ACR：ステロイド誘起性骨粗鬆症ガイドライン ・・・プラリア中心へ

雑な図だが・・・・結局、プラリア中心ということになる

2022 American College of Rheumatology Guideline for the Prevention and

Treatment of Glucocorticoid-Induced Osteoporosis (GIOP)

Guideline Summary

https://www.rheumatology.org/Portals/0/Files/Prevention-Treatment-GIOP-Guideline-Summary.pdf

本ガイドラインの更新では、ACRの2017年版GIOPガイドライン以降、新たに使用可能となったアバロパラチド（PTHrP）およびロモソズマブに関する推奨が含まれています。また、従来は扱われていなかった順次療法についても取り上げています。デノスマブ（DEN）、テリパラチド（PTH）、アバロパラチド（PTHrP）、ロモソズマブのコースを開始する場合、これらの薬剤を中止した後に追加治療が必要になることを患者さんは理解する必要があります。連続治療の推奨は、いくつかの研究デザイン、長期追跡研究、新しい臨床試験に一部基づいています。デノスマブの投与が終了した患者は、ビスフォスフォネートを1-2年投与するか、臨床シナリオに応じて、PTH、PTHrP、ロモソズマブに移行する必要があります。PTH、PTHrP、またはロモソズマブの投与が終了した患者は、ビスフォスフォネートまたはデノスマブに移行する必要があり、PTH/PTHrPの投与が終了した患者は、ロモソズマブに移行し、その後ビスフォスフォネートを投与することができる。他の治療法への移行なしにデノスマブを中止すると、椎体圧迫骨折や骨量減少を引き起こす可能性があります。デノスマブを2回以上投与した後に中止すると、急速な骨量減少と、最終投与から7～9ヵ月後という早い時期に新たな椎体圧迫骨折が発生することが報告されています。そのため、デノスマブ最終投与後6-7ヶ月目からビスフォスフォネート治療を開始することが推奨されます。デノスマブ中止後のビスフォスフォネートの正確な投与時期、投与量、投与期間は研究中であるが、さらなる研究がなされるまでは、少なくとも1年間は治療することが賢明であると思われる。 他の治療法に移行せずにPTH/PTHrPを中止すると、急速な骨量減少と新たな骨折が生じる可能性があり、経口または静脈内ビスフォスフォネート、デノスマブ、ロモソズマブの投与により予防することが可能である。他の治療法に移行せずにロモソズマブを中止すると、骨量減少が起こる可能性があり、これは経口または静脈内ビスフォスフォネートまたはデノスマブの投与により予防できる。2017年ガイドラインと同様に、患者さんは骨折のリスクが低い、中程度、高い（FRAX® 10-year probability of major osteoporotic fracture < 10 %,10-19%,≥ 20% それぞれ）としてリスク層別化する必要があります。これらのカットポイントは、PICO（population/intervention/comparator/outcome）質問を層別化し、骨粗鬆症治療を検討する際に潜在的な利益と有害性を比較検討するために使用されました。 

成人および小児のリウマチ専門医と内分泌専門医のパネルが、系統的な文献レビューを更新し、骨粗鬆症の予防と治療のために現在利用可能な薬剤を含めました。このアップデートプロジェクトには、患者パネルも含まれています。骨折のリスクが高い長期間のグルココルチコイド（GC）投与を受けている人には、経口ビスフォスフォネートを使用するよう強く推奨された。中等度から高度の骨折リスクの GC 治療を受けている成人には、患者と医師の希望に応じて、経口または静脈内ビスフォスフォネート、PTH/PTHrP、デノスマブが望ましい薬剤とされています。 

選択的エストロゲン受容体モジュレーター（SERM）およびロモソズマブは、血栓症、脳卒中、心血管イベントなどの潜在的有害性を慎重に検討した上で、特定の患者に使用することができる。

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ステロイドは脳へ悪影響を与える;吸入ステロイドでも影響・・・経口ステロイドは影響大

全身性グルココルチコイドは、毎年人口の0.5%〜3%によって使用されると推定される。グルココルチコイドは効果的ですが、その使用にはいくつかの重大な筋骨格系および心血管系の副作用が伴います。最近のBMJ Open研究は、全身および吸入グルココルチコイドの使用が灰白質体積(GMV)および白質微細構造の変化と関連しているという仮説を検証するために断面分析を実施した。全身性および吸入されたグルココルチコイドが、いくつかの脳画像パラメータの変化と関連していることが観察された。また、これまでの研究で報告されていた白質微細構造に対するグルココルチコイド効果も本研究で検出されました。

