab (Fasenra).

COPDトリプル治療は急性増悪を減少する

KRONOS trial(phase III) にて、budesonide＋glycopyrrolate＋formoterol を MDI(metered-dose inhalation) triple 治療投与にて肺機能改善、急性増悪減少 (RES国際会議：パリ、9月）（The Lancet Respiratory Medicine　VOLUME 6, ISSUE 10, P747-758, OCTOBER 01, 2018 ）
AstraZenecaスポンサートライアル：glycopyrrolate/formoterol fumarate合剤 (AstraZeneca's drug Bevespi)に比べ、 PT010は24週間治療で、中等度・重症COPD急性増悪率を52％有意減少

TRIBUTE trial(The Lancet Journal VOLUME 391, ISSUE 10125, P1076-1084, MARCH 17, 2018)　と　IMPACT trial (N Engl J Med 2018; 378:1671-1680)で、COPD triple-therapyと急性増悪リスク減少、肺機能改善指標との関連が示された。


KRONOS trial 研究者(Gary Ferguson）は、1−2年以内に、中等症・重症COPD患者へのtriple-therapyは急性増悪リスク増加なしの治療オプションとなり得ると語った。
FDA は、また、2018年、 GlaxoSmithKline's single-inhaler triple therapy Trelegy Ellipta (fluticasone furoate/umeclidinium/vilanterol)を、気流制限患者あるいは急性増悪経験患者へ、初めてtriple therapy承認している。

食物アレルギーへの経口減感作

 peanut oral immunotherapy (OIT) trial PALISADEからの結果：investigational OIT treatment AR101 を小児・10代のピーナッツ免疫寛容有意改善報告
OIT治療1年後、4-17歳で 67.2%が症状無くピーナッツ蛋白 600mgのトレランスを得た
対照群での25名に1名にトレランス
Phase III PALISADEでは11月シアトル、ACAAI年次集会で、NEJM(N Engl J Med 2018; 379:1991-2001)報告と同時に発表

Explosive Growth in Teen E-Cig Use

今年最大の公衆衛生上の問題の一つは中高生の電子タバコ使用、特にJuulブランドのようなpodあるいはカートリッジタイプのe-Cigarette使用の増加
11月の調査では、高校生の使用率が80％近く、中学生の使用率が50％増加していることが昨年11月に確認された。


CDCの2018年国家青年タバコ調査（National Youth Tobacco Survey）（NYTS）のデータによると、2018年に360万人の青年が定期的に電子タバコを使用していた。


9月、FDAのスコット・ゴットリーブ委員長は、10代の電子タバコの使用を「伝染病」と宣言し、同代理店が「FDAの歴史における最大の協調たばこコンプライアンス努力」に取り組むと発表した。


11月、Gottliebは、FDAが、ミントとメントールのフレーバーを除いて、コンビニエンスストアや他の小売店でフレーバ付き電子たばこの販売を制限すると発表。


FDAは、タバコ対策団体やNAACPのような団体から長い間要求されてきた可燃性紙巻きタバコのメントールの使用を禁止する予定。メンソールタバコは、アフリカ系アメリカ人や喫煙を始めている十代の若者の間で特に人気があり。


その禁止を制定するには、長いルール作成プロセスが必要

気道表面粘膜糖濃度：あらたな呼吸器感染症標的？

Airway glucose homeostasis: a new target in the prevention and treatment of pulmonary infection
Emma H. Baker,  et al.
Author and Funding Information
Chest. 2017. doi:10.1016/j.chest.2017.05.031
http://journal.publications.chestnet.org/article.aspx?articleid=2633006

気道表面粘膜液(ASL)の血糖濃度 0.4 mM、下気道より１２倍ほど濃度が高い
気道上皮同士のtight junctionは、paracellular glucose movement: 傍細胞糖透過性を制限し、気道上皮細胞外ブドウ糖輸送および代謝によりASLよりブドウ糖が除去される。ASLブドウ糖濃度が低い状況は、感染に対して防御的で、細菌増殖を防ぐ意味でも重要である 

気道炎症は、tight junctionのブドウ糖透過性を亢進させ高血糖へする一方、経上皮ブドウ糖勾配を増加し、ASLのブドウ糖濃度増加となる。黄色ブドウ球菌、緑膿菌、グラム陰性菌を含む細菌が増殖のための炭水化物栄養源として利用。
慢性肺疾患急性増悪で重要、特に、糖尿病併発の場合に顕著 

メトホルミンなどのtight junctionの透過性減少する作用、ベータアゴニスト、インスリンなどの上皮細胞ブドウ糖輸送を促進する作用、ダパグリフロジンのような血糖降下作用で気道ブドウ糖ホメオスタシスを改善する可能性有り

細胞培養・動物モデルでのASLブドウ糖濃度減少と細胞増殖抑制は確認されている。
ヒト観察研究ではブドウ糖への影響を与える薬剤で慢性肺疾患急性増悪予防効果示されているが、ランダム化トライアルで検証可能なら必要。

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ヒトの検証に関しては

Philips BJ, Redman J, Brennan A, Wood D, Holliman R, Baines D, Baker EH. Glucose in bronchial aspirates increases the risk of respiratory mrsa in intubated patients. Thorax 2005;60:761-764

Alsayed S, Marzouk S, Mousa E, Ragab A. Bronchial aspirates glucose level as indicator for methicillin-resistant staphylococcus aureus (MRSA) in intubated mechanically ventilated patients. J Egypt Soc Parasitol 2014;44:381-388. 

