COPD：IMPACT研究を改めてICS中断となった影響を考慮して再度検討してみたとのこと

 背景として

Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease(GOLD)で推奨されている慢性閉塞性肺疾患(COPD)を管理するための薬理学的戦略は、長時間作用型気管支拡張薬、すなわち長時間作用型ムスカリン拮抗薬(LAMA)と長時間作用型β2拮抗薬(LABA)を単独または併用して治療を開始することである。これらの気管支拡張薬にもかかわらず、頻繁にCOPDの増悪や著しい呼吸困難がある患者に対しては、吸入コルチコステロイド(ICS)を追加することで、治療を3重に強化している。2019年の勧告ではICSを追加するかどうかの判断に血中好酸球濃度の使用が導入されているが、これらの勧告は時を経てもかなり安定している。

しかし、世界的な現象として、これらの推奨事項と臨床現場との間に大きなギャップがあること、特にICSの過剰使用に関することが挙げられます。米国では、SPIROMICS(Subpopulations and Intermediate Outcome Measures in COPD Study)で、患者の50%が適応外のICSを含むレジメンで治療されていることが明らかになりました。POPE(Phenotypes of COPD in Central and Eastern Europe)研究では、非増悪者の50%以上がICSを使用しており、そのうち37%がトリプルセラピーを受けていたことが明らかになった。有効性の欠如とは別に、このような非適応外のICSの過剰使用に関する大きな懸念事項は、ICSに関連した肺炎やその他の有害事象のリスクの増加です。

これらの世界的な傾向を受けて、2019年のGOLD勧告では、これらの患者に対してICSの使用を中止し、長時間作用型気管支拡張薬にステップダウンするという考え方が導入されました。これは、COPDにおけるICS休薬の安全性に関する無作為化試験や解説に続くものである。最近では、欧州呼吸器学会がCOPDにおけるICS休薬のエビデンスに基づくガイドラインを発表した。

https://www.atsjournals.org/doi/full/10.1164/rccm.202006-2600ED

ICS使用を控えさせたいATSとERSの意向は確かだ。この方向性だと欧米のジャーナルにacceptされやすい？

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序文のこれが分からないと意味が分からない

「IMPACT試験のランイン期間の性質は、患者が無作為化されるまでの間、異なるクラスの治療(例:多剤併用3剤併用療法、ICS/LABA、LABA/LAMA、LAMA)を受けることが許されていることを意味する。IMPACT試験でUMEC/VIと比較して3吸入療法で観察された転帰は、主に以前にICSを含む維持療法を受けていた患者がUMEC/VIに無作為に割り付けられた際に突然ICSを離脱したことに起因することが示唆されている。Suissa と Drazen(5)は、IMPACT 試験では、UMEC/VI 群に無作為に割り付けられた後の最初の 1 ヶ 月間に「悪化の急激な急増」が起こり、その後、2~12 ヶ 月間に FF/UMEC/VI 群と UMEC/VI 群で同じような悪化の発生率が起こったことを示唆しています。IMPACT試験のポストホック解析では、UMEC/VIと比較したFF/UMEC/VIの有効性がICSの離脱と関連しているかどうかを検討している。」

 The Effect of Inhaled Corticosteroid Withdrawal and Baseline Inhaled Treatment on Exacerbations in the IMPACT Study. A Randomized, Double-Blind, Multicenter Clinical Trial

MeiLan K. Han, et al.

American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine  Volume 202, Issue 9

https://doi.org/10.1164/rccm.201912-2478OC       PubMed: 32584168

序文

IMPACT(Informing Pathway of Chronic Obstructive Pulmonary Disease Treatment)試験では、症状のある慢性閉塞性肺疾患で増悪歴のある患者を対象に、フルチカゾンフロラート(FF)/ウメクリジニウム(UMEC)/ビランテロール(VI)がFF/VIまたはUMEC/VIと比較して増悪歴を有意に減少させた。

目的:

吸入コルチコステロイド(ICS)の離脱が IMPACT の結果に影響を与えるかどうかを理解する。

方法:

増悪の有無、トラフ FEV1 および St. また、増悪の解析は、最初の30日間のデータを除外して行った。

測定値と主な結果 

FF/UMEC/VIはUMEC/VIと比較して年間の中等度/重度の増悪率を有意に減少させた(29%減少;P < 0.001)が、ICS非使用者では数値的な減少のみが認められた(12%減少;P = 0.115)。