吸入および全身グルココルチコイドの使用は、白質完全性の低下に関連していることが判明した。換言すれば、対照と比較して、より低いFAおよびより高い平均拡散度(MD)が観察された。この観察と大きなサンプルサイズが考慮されたという事実に基づいて、グルココルチコイドの有害作用は非常に広範であると結論付けることができた。

慢性グルココルチコイド使用は、白質微細構造に対する持続時間依存的または用量依存的な効果を示した。最も顕著な効果は慢性的な全身性グルココルチコイド使用者で観察され、幾分有意な効果は全身性グルココルチコイド使用者で観察され、最小の効果は吸入グルココルチコイド使用者の場合に観察された。合成グルココルチコイドは一般的な神経精神医学的副作用を有し、それらを報告した患者の治療に役立つ可能性があるため、この知見は重要である。

Inhaled glucocorticoids linked to changes in brain matter (news-medical.net)

Association between use of systemic and inhaled glucocorticoids and changes in brain volume and white matter microstructure: a cross-sectional study using data from the UK Biobank 

Merel van der Meulen, et al.

https://bmjopen.bmj.com/content/12/8/e062446

目的 全身および吸入グルココルチコイドの使用は灰白質体積（GMV）および白質微細構造の変化と関連するという仮説を検証すること。

デザイン 横断的研究。

設定 2006年から2010年にかけて英国で募集された成人の前向き人口ベースコホート研究であるUK Biobank。

参加者 神経学的、精神医学的、内分泌学的既往、向精神薬の使用に基づいて除外した後、T1および拡散MRIデータが利用可能な全身性グルココルチコイド使用者222人、吸入グルココルチコイド使用者557人、対照者24 106人を対象とした。

主要評価項目 主要評価項目は、グルココルチコイド使用者と対照者の間の22の体積および14の拡散画像パラメータの差で、潜在的交絡因子で調整した線形回帰分析により決定した。副次的アウトカムは、認知機能（6つのテスト）および情動症状（4つの質問）であった。

結果 全身性および吸入ステロイドの使用は、対照群と比較して白質統合性の低下（分画異方性（FA）の低下および平均拡散率（MD）の上昇）と関連しており、全身性ステロイド使用者においてより大きな効果量（FA：調整平均差（AMD）=-3. 7e-3, 95% CI=-6.4e-3 to 1.0e-3; MD: AMD=7.2e-6, 95% CI=3.2e-6 to 1.1e-5） が、吸入ステロイド使用者（FA: AMD=-2.3e-3, 95% CI=-4.0e-3 to -5.7e-4; MD: AMD=2.7e-6, 95% CI=1.7e-7 to 5.2e-6) に比べて、より大きな効果を示していました。

 

また、全身ステロイド使用者は対照群に比べ、尾状核GMVが大きく（AMD=178.7 mm3, 95% CI=82.2 to 275.0）、吸入ステロイド使用者は扁桃体GMVが小さく（AMD=23.9 mm3, 95% CI=-41.5 to -6.2）なっていました。

 

副次的な結果としては、全身性使用者は記号数字置換課題での成績が悪く（AMD=-0.17 SD, 95% CI=-0.34 to -0.01）、より多くの抑うつ症状（OR=1.76, 95% CI=1.25 to 2.43 ）を報告した。 25 to 2.43）、無関心（OR=1.84, 95% CI=1.29 to 2.56）、緊張・不安（OR=1.78, 95% CI=1.29 to 2.41）、疲労感・無気力（OR=1.90, 95% CI=1.45 to 2.50）などを対照者と比較し、より多く報告した。吸入剤使用者は、疲労感/無気力（OR=1.35、95% CI=1.14～1.60） をより多く報告したのみであった。

結論 全身性および吸入グルココルチコイドの使用は、白質統合性の低下およびGMVの限定された変化と関連している。この関連は、特に慢性的な使用によるグルココルチコイド投薬の精神神経系の副作用に寄与している可能性がある。

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ABPA治療はやはり抗真菌＋ステロイド加療が良いのか？

関節リウマチなど慢性炎症性疾患（CID）：SARS-CoV-2ワクチン効果

ワクチンの抗体価効果報告は、算術平均ではなく幾何平均で評価

 

 