バイオセンサーなどで簡単に測定できれば 良いのだが・・・
http://techon.nikkeibp.co.jp/article/FEATURE/20150218/404807/?ST=health&P=2

気道疾患のミトコンドリア機能障害

ミトコンドリアのbioenergetics、カルシウム、構造上の調整障害(fusion、fission、 splittingと増殖)、motility、 ROSとDAMPs(Damage associated Molecular patters)、autophagy/mitophagyなど

治療ターゲットの一例として、昔懐かしいビタミンC・E、 mitoubiquinone mesylate(MitoQ)のようなミトコンドリア標的抗酸化物質。ミトコンドリア特異的 mitoTEMPOは、線維化抑制、マウスの喘息モデルに有効との報告。MitoQとMitoTEMPOともタバコ煙抽出物によるミトコンドリア機能障害改善作用、COPDの気道平滑筋ミトコンドリア機能改善、喘息のオゾン暴露マウスでの改善作用・・・記載あり
fission/fusion、motilityなど今後の課題

非侵襲的人工換気：呼吸リハビリテーションへの応用

非侵襲的人工換気をリハビリテーションに使えないか？

個人的には20年間の課題だった

前向き研究

Pulmonary Rehabilitation
Noninvasive Positive Pressure Ventilation to Relieve Dyspnea of COPD Patients During Exercise Training: A Prospective Study
Boxue Han, MDS
Chest　Volume 149, Issue 4, Supplement, April 2016, Pages A492
CHEST World Congress 2016 Annual Meeting Abstracts

ランダム化self-controlled・前向き観察研究:20名重症・安定COPD(FEV1/pre: 45.6 ± 2.6%)

5種類の検査:可及的速やかに16日間内トレッドミル歩行
Test0: 換気サポート無しのベースライン　
Test1 aと Test2:
安静時S mode(Spontaneous mode) ventilator support (NIPPV via nozzle)
2種圧レベル設定　(IPAP/EPAP:18/8cmH2O と14/4cmH2O) をTest1 と Test2 それぞれ施行

Test3 と Test4: 運動・安静時　ventilator補助 (NIPPV via total face mask)
test3: S modeを施行
test4:  AVAPS-AE (average volume assured pressure support auto-EPAP, AVAPS-AE) mode (parameters:maximum EPAP=8cmH2O, minimum EPAP=4cmH2O, Rate=3cmH2O/min, tidal volume depending on individual BMI)施行

歩行中歩行距離・回復時間をin time記録

運動セッション中、心拍、呼吸数、脈波酸素飽和度、Borgスコアを異時的にT1, T2, T3 (the 1st,3rdand 5th minute during walking) と T4, T5, T6 (the 1st, 2nd and 3rd minute during resting) 持続モニタリング


1.test 0と比べ、Test1、Test3、Test4の回復時間有意短縮　 (p<0 .05="" br="">Test1、2,3,4において、歩行距離、歩行時間の有意差認めず

2. Test1、Test3とTest4のT5のRR、SpO2 (%)、 HR と Borg スコアはtest 0より低値 　 (p<0 .05="" br="" est4="" p="">Test0に比べ、他のTest1-4でのSpO2、RR、HR、Borgスコアの大きな変化無し　(p>0.05)


結論：非侵襲陽圧換気は運動中息切れを改善、呼吸リハビリテーションの効果を促進する
AVAPS-AEモードが上記測定項目改善ををもたらす傾向にあり、特に、同期と活動耐用上改善

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気胸やブラ拡大を含む圧による気道障害の問題があるはずだが・・・

地上レベルオゾン慢性暴露：大規模前向き研究で全原因、心血管系、呼吸器系死亡リスク増加判明

対流圏オゾンは心血管疾患リスクや早死に関連する可能性があるが、オゾンの長期的疫学研究は乏しく、結論づけ困難。
長期大気オゾン暴露と全原因死亡・原因特異的死亡率を米国大規模成人コホートで検討


結論は、大規模前向き研究から、長期待機オゾン暴露は呼吸器系、循環器系死亡率リスクに関与

オゾンレベルが 10 ppb増える毎、糖尿病死亡リスク 16%増加、COPD死亡リスク　14％増加




Long-Term Ozone Exposure and Mortality in a Large Prospective Study
Michelle C Turner, et. al.
Am J Respir Crit Care Med. First published online 17 Dec 2015 as DOI: 10.1164/rccm.201508-1633OC
Read More: http://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/rccm.201508-1633OC

対象：1982年登録の　Cancer Prevention Study-II 被検　669,046名解析、内 237,201死亡　（2004年から）、Hierarchical Bayesian Space Time Modelから被検居住地域のオゾン濃度推定
方法：PM2.5、NO2 濃度推定は、land-use regressionから求める
Cox比例ハザード回帰モデルを個別・経済レベル共役要素補正後死亡率のため用いる

測定項目と結果
単一汚染物質モデルだと、オゾン、PM2.5、NO2と全原因・原因別死亡率で正相関認める

PM2.5補正2汚染物質モデルだと、オゾンと全原因死亡率 (HR per 10 ppb = 1.02, 95% CI 1.01-1.04)と、循環器系死亡率(HR = 1.03, 95% CI 1.01-1.05),、呼吸器系死亡率(HR = 1.12, 95% CI 1.08-1.16) の有意な正相関認める、NO2補正モデルでは変化無し

多汚染物質モデルで、PM2.5とNO2との死亡率正相関認める

呼吸器系疾患既往ない症例での呼吸器系死亡率との関連性が特に目立ち、呼吸器系疾患発症・急性増悪と関連する可能性が強く示唆される

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CPS-II( American Cancer Society Cancer Prevention Study II )解析でも、オゾンと呼吸器系死亡率の関連性示されている
http://www.cancer.org/research/researchtopreventcancer/currentcancerpreventionstudies/cancer-prevention-study




15分程度の短期的閾値のみ記載
http://www.cdc.gov/niosh/pel88/10028-15.html


長期的影響を無視した基準となっているのでは？
　↓
オゾン許容濃度・基準など
http://o3.kalmor.jp/technology/page7.html

無合併症気道感染薬物即時治療は必ずしも正しくない

「早期治療」は全て「善」なのだろうか？　早期発見・早期治療が全て善とされているような風潮の日本。

合併症無しの急性呼吸器感染では、処方箋をもっててもすぐに使わず患者判断で使用した場合でも、即治療群と同等の有症状期間であり、かつ、重症度も変わらない

無治療群でもさほど差は無い


Prescription Strategies in Acute Uncomplicated Respiratory Infections
A Randomized Clinical Trial
Mariam de la Poza Abad, et. al. ; for the Delayed Antibiotic Prescription (DAP) Group
JAMA Intern Med. Published online December 21, 2015.