ICS離脱による影響を最小限に抑えるために、最初の30日間を除いた解析では、FF/UMEC/VIはUMEC/VIと比較して年間治療中の中等度/重度の増悪率(19%;P<0.001)を有意に減少させ続けた。 

UMEC/VIとFF/UMEC/VI比較benefitにおいて、先行ICS使用有無に関連無く、重度急性増悪率に差が認められ(介入前ICS使用者に対して 35%減少 vs 非使用者に対して35％減少 )、初期30日間を除外しても同等のベネフィットである(29%; P < 0.001)

FF/UMEC/VIとUMEC/VIを比較した場合のベースラインからの改善は、トラフFEV1とSGRQの両方においても、以前のICS使用に関わらず、試験期間中も維持された。

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<img src="https://www.atsjournals.org/na101/home/literatum/publisher/thoracic/journals/content/ajrccm/2020/ajrccm.2020.202.issue-9/rccm.201912-2478oc/20201020/images/large/rccm.201912-2478ocf4.jpeg">

On-treatment moderate/severe and severe exacerbations overall and in patients on ICS treatment at screening for fluticasone furoate (FF)/umeclidinium (UMEC)/vilanterol (VI) versus UMEC/VI, examining only after Day 30 data. Throughout, n represents the number of patients on FF/UMEC/VI and UMEC/VI, excluding those with missing covariates and patients who are no longer at risk of an exacerbation after the first 30 days. CI = confidence interval; ICS = inhaled corticosteroid.

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結論:これらのデータは、FF/UMEC/VI併用療法の増悪軽減、肺機能、QOLに対する重要な治療効果を支持するものであり、突然のICS離脱には関係していないように思われた

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トライアルとしてICS離脱vs継続比較したわけでは無く、後顧的に比較した部分でもICS離脱は効果に影響をあたえなかった・・・ってのを結論づけているのが付け足しのようで、アクセプトされやすくするための表現か・・・と妄想

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日本国内後顧的検討で、”withdrawal and continuation of ICSs using”を propensity score解析で比較

Inhaled corticosteroid withdrawal may improve outcomes in elderly patients with COPD exacerbation: a nationwide database study

Taisuke Jo ,et al.

ERJ Open Res. 2020 Jan; 6(1): 00246-2019.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6995839/

結論の“ICS withdrawal after COPD exacerbation was significantly associated with reduced incidences of re-hospitalisation or death among elderly patients, including those with comorbid bronchial asthma.”ってどうなんだろう？

The ICS withdrawal group was identified by discontinuation of the prescription during and after the hospitalisation for COPD exacerbation.

GOLD2020でもそうだが、

https://goldcopd.org/

https://goldcopd.org/wp-content/uploads/2019/12/GOLD-2020-FINAL-ver1.2-03Dec19_WMV.pdf

急性増悪回数、入院歴、血中好酸球、喘息合併ではICS治療開始推奨、原則使用してはならないが「肺炎の繰り返し、血中好酸球<100細胞数/μL、抗酸菌感染既往」

ICS中止はその後の急性増悪and/or症状悪化増加報告もある(全部では無い）　ICS中止後FEV1 40mL程度低下、末梢血好酸球レベル増加とも関連し、300細胞数/μL以上で特に影響大きい

私などは好酸球数の変動を日常実感しているので、この変動しやすい指標を金科玉条の如く扱えと言われてもいつのを使えというのかといつもいつも疑問が...

tripleからLABA/LAMAへの減量タイミングあるいは判断が今後重要なテーマ

高齢者：マスク着用でも通常なら末梢酸素飽和度低下生じない

息苦しさを理由にマスク着用拒否する方々が一定比率存在するようだ。心肺疾患を有する患者ではこれを理由とされるとなかなか協力を強く申し出ることも気兼ねする。

安静状態に近い状態ではマスクで酸素飽和度低下しないことを確認した報告

Peripheral Oxygen Saturation in Older Persons Wearing Nonmedical Face Masks in Community Settings

Noel C. Chan,et al.