Effect of Immunosuppression on the Immunogenicity of mRNA Vaccines to SARS-CoV-2
A Prospective Cohort Study

https://www.acpjournals.org/doi/10.7326/M21-1757 

【背景】免疫抑制剤を投与されている慢性炎症性疾患（CID）患者は，重症化するCOVID-19のリスクが高い．mRNAを用いたSARS-CoV-2ワクチンは，免疫力のある人では予防効果があるが，免疫抑制剤を投与されたCID患者における免疫原性は不明である．
【目的】CID 患者における mRNA ベースの SARS-CoV-2 ワクチンの免疫原性を明らかにすること。
【デザイン】前向き観察コホート研究
【設定】米国内の2つのCID紹介センター。
【被験者】早期COVID-19ワクチン接種の対象となるCID確定成人のボランティアサンプル（年齢を問わず病院職員と65歳以上の患者を含む）。免疫力のある参加者は病院職員とは別に募集した。参加者全員が、2020年12月10日から2021年3月20日の間に、SARS-CoV-2に対するmRNAワクチンを2回接種した。被験者はワクチン接種前2週間以内と最終接種後20日以内に評価を受けた。
【測定結果】全被験者：Anti–SARS-CoV-2 spike (S) IgG+ binding 、ワクチン後の液性免疫反応評価サブセットへは　neutralizing antibody titers とcirculating S-specific plasmablast
【結果】CID患者133名のほとんど（88.7％）と免疫力の高い53名の参加者全員が，mRNAベースのSARS-CoV-2ワクチン接種に反応して抗体を発現したが，CID患者の一部は抗S IgG抗体価が数値的に低かった。

ワクチン接種後の抗S IgG抗体価は，グルココルチコイドを投与されているCID患者（n＝17）の方が，投与されていない患者よりも低かった．抗S IgG抗体の幾何平均値は，プレドニゾンを投与されている患者では357（95％CI，96～1324）であったのに対し，プレドニゾンを投与されていない患者では2190（CI，1598～3002）であった．抗S IgG抗体価は、B細胞枯渇療法（BCDT）を受けた群でも低かった（n＝10）。免疫原性の測定値は、代謝拮抗薬（n＝48）、腫瘍壊死因子阻害剤（n＝39）、ヤヌスキナーゼ阻害剤（n＝11）の投与を受けている人と受けていない人との間で数値的な差があったが、95％CIは広く、重なり合っていた。中和価は抗S IgG抗体の結果と概ね一致していた。

 

ABA = abatacept; BCDT = B-cell depletion therapy; BLyS = B-lymphocyte stimulator; CID = chronic inflammatory disease; HCQ = hydroxychloroquine; IL23 = interleukin-23; IVIg = intravenous immunoglobulin; JAKi = Janus kinase inhibitor; LoD = limit of detection; NSAID = nonsteroidal anti-inflammatory drug; S = spike; SSZ = sulfasalazine; TCZ = tocilizumab; TNFi = tumor necrosis factor inhibitor.  A. Quantification of circulating anti-S IgG for immunocompetent participants and those with CID before and after immunization. B. Neutralization of pseudotyped vesicular stomatitis virus with SARS-CoV-2 S protein by serum of immunocompetent participants and those with CID after vaccination。パネルAおよびBでは、箱は25〜75％の範囲を、線は中央値を、ひげは5〜95％の範囲を示す。赤紫色の円は幾何学的平均値を示し，エラーバーは95％CIを示す。丸は外れ値を示す。C. CID参加者の免疫調節療法の組み合わせのアップセットプロット。接続線付きのドットは薬の組み合わせを示す。参加者がいない組み合わせは省略した。

結果は、他の免疫抑制剤治療を含むベースラインの臨床因子の違いを調整していない。
【限界】少量のサンプルであり、人口統計学的多様性に欠け、交絡が残っていた。
【結論】非使用者と比較して，グルココルチコイドとBCDTで治療を受けたCID患者は，SARS-CoV-2ワクチンによる抗体反応が低いようである。これらの予備的知見は，より大規模な研究で確認する必要がある．
 

院内心停止：バソプレシンとメチルプレドニゾロンの投与は自発循環回復確率増加

 院内心停止に対してバソプレシン＋メチルプレドニゾロン投与がガイドラインに記載されるか？

院内での心停止の治療は、院外での治療と同様に、早期発見、基本的な救命処置（胸骨圧迫や人工呼吸など）、高度な救命処置（除細動や薬物投与など）、そして心停止後のケアが中心となり、院内心停止の治療に関するほとんどの推奨事項は、院外からのエビデンスで外挿されている。現在、院内心停止時に使用される薬剤は、適切な場合、エピネフリン、アミオダロンまたはリドカインなどである

2009年と2013年に発表された2つの無作為化二重盲検試験において、Mentzelopoulosらは、心停止時にバソプレシン（エピネフリン1回につき20IU）とグルココルチコイド1回分（メチルプレドニゾロン40mg）を追加した場合とプラセボを追加した場合を比較。最新かつ最大規模の試験では、良好な神経学的転帰を伴う生存が、介入群では130人中18人（14％）に発生したのに対し、プラセボ群では138人中7人（5％）に発生し、統計的に有意な結果が得られた。

Mentzelopoulos  SD, Zakynthinos  SG, Tzoufi  M,  et al.  Vasopressin, epinephrine, and corticosteroids for in-hospital cardiac arrest.   Arch Intern Med. 2009;169(1):15-24.