４つの処方戦略
(1) delayed patient-led prescription strategy　：　遷延的患者主導処方戦略
(2) a delayed prescription collection strategy requiring patients to collect their prescription from the primary care center　：　一次医療センターからの処方収集するよう患者から要求された、遷延的処方収集戦略
(3) an immediate prescription strategy 　：　即時処方戦略
(4) a no antibiotic strategy　：　抗生剤使用無し戦略
遷延処方戦略とは、症状悪化時のみ、もしくは、医療機関受診後数日で症状改善したいの時のみ服用する方法

プライマリアウトカムは、症状期間と症状重症度
各症状は6ポイントLikertスケール（3もしくは4は中等度、５もしくは６は重症）
セカンダリアウトカムは抗生剤使用、患者満足度、抗生剤有効性患者の評価

405名を登録、うち398名を解析；136名(34.2％)男性、平均（SD)  年齢　45(17)歳
平均重症度 Likert scale 1.8〜3.5、初診からの平均(SD)症状期間 6(6)日間。初診時平均(SD)健康状態を0〜100（最善)としたスケールで評価　54 (20)
314名(80.1％)は非喫煙者、372名(93.5%)は呼吸器系合併症無し
4群同様な初診時症状所見

重症症状期間は、即時治療群では 3.6(3.2)日間、　処方無し群では 4.7(3.6)日間
重症症状期間　中央値[IQR] は、遷延的処方収集戦略群　3 (1-4)日間、患者主導処方群では 3 (2-6)日間

最大重症度中央値(IQR)は、即治療群 及び遷延的処方収集戦略群　5 (3-5)
遷延的患者主導処方戦略群は、 5(4-6)、　抗生剤使用無し戦略群では 5 (4-6)

抗生剤使用無し戦略なしにランダム化された群もしくは遷延的戦略群では、抗生剤使用少なく、抗生剤が有効であると考える頻度も少なかった。

患者満足度はどの群も同等

スピリーバは、局所メディエータとして杯細胞化生を阻害

アセチルコリンは神経伝達物質であると共に、局所組織でのメディエータとしての働きもある。上皮を含む気道上皮でのアセチルコリン産生され、気道上皮分化に直接作用を示す。
抗コリン剤チオトロピウムは、おそらく、FoxA2あるいはFoxA3を介して、IL-13誘導杯細胞化生を防止する。神経系・神経伝達系を介さない気道上皮からの直接作用による杯細胞分化に影響を与えることが示された。


Tiotropium attenuates IL-13-induced goblet cell metaplasia of human airway epithelial cells
Loes E M Kistemaker , et. al.
Thorax 2015;70:668-676 doi:10.1136/thoraxjnl-2014-205731

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Goblet cell metaplasia と　粘液過剰産生は、COPD患者の死亡率・合併症と相関（N Engl J Med 2010; 363:2233-2247）

winged helix/forkhead box transcription factorをエンコードする、FoxA2遺伝子の変異は、肺の好酸球浸潤やGoblet cell metaplasiaを誘導する（J. Biol. Chem. 283, 29532–29544., Development 136, 2297-2307.)



杯細胞化生　goblet cell metaplasia は気道壁の再構築（リモデリング）にも関連し、スピリーバの宣伝には役立つだろう・・・臨床的意義はまだしらないけどね

米国FDAも遅ればせながら、LAMへのシロリムス使用承認

日本では関係各位のがんばりで、肺リンパ脈管筋腫症：LAMへのシロリムスについてその薬事承認後、２０１４年９月保険収載なされている
http://rapalimus.jp/general/

８９名の患者にてプラシーボ比較研究、１２ヶ月の治療期間、１２ヶ月の観察期間を経て
米国FDA承認されたという報告

FDA approves Rapamune to treat LAM, a very rare lung disease
http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm448523.htm


The U.S. Food and Drug Administration today approved Rapamune (sirolimus), to treat lymphangioleiomyomatosis (LAM), a rare, progressive lung disease that primarily affects women of childbearing age. This is the first drug approved to treat the disease.


主に女性の疾患で、TSC1遺伝子あるいはTSC2遺伝子の変異に起因するもので、異常な平滑筋様細胞が進展し嚢胞を形成、肺組織を破壊。世界で５００万名の罹患疾患と推定されている。


シロリムスのｍTOR阻害作用がその治療機序である
参考：Respir Med. 2010 Jul; 104(Suppl 1): S45–S58.

心臓胸部手術後低酸素血症：High-flow nasal oxygen therapy のBiPAP比較非劣性証明

心臓胸部手術後低酸素血症患者への、BiPAPによる非侵襲的人工換気（NIV）と High-flow nasal oxygen therapy(or high-flow nasal canula oxygen thearpy ; HFNC)の比較検証


多施設ランダム化非劣性トライアル　(BiPOP Study)


High-Flow Nasal Oxygen vs Noninvasive Positive Airway Pressure in Hypoxemic Patients After Cardiothoracic Surgery
ｐ０７んｙ７２ｐA Randomized Clinical Trial
François Stéphan, et. al.
JAMA. Published online May 17, 2015. doi:10.1001/jama.2015.5213

high-flow nasal oxygen therapy 50L/min, FiO2 50% 、終日、n=414
BiPAP (PS 8 cm水柱、　PEEP　4cm水柱) 4時間以上/日　n=416