JAMA. Published online October 30, 2020. 

doi:10.1001/jama.2020.21905

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2772655

方法

これは、参加者がマスク着用前、着用中、着用後の末梢酸素飽和度(Spo2)を自己測定するクロスオーバー試験である。研究プロトコルは、ハミルトン統合研究倫理委員会によって承認された。われわれは65歳以上の個人を対象とし、安静時に呼吸困難や低酸素血症を引き起こす可能性のある心臓疾患や呼吸器疾患を併存していた人、または介助なしでマスクを外すことができない人を除外した4。住民は電子メールで連絡を受け、興味を持った人は(口頭または書面での)インフォームドコンセントを得るために接触した。

変動を最小限に抑えるために、耳のループが付いた3層の平面型使い捨て非医療用マスク(Boomcare DY95モデル、Deyce Leather Co Ltd)とポータブルパルスオキシメータ(HOMIEE)を参加者に提供した。マスクの正しい装着方法(鼻と口を十分に覆うように)とSpo2の測定方法についての説明書が提供された。 

参加者は、マスク着用前1時間、着用中1時間、着用後1時間、自宅で安静にしている間、または通常の日常生活を行っている間に、20分間隔で3回、Spo2を自己モニターし、記録するように指示された。参加者には、これらの指示を明確にする機会が与えられた。

フェイスマスクの着用がSpo2の2%以上の減少と関連するかどうかを判定した。Spo2の低下が3%以上であることは臨床的に重要であると以前に考えられている5 。各参加者について、我々は、各期間(マスク着用前、着用中、および着用後)の3つのSpo2測定値の平均を計算した。各参加者のこれらの値のペアワイズ比較(マスク着用前と着用中、着用中と着用後)を行い、Spo2のペア平均差(95%CI)をGraphPad Prism for Windows(GraphPad Software)を使用して計算しました。また、全参加者のプールされた平均Spo2(95%CI)を各期間ごとに計算した。

結果

28人が接触し、3人が参加を辞退し、25人の参加者(平均年齢76.5歳[SD、6.1歳];女性12人[48%])が登録された。9人の参加者(36%)が少なくとも1つの医学的併存疾患を有していた(表1)。

Table 1. Baseline Characteristics of Participants

No. (%) of

Characteristics participants (n = 25)

Age, mean (SD). y 76.5 (6.1)

Sex

Men 13 (52)

Women 12 (48)

Medical conditions

Hypertension 6 (24.0)

Respiratory 3 (12)

Bronchitis 1 (4)

Interstitial lung disease 1 (4)

Asthma 1 (4)

Cardiac surgery 2 (8)

Diabetes 2 (8)

Smoking 1 (4)

Medications

Statins 12 (48)

ACEI or ARB 10 (40)

Diuretics 8 (24)

Calcium channel blacker 4 (16)

Anticoagulants 4 (16)

s•Blockers 4 (16)

Acetylsalicylic acid 2 (8)

Oral hypoglycemic agents 2 (8)

Prednisone 1 (4)

Abbreviations, ACE!. angiotensin-converting enzyme inhibitors;

ARB. angiotensin receptor blockers.

プール平均Spo2はマスク装着前、装着中、装着後で96.1%、装着中で96.5%、装着後で96.3%であった(表2)。参加者のSpo2がマスク着用中に92%を下回った者はいなかった。マスク着用中のSpo2の対平均値の差は、マスク着用前(0.46%[95%CI、0.06%~0.87%])とマスク着用後(0.21%[95%CI、-0.07%~0.50%])と比較すると最小であり、いずれの95%CIもSpo2の2%以上の低下を除外していた。

考察

この小規模クロスオーバー研究では、3層構造の非医療用フェイスマスクの着用は、高齢者の酸素飽和度の低下とは関連していなかった。 

制限事項として、医学的理由でマスクを着用できない患者を除外したこと、1種類のマスクのみを調査したこと、最小限の身体活動中のSpo2測定、およびサンプルサイズが小さかったことが挙げられた。 

これらの結果は、地域社会での非医療用フェイスマスクの着用は安全ではないという主張を支持するものではない。

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在宅酸素療法など酸素療法下ではマスクとの間でリザーバ効果により酸素濃度増加効果が軽度あるんじゃないかとも思っている。 患者さんに協力願いちょっと調べてみるかな？

それにしても、欧米でもマスク着用がスタンダードになったんだなぁと感じる報告でもある