Mentzelopoulos  SD, Malachias  S, Chamos  C,  et al.  Vasopressin, steroids, and epinephrine and neurologically favorable survival after in-hospital cardiac arrest: a randomized clinical trial.   JAMA. 2013;310(3):270-279. 

 

これらの知見にもかかわらず、現在の米国および欧州の心停止治療ガイドラインでは、Mentzelopoulosらの知見を裏付ける臨床試験データがないため、バソプレシンおよびグルココルチコイドの使用は推奨されていない。

Vasopressin and Methylprednisolone for In-Hospital Cardiac Arrest（VAM-IHCA）試験は、バソプレシンとグルココルチコイドが院内心停止患者の自然循環の回復を改善できるかどうかを検証

Effect of Vasopressin and Methylprednisolone vs Placebo on Return of Spontaneous Circulation in Patients With In-Hospital Cardiac ArrestA Randomized Clinical Trial
Lars W. Andersen, et al.
JAMA. Published online September 29, 2021. doi:10.1001/jama.2021.16628
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2784625
 

キーポイント

【質問】 病院内での心停止時にバソプレシンとメチルプレドニゾロンを併用することで、自然循環の回復が促進されるか？

【所見】 デンマークの院内心停止患者501名を対象とした本無作為化試験では、自発循環復帰を達成した患者の割合は、バソプレシンとメチルプレドニゾロン併用群で42％、プラセボ群で33％となり、その差は統計的に有意であった。

【意味】 院内心停止の患者において、バソプレシンとメチルプレドニゾロンの投与は、プラセボと比較して、自発循環の回復の可能性を有意に増加させたが、長期的な生存に有益か有害かは不明である。
要約
 

【重要性】 これまでの試験で、院内での心停止時にバソプレシンとメチルプレドニゾロンを投与することで転帰が改善する可能性が示唆されている。

【目的 】院内での心停止時にバソプレシンとメチルプレドニゾロンを併用して投与することで、自発循環の戻りが改善されるかどうかを検討する。

【デザイン，設定，参加者】 デンマークの10の病院で実施された多施設，無作為化，二重盲検，プラセボ対照試験。2018年10月15日から2021年1月21日の間に、病院内で心停止した成人患者512人を対象とした。最後の90日間の追跡調査は2021年4月21日だった。

【介入】 患者は，バソプレシンとメチルプレドニゾロンの併用療法（n＝245）またはプラセボ（n＝267）を受ける群に無作為に割り付けられた。バソプレシン（20 IU）とメチルプレドニゾロン（40 mg）、または対応するプラセボの初回投与は、エピネフリンの初回投与後に行われた。エピネフリンを追加投与するごとにバソプレシンまたは対応するプラセボを追加投与し、最大で4回投与した。

【主要アウトカムと評価】 主要アウトカムは自発循環の回復であった。副次的転帰は，30 日後の生存率と良好な神経学的転帰（Cerebral Performance Category スコアが 1 または 2）であった。

【結果】 無作為化された512名の患者のうち、501名がすべての組み入れ基準と除外基準を満たし、解析に含まれた（平均[SD]年齢は71[13]歳、男性322名[64％]）。

バソプレシンとメチルプレドニゾロン投与群では237例中100例（42％），プラセボ投与群では264例中86例（33％）が自発循環の回復を達成した（リスク比，1.30［95％CI，1.03～1.63］，リスク差，9.6％［95％CI，1.1～18.0％］，P＝0.03）．

 

30日後の生存率は、介入群で23名（9.7％）、プラセボ群で31名（12％）であった（リスク比、0.83[95％CI、0.50-1.37]、リスク差。-2.0％[95％CI，-7.5％～3.5％]，P＝0.48）。) 

30日後に良好な神経学的転帰が観察されたのは，介入群では18例（7.6％），プラセボ群では20例（7.6％）であった（リスク比，1.00［95％CI，0.55-1.83］，リスク差：0.0％［95％CI，-4.7％～4.9％］，P＞0.99）． 

自発循環が回復した患者では，高血糖が介入群で77（77％），プラセボ群で63（73％）に発生した．高ナトリウム血症は、介入群で28（28％）、プラセボ群で27（31％）に発生した。

【結論と関連性】 院内心停止の患者において、バソプレシンとメチルプレドニゾロンの投与は、プラセボと比較して、自発循環の回復の可能性を有意に増加させた。しかし、この治療法が長期的な生存に有益か有害かは不明である。