プライマリアウトカムは治療失敗（再挿管、他治療への変更、早期治療中止（患者希望、胃部膨張などの副作用））
95％信頼区間非劣性範囲下限を、9％未満とする


High-flow nasal oxygen therapy はBiPAPに対して非劣性
治療失敗率
high-flow nasal oxygen therapy  87 / 414 　(21.0%) 　 vs BiPAP　91/ 416  (21.9%) (絶対的差　 0.9%; 95% CI, −4.9% to 6.6%; P = 0.003)

ICU死亡率に関して有意差無し
BiPAP　23 　5.5%] vs high-flow nasal oxygen therapy　28 　6.8%]; P = .66) (絶対差, 1.2% [95% CI, -2.3% to 4.8%]

Skin breakdownがBiPAP  24 時間ご多い (10% vs 3%; 95% CI, 7.3%-13.4% vs 1.8%-5.6%; P ＜　0.001)

---

↑
プライマリアウトカムに患者選択というかなりソフトな要素が入ってるのが気になる治験だが、まぁアドヒアランス不良なら治療できないわけでしかたない項目なのだろう

BiPAPは侵襲的人工呼吸のつなぎ、HFNCはBiPAPのつなぎ的発想から離脱して新しい治療管理戦略を行う時代なのかもしれない。

FiO2　50％で、酸素流量分時５０Lって、25L/分の酸素量が必要になる・・・保険審査は１０L以上一律カットするという非道な保険審査がなされている以上一部保険診療まるめ医療機関だけの治療管理法に終わるのかもしれない。

できれば、緩和ケアに使いたいのだが・・・


high-flow oxygen nasal  therapy(HFNC)の適応・禁忌について
http://www.rch.org.au/picu/about_us/High_Flow_Nasal_Prong_HFNP_oxygen_guideline/

Clinical evidence on high flow oxygen therapy and active humidification in adults
http://www.elsevier.pt/en/revistas/revista-portuguesa-pneumologia-320/artigo/clinical-evidence-on-high-flow-oxygen-therapy-and-90226465
適応
- Acute hypoxemic respiratory failure
- Post-extubation period
- Preintubation
- Emergency department
- Bronchoscopy and others invasive procedures
- Palliative care
- Acute heart failure
- Chronic airway disease
- Others uses (SARI)

ERS/ATS公式レビュー ： 慢性呼吸器疾患歩行試験の検査特性と標準化

6分間歩行距離試験は保険点数化されたが、いろいろ問題がある。酸素療法適応や酸素流量適応に限定された部分が最大の弊害。
他、医師施行でのみ許可とか、 ３０ｍ幅がとれないため漸増式シャトルウォーキングを代替としたいがみとめられないとか・・・


ERS・ATS の　慢性呼吸器疾患歩行試験レビュー


An official systematic review of the European Respiratory Society/American Thoracic Society: measurement properties of field walking tests in chronic respiratory disease
ERJ December 1, 2014 vol. 44 no. 6 1447-1478
http://erj.ersjournals.com/content/44/6/1447.abstract


６分間歩行距離（6MWD）は、信頼性ある検査法（class内相関係数　0.82-0.99；7研究）
学習効果存在し、２度目の検査で距離が伸びる（差　26m、13研究）

信頼性はISWTとESWTで同程度、学習効果はISWTでも同様（差　20m、　6研究）


６６MWDは、肺機能　(r=0.10–0.59)より、ピーク運動能　(r=0.59–0.93) 、身体活動性　(r=0.40–0.85)と相関する


６WMDに影響を与える要素は、track長、激励、酸素負荷、歩行補助


酸素投与は、ISWT、ESWT共にパフォーマンスへ影響を与える。

運動トレーニングを含む介入による応答性としては、全患者で中等度から高度であった。

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技術標準化


An official European Respiratory Society
American Thoracic Society technical standard: field walking tests in chronic respiratory disease
http://erj.ersjournals.com/content/44/6/1428.full.pdf

喫煙既往・現行喫煙：COPD有無に関係なく急性呼吸器系エピソード多い

喫煙既往・現行喫煙者における、COPDGene長軸調査研究の被験者対象に6ヶ月毎急性呼吸器感染エピソード（抗生剤、全身ステロイド、ER受診、入院）の調査


タバコ関連の既往がある場合は、登録時COPDの場合呼吸疾患急性エピソードはもちろん多いが、COPDが無い場合でも同様のリスク要素であり、住民レベルではCOPDなしの場合でも急性呼吸器疾患エピソードはかなり多い。


Prediction of acute respiratory disease in current and former smokers with and without COPD
Russell P. Bowler ,et. al.
Chest. 2014. doi:10.1378/chest.13-2946

背景：　COPD病歴なしの、現行喫煙・喫煙既往社の呼吸器疾患急性エピソードのリスク要素


方法：　8246名の非ヒスパニック系白人・黒人で現行・喫煙既往、Genetic Epidemiology of COPD（COPDGene)コホート：長軸フォローアップ（LFU) 6ヶ月毎に急性エピソード（抗生剤処方必要もしくは全身性ステロイド必要）、ED受診、入院のエピソード取得

負の二項回帰にて、急性呼吸器エピソート関連要素を決定。


結果：　登録時、COPDなし　4442名、658名は軽症COPD、3146名は中等度あるいはCOPD悪化


長軸フォローアップ（LFU) にて、 

9303回の急性気道疾患エピソード、2707回の入院の報告

vs　COPD無し症例では、呼吸器疾患急性エピソード　3044、入院 827



予測要素として重要なのは、
・　登録前年の呼吸器系急性エピソード　 (HR 1.20; 95% CI 1.15-1.24 /一増悪毎)
・　気道閉塞 (HR 0.94; 95% CI 0.91–0.96 /FEV1予測値比10%変化毎)
・　HRQOL不良 (HR 1.07; 95% CI 1.06-1.08 /St. George’s Respiratory Questionnaire Score4単位毎)


・　リスクはCOPD有無関連無く、同様。

RAPIDスコア：胸膜感染リスク推定

胸膜感染は合併症率・死亡率とも高い。
臨床的リスク評価スコア開発が必要

MIST1(multi-centre UK pleural infection trial n=411)ベース

RAPID : Renal profile (urea) / Age / Purulence of pleural fluid 
/ Infection Source (hospital versus community) and Dietary factors (albumin)