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Trial Registration  ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03640949 

成人重症喘息：長期ステロイド治療、副腎不全、ステロイド減量必要性

 成人重症喘息：長期ステロイド治療、副腎不全、ステロイド減量必要性

http://makise.mobi/wp/2021/02/19/post-275/

吸入ステロイド・経口ステロイドと骨粗鬆症及び脆弱性骨折の関連性

ステロイド負荷計算について

To calculate the cumulative OCS and ICS dose, we used information from tablet strength (eg, 5 mg) or the dose of drug delivered with each inhalation (eg, 0.1 mg) and prescribed quantity, 

ステロイドに関しては種類により 抗炎症作用力価だけでは比較できない、親油性などの違いもある

SIOPに関しては様々なメカニズムが提唱されているが、骨芽細胞や骨細胞への関与、骨吸収促進直接作用、胃腸カルシウム吸収障害、尿中カルシウム排泄増加、性ホルモン抑制など

<img src="https://dm5migu4zj3pb.cloudfront.net/manuscripts/68000/68062/medium/JCI68062.f1.jpg">

症例対照研究からの実態研究が以下

Risk of osteoporosis and fragility fractures in asthma due to oral and inhaled corticosteroids: two population-based nested case-control studies

http://orcid.org/0000-0002-0836-9385

Christos V Chalitsios, et al.

http://orcid.org/0000-0002-0836-9385

https://thorax.bmj.com/content/early/2020/10/05/thoraxjnl-2020-215664

Abstract

背景 喘息には吸入（ICS）および経口（OCS）コルチコステロイドが広く使用されているが、喘息におけるコルチコステロイドによる骨粗鬆症および脆弱性骨折（FF）のリスクは十分に確立されていない。

方法 我々は、Clinical Practice Research Datalink（CPRD）およびHospital Episode Statistics（HES）データベースからリンクされたデータを用いて、2つのネステッド症例対照研究を実施した。喘息コホートを用いて、骨粗鬆症またはFFの患者と、性別、年齢、診療実績をマッチさせた対照者を別々に同定した。条件付きロジスティック回帰を用いて、ICSとOCS曝露、および骨粗鬆症またはFFのリスクとの関連を決定した。また、少なくとも1つのビスフォスフォネート薬を投与されている患者の有病率も算出した。

結果 過去1年以内の累積投与量とOCS/ICSの処方回数の両方と骨粗鬆症またはFFのリスクとの間に用量反応関係が認められた。交絡因子を調整した後、より多くのOCSの処方を受けている人（≧9 vs 0）では、骨粗鬆症およびFFのリスクがそれぞれ4.50（95％CI 3.21～6.11）および2.16（95％CI 1.56～3.32）増加した。 

ICS（≧11対0）の場合、ORは1.60（95％CI 1.22～2.10）および1.31（95％CI 1.02～1.68）であった。累積投与量も同様の影響を及ぼし、より多くのOCSまたはICSを受けている患者はリスクが高かった。 

9種類以上のOCSと少なくとも1種類のビスフォスフォネートを処方されている患者の有病率は、骨粗鬆症では50.6％、FFでは48.4％に過ぎなかった。

結論 本知見は、OCS または ICS への曝露が喘息患者の骨の健康の独立した危険因子であることを示唆している。喘息のコントロールを維持するためには、可能な限り低いレベルでのステロイド投与が推奨される。

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http://dx.doi.org/10.1136/thoraxjnl-2020-215664

<hr>コルチコステロイドと骨粗鬆症リスク

処方回数及び前年度累積投与量と骨粗鬆症リスクとの関連において量依存関係が見られる

2−3回のOCS処方箋は骨粗鬆症オッズ増加と関連し、OCS処方数が多いほど(9回以上 vs 0処方回数 ; aOR 4.50, 95% CI 3.21 to 6.11) 、累積投与量 (≥2500 vs 0 mg; aOR 4.79, 95% CI 3.38 to 6.79)が多いほど関連(table 3).

ICS暴露も骨粗鬆症と関連するも、その影響はかなり少ない。11回以上の処方回数で対照群に比較し寄与要素補正後1.6倍 (aOR 1.60, 95% CI 1.22 to 2.10)

しかし、リスクは指標日先行より1年間遡ると120mg超の累積量でもリスク増加　(≥120 vs 0 mg; aOR 1.63, 95% CI 1.33 to 1.99)

ICSのタイプを問わず同等だが、ブデソニドは強い影響をもたらす (aOR 1.56, 95% CI 1.23 to 1.98) (table 3)

コルチコステロイドとfragility骨折(FF)

FFリスクについてOCSの影響あるが、骨粗鬆症より少ない。1年遡り処方回数が9回を超える場合リスクは有意性あり (≥9 vs 0 prescriptions; aOR 2.16, 95% CI 1.56 to 3.38)

OCS累積1000mgを超えるとリスク増加と関連し、対照群と比べた場合高用量ほどリスクが高い　(≥2500 vs 0 mg; aOR 1.99, 95% CI 1.30 to 3.04) (table 4).