A clinical score (RAPID) to identify those at risk of poor outcome at presentation in patients with pleural infection
Najib M. Rahman,  et. al.
Chest. 2013. doi:10.1378/chest.13-1558

パラメータ	測定		スコア
腎(Renal)	Urea	＜ 5 mmol/L	0
		5-8 mmol/L	1
		＞ 8 mmol/L	2
年齢(Age)	年齢	＜ 50 years	0
		50-70 years	1
		＞ 70 years	2
胸水膿性	膿性		0
Purulence of pleural fluid	非膿性		1
感染源(Infection source)	Community acquired		0
	Hosptal acquired		1
食事要素（Dietary Factor)	アルブミン	＞ or = 27 mmol/L	0
		＜　27 mmol/L	1
リスクカテゴリー	スコア　０−２		低リスク
	スコア　３−４		中間リスク
	スコア　５−７		高リスク

尿酸：mmol/L なので、日本で応用するには、代替式が必要となる

e.g. 尿素窒素濃度（mg/dL）に2.144を乗じると、尿素濃度（mg/dL）が、 尿素窒素濃度（mg/dL）に0.357を乗じると、尿素物質量濃度（mmol/L）が得られる。これを逆算、すなわち mmol/Lを0.357で割れば良いはずだが・・・

RAPIDスコアを用いると、リスク３分割
３ヶ月死亡リスクは、最小群（０−２）に比べ、
中等度リスク（３−４）では　オッズ比　24.4 95% CI 3.1 to 186.7 p = 0.002)
高度リスク(5-7)では 192.4 (95% CI, 25.0 to 1480.4 ; p ＜ 0.001)

高用量吸入ステロイドはやはり視床下部-下垂体-副腎皮質系(HPA)機能へ影響を及ぼす

メルクのDuleraでの検討で、比較薬はアドエアもどき

HPA axis Effects of Mometasone Furoate/Formoterol Fumarate Versus Fluticasone Propionate/Salmeterol Administered via Metered-Dose Inhaler

Teddy Kosoglou,  et. al.
Chest. 2013. doi:10.1378/chest.13-0505 

66名の軽症・中等症喘息・
ランダム化オープンラベルプラシーボ対照化平行群研究

MDIによる1日2回投与ｘ４２日間
・　モメタゾン・フロン酸/ホルモテロール(MF/F) 200 μg/10 μg
・　モメタゾン・フロン酸/ホルモテロール(MF/F) 400 μg/10 μg
・　フルチカゾン・プロピオン酸/サルメテロール　(FP/S) 460 μg/42 μg
・　プラシーボ

平均ベースラインコーチゾルAUCは群間横断的に同等。

MF/F 400/10、 FP/S 460/42は、平均血中コルチゾールとして同様 (Geometric mean ratio (GMR) 119%; 90% CI 101%-140%)

MF/F 200/10のコーチゾルAUCへの影響はプラシーボと同様　(GMR 92%; 90% CI 78%-110%)

だが、MF/F 400/10、 FP/S 460/42は、対プラシーボ比較で、血中AUC低下 (GMR 78%; 90% CI 66%-92%、 66%; 90% CI 56%-78%)

全ての治療は一般的に耐用性良好

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LABA、ICS、LAMA入り乱れ、配合剤

ATS2013のアレルギー・喘息・免疫関係ハイライト

ATS2013のアレルギー・喘息・免疫関係ハイライト
http://www.thoracic.org/media/press-releases/resources/Allergy%20Asthma%20and%20Immunology%20Highlights%20at%20ATS%202013%20final.pdf

間質性肺炎関係、肥満との関連、炎症免疫系の話題

・結合織疾患ｰ間質性議論：Pro-Con debade CTD-ILD評価、分類、管理に関する多くの議論

・Autophagy：肺疾患上味方？・敵？ 急性肺疾患（敗血症・ARDSなど)、慢性肺疾患（肺高血圧症・COPDなど)

・肥満、adipokine、肺疾患 肥満・adipokineの肺疾患発症・modulationに関する知見提示
肥満誘発肺疾患の科学的ベース、ヒトの病態に関する肥満の介入要素を議論 肥満に関する科学的かつ臨床的な分類を議論 セッション構成者に従い、肺疾患発症への肥満の役割、そして、肺の炎症・感染発症に関する肥満の関与を議論

・肺線維症の免疫調整異常
肺線維症患者及び肺線維症モデルにおける疫学・pathogenesisに関する免疫システムの役割に着眼 innate 及び adaptive免役システムの肺線維症での複雑な文献理解、安定時及び急性進行繊維性肺疾患における免疫反応の役割を評価し、臨床の場での免疫抑制剤使用の再評価の科学的ベースを提供に関する理解を容易にするよう努める意向とのこと
成人・小児肺疾患医、科学者、看護師、その他専門家へ興味を待たすよう、肺線維症の免疫システムの役割の理解を深める意向

・小児喘息の遺伝学 NIH/NHLBスポンサーのセッションで、 15年1000名超の喘息児の遺伝子データ調査　Childhood Asthma Management Program (CAMP) 、Childhood Asthma Research and Education (CARE) Networkによる多数の臨床管理トライアルに基づく議論・内省報告

・IPFの治療戦略：ベンチ・ベッドサイド間議論
IPFのトライアルデザインの補完的トピックス
ヒトでの臨床診断の基礎的研究から、マネージメント、そして、動物モデルでの新しい治療法開発までカバー
CTで診断不能ケース肺実質疾患高齢者での手術生検の役割、、pIIIトライアルの最良エンドポイント、上皮－間葉間interfaceが新規治療のターゲットとして最適化か？