ビスホスホネートの使用

少なくとも1つのビスフォスフォネート製剤を処方されているOCS患者の有病率は、骨粗鬆症で31.4％、FFで21.4％であった（表5）。指標日の前の1年間にOCSの処方を受けていないICS患者を含めると、少なくとも1種類のビスフォスフォネート製剤を処方されている患者の割合はさらに約2％減少した。9種類以上のOCS処方を受けている患者のうち、少なくとも1種類のビスフォスフォネートを処方されている患者は約50％に過ぎなかった。

<hr>

アレルギー性気道炎症に於けるフェロトーシス：ステロイドとのsynergy効果など NAC・グルタチオンもね・・・

喘息とフェロトーシス

フェロトーシス（フェロプトーシス，Ferroptosis）は，「制御された細胞死」の一つで2012年にコロンビア大学のストックウェル教授のグループにより初めて報告されました。アポトーシスやネクロトーシスとの共通点（例えば，オルガネラの膨張，クロマチンの凝縮，膜の完全性の喪失）は無く，フェロトーシスを起こしている細胞は，細胞体積の減少やミトコンドリア膜密度の増加など，正常細胞と比べ形態的にはわずかな違いしかありません。また，生化学的プロセスも異なります。フェロトーシスは，鉄依存の過酸化脂質の蓄積に起因します。鉄は脂質過酸化を強く促進し，生じたROS（Reactive Oxygen Species，活性酸素種）が細胞の抗酸化システムの処理能力を超えると，酸化ストレスがタンパク質，核酸，脂質を損傷します。このように，酸化を受けた脂質は致命的な信号として機能し，損傷した物質の除去／リサイクルにつながる反応が開始します。

https://www.funakoshi.co.jp/contents/6887　から・・・

Induction of ferroptosis-like cell death of eosinophils exerts synergistic effects with glucocorticoids in allergic airway inflammation

Yanping Wu , et al.

BMJournals Thorax, http://dx.doi.org/10.1136/thoraxjnl-2020-214764

はじめに 

好酸球はアレルギー疾患において重要な役割を果たしており、好酸球の死滅を促進することでアレルギー性気道炎症を効果的に抑制することができる。フェロトーシス（Ferroptosis）は最近報告された新しい細胞死の形態であるが、好酸球のフェロトーシスとその関連疾患についてはほとんど知られていない。本研究では、 ferroptosis-inducing agents (FINs) の好酸球死およびアレルギー性気道炎症に対する効果を調べ、グルココルチコイド（GC）との相乗効果の可能性を探ることを目的とした。

方法 

ヒトまたはマウスの末梢血から分離した好酸球をFINsとインキュベートし、好酸球のフェロプトーシスを評価した。アレルギー性気道炎症モデルマウスを用いて，FINs単独またはデキサメタゾン（DXMS）との併用によるin vivo効果を検討した。気管支肺胞液および肺組織を採取し、気道炎症を調べた。

結果 

ヒトおよびマウスの好酸球の細胞死を誘導した。 

FINsは好酸球にnon-canonical ferroptosisを誘導し、フェロトーシスに特有の形態学的特徴を生じ、鉄に依存したが脂質過酸化とは無関係であった。 

抗酸化物質であるグルタチオンとN-アセチルシステインは、FINによる細胞死を有意に抑制した。 

FINでの治療はin vivoで好酸球死を誘発し、最終的にはマウスの好酸球性気道炎症を緩和した。さらに、FINはDXMSとの相乗効果により、in vitroで好酸球死を誘導し、in vivoではアレルギー性気道炎症を緩和した。

結論 

FINは好酸球のフェロトーシス様細胞死を誘導することから、好酸球性気道炎の治療薬として、特にアレルギー性疾患の治療におけるGCとの相乗効果が期待できる。

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<hr>

私にはさっぱり分からない

The regulatory mechanisms of ferroptosis: 

(1) iron metabolism mechanism, including HSPB1-TFR1, ATG5/7-NCOA4 pathway, IREB2 pathway, and Keap1-Nrf2 pathway;

 (2) system Xc-, including Xc-/GSH/GPX4, p53/SLC7A11 pathway, Keap1-Nrf2 pathway, and sulfur transfer pathway (methionine); 

(3) lipid metabolism mechanism, including p53-SAT1-15LOX pathway, ACSL4, and LPCAT3; 

(4) MVA pathway and FSP1-CoQ10-NAD(P)H pathway working cooperatively with GPX4 and GSH/GSSG to inhibit phospholipid peroxidation and ferroptosis. 