・ミニシンポジウム
肺障害・炎症改善に関するメカニズム、肺感染改善上の制御性（regulatory-）T cellの役割、低酸素誘起急性肺障害減少、たばこ煙による肺気腫、アレルギー性喘息の急性増悪における炎症改善促進のためのresolvin D1の役割、MDSC様細胞の肺炎改善促進の役割

Hypoxia induced inflammation in the lung

肺胞低酸素で肺炎症促進(Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2003 Feb;284(2):L360-7. )、低酸素血症はLPS肺障害悪化(Clin Exp Immunol. 2005 August; 141(2): 248–260. )、低酸素血症暴露気道上皮細胞は炎症メディエータ促進(Anat Cell Biol. 2012 December; 45(4): 221–228. )

Resolvin D1

ドコサヘキサエン酸(DHA)とDHA由来脂質メディエータの抗炎症作用と炎症改善促進作用(pro-resolving property)が話題になり、DHAは、PPARγ経由でのLPS誘起のNFｰκB活動促進をdown-regulateし、DHA由来メディエータであるresolvin D1(RvD1)の役割が注目されている

regT cell

免疫自己寛容，すなわち，自己と非自己を識別し，自己抗原とは反応せず，非自己抗原のみに反応するため，高等生物は種々の機序を進化させてきた．代表的なのは，胸腺での自己反応性T細胞レパトア(→レパトア選択）の除去であるが，これ単独では，免疫自己寛容は不完全である．胸腺は自己反応性リンパ球を抑制するような細胞集団を同時に産生することで，それを補っている。CD25＋CD4＋制御性T細胞（以下，制御性T細胞）は，抑制機能をもつように特化した細胞として胸腺で産生され，末梢において，自己反応性T細胞レパトアを抑制することで，免疫自己寛容の維持に重要な役割を果たしている。マウスやヒトで，末梢CD4＋T細胞の5-10％を制御性T細胞が占めている。
制御性T細胞は，試験管内でのTCR刺激に対して自らの増殖活性は低いが，他のT細胞の増殖反応を細胞接着依存性に抑制する．制御性T細胞がどのような分子的機序により，他のT細胞増殖を抑制しているかは，現在のところ不明である。

（https://www.jstage.jst.go.jp/article/jsci/28/5/28_5_291/_pdf）

 

MDSC(Myeloid-derived Suppressor Cells

early myeloid progenitorのヘテロな集合体で、未分化な顆粒球、マクロファージ、樹状細胞の集合体で、分化のステージ様々である。NKやNKT細胞のcytotoxic activityを抑制し、CD4+、CD８+ を介する適応免疫反応の抑制をするため関心が向けられている。
NK細胞阻害の メカニズムは詳細不明だが、多くの経路で、MDSC介在T細胞抑制が生じているらしい
1) arginase 1/ARG1産生
2) nitric oxide synthase 2 (NOS2)のupregulation

呼吸器疾患：リアルワールドでのアンビリーバブルな診断

【症例】70代男性・喫煙歴あり
【現病歴】1ヶ月前からの呼吸困難(安静時・労作時ともに）出現
初診開業医で肺気腫として説明され
その地域中核病院の呼吸器外来の専門医紹介
そこの専門医にて、呼吸機能されることなく、ＣＴのみで肺気腫と診断
持続性抗コリン剤投与
 【当院スパイロメトリー】１秒量　1.06Ｌ、ＦＥＶ１％　58.2％　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
【当院ＣＴ】

今、話題？の気腫合併肺線維症(CPFE)を疑う

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・・・・それだけ・・・だろうか？



実は、初診時に、気管支拡張剤吸入して、ＦＥＶ１　２．０１Ｌ　まで改善しているのである。そして、吸入ステロイド＋ＬＡＢＡにて、次回受診時呼吸機能正常化

要するに、患者さんの訴えである「呼吸困難」は、喘息によるものと断定したい

患者さんの訴えは、比較的急激な変化であり、ＣＯＰＤなどに見られる緩徐悪化でもなく、気道感染きっかけの急性増悪エピソードもない、安静時呼吸困難を示すもの

もちろん、気腫合併肺線維症の存在を疑い、その評価も必要とは思うが・・・

【結論】拡張剤による一秒量の変化を評価しない、呼吸器専門医が世の中に入るらしい。
この症例では、スパイロメトリーさえされてなかった・・・アンビリーバブルな世界が存在する。

うっ血性心不全患者に、オンデマンドで、シムビコート使ったケースも最近経験した。
某メーカーがＳＭＡＲＴと宣伝しているために・・・誤解使用が広まってるようだ。

ちなみに、以下が、苦しいときだけシムビコート使用するよう言われた症例のレントゲン写真

　↓

鹿児島県というところは、気管支拡張効果のためスパイロメトリーを２回、２週間後スパイロメトリーを行うと、過剰診療だと判断して 保険査定をするという未開の地である。 スパイロメトリーしなくても、ＣＯＰＤや喘息診断は可能な優秀な医師たちがすむ地域らしい・・・ スパイロメトリーせずに、スピリーバ処方を診断根拠不明で査定する方が普通だと思うのだが・・・ この地域はＧＩＮＡやＧＯＬＤのガイドラインに書かれている医学的常識が通じない・・・

そもそも、心電図を一度もとらず、狭心症という心電図を保険診療レセプトでだされたとき、審査関係者はそれを問題にせず認めるだろうか？そんなことはないはず・・・まともなレセプト審査なら・・・
ところが、スパイロメトリーもしくは肺機能検査をせず、気流制限がその定義であるCOPD、気道可逆性がその定義の一つである喘息・・・その診断根拠を問題にせず、それどころか、まともに検査・評価・診断した方を過剰診療と判定する鹿児島県の医療レベル・・・実に嘆かわしい状況である。

OFDI画像システムは正確に肺病変を描出できる

Optical frequency domain imaging (OFDI)、Swept Source OCTとも言われるシステム

OFDI(Optical Frequency-Domain Imaging)