Abbreviations—ACSL4: acyl-CoA synthetase long-chain family member 4; ALOX: arachidonate lipoxygenase; AA: arachidonoyl; AdA: adrenoyl; ABCB6: ATP-binding cassette subfamily B member 6; ATG5: autophagy-related 5; ATG7: autophagy-related 7; CoQ10: coenzyme Q10; Cys: cysteine; system Xc-: cysteine/glutamate transporter receptor; DMT1: divalent metal transporter 1; FTH1: ferritin heavy chain 1; FTL: ferritin light chain; FPN: ferroportin; FSP1: ferroptosis suppressor protein 1; Glu: glutamate; GCLC/GCLM: glutamate-cysteine ligase; GSH: glutathione; GSR: glutathione-disulfide reductase; GPX4: glutathione peroxidase 4; GSS: glutathione synthetase; Gly: glycine; HSPB1: heat shock protein beta-1; HO-1: heme oxygenase-1; IREB2: iron-responsive element binding protein 2; Keap1: Kelch-like ECH-associated protein 1; LOX: lipoxygenase; LPCAT3: lysophosphatidylcholine acyltransferase 3; MVA: mevalonate; NADPH: nicotinamide adenine dinucleotide phosphate; Nrf2: nuclear factor erythroid 2-related factor 2; NCOA4: nuclear receptor coactivator 4; GSSG: oxidized glutathione; PL: phospholipid; ROS: reactive oxygen species; STEAP3: six transmembrane epithelial antigen of the prostate 3; SLC7A11: solute carrier family 7 member 11; SAT1: spermidine/spermine N1-acetyltransferase 1; TF: transferrin; TFR1: transferrin receptor 1; ZIP8/14: zinc-iron regulatory protein family 8/14.

Review Article

https://doi.org/10.1155/2020/9547127

Molecular Mechanisms of Ferroptosis and Its Role in Pulmonary Disease https://www.hindawi.com/journals/omcl/2020/9547127/

COVID-19の感染メカニズムACE2、TMPRSS2遺伝子発現：ステロイドの影響

デキサメタゾンの死亡率抑制効果報告とは一見矛盾している気もするが・・・肺胞への移行性の問題だろうか？

吸入ステロイドはACE2とTMPRSS2遺伝子発現抑制的
一方、トリアムシノロンアセトニドによる治療はいずれの遺伝子の発現を低下せず

とにかく、喘息、COPDなどに対する吸入ステロイド使用を控える必要は無いということが確認された

COVID-19–related Genes in Sputum Cells in Asthma. Relationship to Demographic Features and Corticosteroids
Michael C. Peters , et al.
https://www.atsjournals.org/doi/full/10.1164/rccm.202003-0821OC?af=R
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine  Volume 202, Issue 1
https://doi.org/10.1164/rccm.202003-0821OC       PubMed: 32348692

研究根拠

COVID-19は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)によって引き起こされる。ACE2(アンジオテンシン変換酵素2)とTMPRSS2(膜貫通型プロテアーゼセリン2)は、宿主細胞のウイルス感染を媒介している。喘息患者の喀痰細胞におけるACE2またはTMPRSS2遺伝子発現の違いが、COVID-19の罹患リスクを有するサブグループを特定する可能性があると推論

目的

喘息患者における人口統計学的特徴と喀痰中のACE2およびTMPRSS2遺伝子発現との関係を明らかにする。

方法

SARP-3（Severe Asthma Research Program-3）参加者330名と健常対照者79名の喀痰細胞におけるACE2とTMPRSS2、ICAM-1（細胞間接着分子1）（ライノウイルス受容体をコンパレータとして使用）の遺伝子発現を解析した。

測定結果と主な結果

ACE2の遺伝子発現はTMPRSS2よりも低く、両遺伝子の発現量は喘息患者と健常者で同程度であった。
喘息患者では、男性の性、アフリカ系アメリカ人の人種、糖尿病の既往歴がACE2およびTMPRSS2の発現の高さと関連していた。
吸入コルチコステロイド（ICS）の使用はACE2およびTMPRSS2の発現低下と関連していたが、トリアムシノロンアセトニドによる治療はいずれの遺伝子の発現を低下させなかった。
これらの所見は、喘息では遺伝子発現が増加し、性、人種、およびICSの使用に関連して一貫性のない差が観察されたICAM-1の所見とは異なっていた。