2008 年11 月、マサチューセッツ総合病院の研究者らが、Optical Frequency-domain
Imaging（OFDI：光周波数領域画像技術）と呼ばれる技術を使って、ヒト冠状動脈内の細部を画像化する試みに成功したことが発表された。この技術では、患者の冠状動脈内のさ
まざまな場所の微細形状を3D 画像化し、炎症部位や血小板沈降部位を目で確認することができるという。OFDI は光コヒーレンストモグラフィ(OCT)13と呼ばれる技術を基にして開発されたが、光コヒーレンストモグラフィが1 度に一ヵ所の組織しか検査できないのと比べ、OFDI では1,000 以上の異なる場所を同時に検査することができる。OFDI では、光ファイバ製のプローブが利用される。このプローブの中では、恒常的に回転を続けるレーザーチップが、絶え間なく波長の変化する光線を放射する。プローブが画像化対象となる部位を通過する際に、放射されたそれぞれの波長がどのように反射して戻ってくるかを測定することにより、詳細な微細画像を生成するために必要なデータが素早く取得される。
OFDI では、データの取得速度が上がったことにより、動脈内微細構造の3D 画像を数秒間で取得できるだけでなく、血液による信号干渉も改善されるという。血液による影響は、これまで光コヒーレンストモグラフィ技術における問題点であった。

http://www.nedo.go.jp/content/100105656.pdf

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 Volumetric Optical Frequency Domain Imaging of Pulmonary Pathology With Precise Correlation to Histopathology
Lida P. Hariri, et. al.
CHEST. 2013;143(1):64-74. doi:10.1378/chest.11-2797

Optical frequency domain imaging (OFDI)は組織微小構造に近い状態を描出できるので、診断正確性を増すことが出来る。
肺がん診断において、顕微鏡スケールの肺病変を評価するための解像度が必要だったが、従来のレントゲン・気管支鏡所見ではなかなか困難だった。

in vivoによる評価が気管支鏡OFDIで可能となっていたが、未だ、組織学的な相関性が明らかで無かった。

22のex vivo肺試料で、中心気道と肺実質２つのアプローチで評価

正常気道のOFDIでは、上皮・固有層・軟骨・肺胞attachmentの視覚化可能
がんでは、構造的な乱れ、正常気道・肺胞構造の喪失、急激な光学的減衰が見られた。
扁平上皮がんでは、巣性の構造が示された。
異常腺構造が腺癌で見られ、唾液腺性のがんでは均一なさく状腺構造がみられた。
間質性線維化がsignal-dense組織として視覚化され、軽度間質性線維疾患での間質分布やびまん性の胸膜下パターンで、UIPでは嚢胞スペース形成を示した。

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“がん”だけで無く、気道系病変、限局的肺病変、びまん性肺病変、血管性病変に応用出来そう。

独創性はないが、金だけはある研究者にとって、福音ですな

労作性呼吸苦：中枢性オピオイドの効果？ 末梢性オピオイド否定研究

オピオイド受容体は、広く、中枢神経（CNS)系及び、細気管支・肺胞壁を含む末梢性感覚神経終末に広く発現する。
息切れ時、内在性オピオイドにより中枢性、末梢性へ調整的影響を与えるかは不明。
βエンドルフィンの血中増加が息切れに影響を与えるか、気道系の末梢性オピオイド受容体結合の推定的効果を検討したもの

このことが分かってなかったから・・・最初何のことかと思った

ケトコナゾールはコルチゾール合成抑制する。この薬剤のHPA系抑制効果は、HPA系を活性化し、corticotrophin-releasing hormoneは、POMC遊離刺激する視床下部から分泌される。POMC-由来ペプチドは、βエンドルフィンやACTHの血中分泌を促すよう、その機能を貫く。さらに、ケトコナゾールによる視床下部ニューロンからCNSへの内因性オピオイド遊離はされない。

中枢性と末梢性オピオイド刺激を区分け出来る薬理作用を利用した実験とのこと


Effect of Increased Blood Levels of Beta-endorphin on Perception of Breathlessness
Donald A. Mahler1, et. al.
CHEST. 2012 doi:10.1378/chest.12-1541

COPD20名で、βエンドルフィン、ACTH測定

ケトコナゾールとプラシーボを経口投与し、吸気付加抵抗（ resistive load breathing 　：LB）を加えたときの毎分息切れ程度を評価。

コルチゾール合成阻害することで、ケトコナゾールは有意にβエンドルフィン、ACTH増加をもたらした。
RLB中の息切れ強度・不快度数、耐容時間数の介入群差は認めず

内在性オピオイドに影響を与えない、ケトコナゾールによる末梢性オピオイド活性化では、労作性呼吸困難軽減効果認めない。このことは、オピオイドの呼吸困難軽減効果は、中枢性オピオイドの作用が主と考える。ただ、末梢性オピオイドへ与える影響が、この程度のオピオイドの変化量では起きなかった可能性もある。

呼吸器系吸入薬剤営業：“医師は、製薬会社のパートタイム営業マンであってはならない”

喘息と診断しながら、テオフィリン徐放錠と長時間作用性β刺激剤単独吸入剤“ オーキシス”処方された患者を診たときには口あんぐり・・・スパイロメトリーされたことなく診断根拠もはっきりしないまま、新薬発売時から処方されていたとのこと・・・　オーキシスはCOPDにしか適応無く、なんらかの勘違いで処方され続けていたと思われる。この事例は医師の無知が主原因だろうが、製薬会社のプロモーションにも問題は無いのだろうか？


COPD、喘息・・・　増え続ける疾患患者数、それに伴い、製薬会社の営業は盛んになる一方・・・商業主義がすべて悪いわけではないが、情報の非対称性があることを医師たちは認識しなければならない。


呼吸器系吸入剤に関し、さまざまな疑念が生じている・・・どこもまともに取り上げず、呼吸器系学会の連中もほぼスルー状態・・・


オンブレス（インダカテロール吸入）の用法設定の不思議さ（2011/10/21）
http://kaigyoi.blogspot.jp/2012/11/12lab.html



アストラゼネカ・あすてらす製薬が推奨するシムビコートのSMART療法は、患者の気分次第で吸入量を決定するというもので、この療法の根拠論文は重症者が多いにもかかわらず、日本で承認された用法用量をみると“軽症・中等症”のみしか使用できない

そういう矛盾に答えない製薬会社

喘息：アクションプランなしのケアは臨床的アウトカム、医師患者関係の質悪化につながる 2012/11/09
http://kaigyoi.blogspot.jp/2012/11/blog-post_9.html





吸入ステロイド・LABA（長時間作用性β刺激薬）合剤の適正使用に関する懸念の記事がMedpageに記載されている。

Advair: How Safe Is This Drug? By MedPage Today Staff
Published: November 18, 2012
http://www.medpagetoday.com/AllergyImmunology/Asthma/36000
&
http://www.jsonline.com/watchdog/watchdogreports/advair-boomed-amid-health-risks-264ct6q-179834881.html

批判の対象は、日本では“アドエア”として使用している"Advair"・・・
成分開発にさほど金かけず、合剤として、金のなる木を作ったGSK

2001年米国で発売、2007年には毎年40億米ドル超の売り上げ
だが、小児に関する懸念、過剰投与に関する危惧そういうものがわき上がっている。

FDAに報告された副作用解析データでは、長時間作用型β刺激剤は、2004年から2011年まで1900の喘息死と関連しているという。しかも製薬会社からの報告のため、過小報告の可能性がある。

潜在的リスクの可能性がおおっぴらになったのは、 Journal Sentinel/MedPage Today のレビュー

2011年英国の喘息ガイドラインではLABA使用時は、必ず固定容量ICS/LABA吸入としている（http://thorax.bmj.com/content/early/2012/11/12/thoraxjnl-2012-202483.extract）。これは、不安定喘息でICS併用すること無く使用されることを懸念してのもので、喘息死リスク増加と直結する可能性があったため。

だが、ICS/LABA合剤は安全といえるか？
合剤での死亡リスク増加のエビデンスは認めないことになっているが、

本来、アドエア合剤や類似合剤は、重症の治療反応性の悪い症例に、限定されるべきものだが、2010年の時点で、初回治療での治療は、併用が2/3を占める状況にある。

2010年大規模安全性トライアル承認時、数千のうち数十人をリスク状態にさらすようなトライアルアー非倫理的とした委員もいた。個人の自己判断不能な子供では特に倫理的に危険と述べている。具体的には、4-11歳6200名の小児トライアルが含まれる。本体は、12歳以上の46800名の研究で、2017年までは完遂不能とされている。

いずれにせよ、安全性担保無き、ICS/LABA合剤ということになる。FDAは適正使用時のみ、合剤はそのベネフィットがうわまわるとFDAのLiscinskyは述べている。


Advairを含む薬剤販売促進に関し30億ドルの支払い合意となった裁判資料で、GSKは処方決定へ不適切な方針や活動を行っているという。
軽症喘息に対しても第1選択としての主張をプッシュしていることも含まれている。
行政に影響をもつ地位をもつ医師たちとの金銭関係などが明らかにされている。

“医師は、製薬会社のパートタイム営業マンであってはならない”
"Physicians should not be part-time drug salesmen," Campbell said.
（ハーバード医学スクール、准教授）

利益相反に関わる豊富な利益提供があると述べている。

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日本では、ホクナリンテープをLABAと称して宣伝するパートタイム営業マンがいるようだが・・・

各肺疾患：6分間歩行距離（６MWD)の有効変化量感知可能最小差異：MID

6分間歩行距離の minimal important difference (MID)についてだが・・・

MID（Minimally Important Difference）：「対象者が有効な変化があったと感じる最小の差異」
CID（Clinically Important Difference）：「臨床上有用な差異」
・・・と、訳されてるようだ。


MID:は、最小有効感知差異とでも呼んだ方が良さそう・・・

呼吸器系疾患で、6分間歩行距離のMIDの検討が進んでいる。



COPDでは、25m

Updating the Minimal Important Difference for Six-Minute Walk Distance in Patients With Chronic Obstructive Pulmonary Disease
Archives of Physical Medicine and Rehabilitation　Volume 91, Issue 2 , Pages 221-225, February 2010

特発性肺線維症では、 24–45 m

Six-minute-walk test in idiopathic pulmonary fibrosis: test validation and minimal clinically important difference.
Am. J. Respir. Crit. Care Med. May 1, 2011 vol. 183 no. 9 1231-1237
（特発性肺線維症：6分間歩行距離は信頼性、再現性、治療評価、予後評価の上で重要な指標、MCIDは24－25ｍ　2011年 04月 30日）

では、原発性肺高血圧症：PAHでは？ほぼ 33 m

The Minimal Important Difference in the 6-Minute Walk Test for Patients
with Pulmonary Arterial Hypertension
Stephen C. Mathai, Milo A. Puhan, Diana Lam, and Robert A. Wise
Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2012;186 428-433
http://ajrccm.atsjournals.org/cgi/content/abstract/186/5/428?etoc

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Minimally Important Changes (MICs) は、分布に基づく方法と、anchorに基づく方法に分けられる。これらの方法の根本的違いを考察し、MICを、たとえば、標準誤差値（SEM)の標準偏差0.5や標準誤差とする著者らもいれば、種々anchorに基づく、MICの多様性、疾患特性を強調する場合がある。分布に基づく方法論では単に最小検知変化量（MDC:minimally detectable change）に基づくのみである。MIC評価に関して、anchor-based methodが望ましく、最小的意義のある定義によるもので、たとえばChronic Respiratory Disease Scaleなどの健康状態指標インスツルメントのスケールに基づくベンチマークを利用する。測定手段のMDCで、MIC検知可能かどうかの判断も可能となる。
Health Qual Life Outcomes. 2006; 4: 54. Published online 2006 August 22. doi:  10.1186/1477-7525-4-54