結論

男性、アフリカ系アメリカ人、糖尿病患者においてACE2とTMPRSS2の発現が高いことは、これらの喘息サブグループがCOVID-19の転帰が悪いかどうかをモニターするための合理的な根拠となる。ICS使用によるACE2およびTMPRSS2の発現の低下は、SARS-CoV-2感染に対する感受性の低下およびCOVID-19罹患率の低下の予測因子としてのICS使用のプロスペクティブな研究を保証するものである。

www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

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この報告でもACE阻害剤、ARBで、喀痰細胞中のACE2、TMPRSS2遺伝子発現増強みられず

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COVID-19, Asthma, and Inhaled Corticosteroids: Another Beneficial Effect of Inhaled Corticosteroids?
Tania Mates, et. al.
https://www.atsjournals.org/doi/full/10.1164/rccm.202005-1651ED

SARS-Co-2は感染プロセスとして、ACE-2とTMPRSS2と関与し全身性コルチコステロイドとは対照的に、喘息被験者におけるICSの使用が用量依存的にACE2およびTMPRSS2 mRNA発現の低下と関連している

ICSが喘息管理の基礎であり、悪化および喘息死亡率を低下させ、誘発痰におけるSARS-CoV-2受容体であるACE2の発現低下に関連しているため、この治療を継続すべきであるという勧告を支持する

ヒト肺組織におけるACE2(アンジオテンシン変換酵素2)mRNA発現とICSの効果。
A)コントロール(n = 61)、喘息/ACO(n = 7)、およびCOPD(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease [GOLD] stage II)(n = 38)の肺組織におけるACE2遺伝子発現。
B)コントロール(OADなし、ICS使用なし、n=56)、ICSを使用しないOADを有する被験者(n=23)、およびICSを使用するOADを有する被験者(n=25)におけるACE2遺伝子発現。
ACE2 mRNA発現を、3つの参照遺伝子の発現に正規化した。
ACO=喘息-COPD重複;COPD=慢性閉塞性肺疾患;ICS=吸入コルチコステロイド;OAD=閉塞性気道疾患(喘息、ACO、またはCOPD)。

重度治療抵抗喘息(STRA)児：肺内2型自然リンパ球とステロイド反応

全身性ステロイド投与でないと効果が乏しい重度治療抵抗喘息(STRA)症例

STRAでは、アドヒアランスや修正可能環境要因などによる難治性喘息と異なり、IL-17⁺ ILCsやTH17細胞増加は見られなかった。

逆に言えば、このIL-17⁺ ILCsやTH17細胞増加があれば、ICSなど徹底すれば良くなる症例って事？

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severe therapy-resistant asthma (STRA)の子供は治療最大化してもコントロール不要で、ベーシックな治療導入困難なコントロールpoorなdifficult asthma(DA)も治療困難である。前者STRAでは最大量の治療・アドヒアランス・アレルゲン・喫煙暴露などの修正可能な要素補正など行っても尚持続的にコントロール不良で喘息児の２％程存在。後者のDAは最大処方治療にかかわらず維持療法遵守できてないためで修正要素が明確な症例。
これら２つは概念的に異なり、気道の分子学的phenotypeとして、ILCsの役割やDA例、STRA例でのその反応性は未だ不明であった。

STRAは単一の疾患群ではなく、その基礎的メカニズム不明。type 2 T-ヘルパー-介在疾患と従来考えられていたが、非-Th2メカニズムが特に重症例で関与が示唆されている。IL-33は小児STRAで増加、. ILCはlymphoid lineageとしてはrareなpopulationであり、主に粘膜表面に存在し、Th subtypeの機能のmirrorである。存在はアレルギー疾患を示唆し、喀痰・BAL中に重症喘息成人・小児で存在。さらにTh17経路は成人の、非-type-2重症喘息の関与として提案されている。IL-17は小児STRA末梢血単核球細胞(PBMCs)由来でステロイドでin vitro 刺激を受けるが、IL-17+ILCsとIL-17の重要性は不明。

最大量のステロイド治療に関わらず、肺内IL-33は増加しているので、downstream effector cell、type 2 ILCはステロイドに関わらず維持し、STRAの病態生理を介するのではないか、そして、difficult asthmaの方では低下するのではないかという仮説。


気道(誘発喀痰)と末梢血のCD4+ T細胞とILCsを比較


気道好酸球、type 2 Tヘルパー（Th2）細胞およびILC2は、DAおよび疾患対照と比較してSTRA患者で有意に高値だが、IL-17 +リンパ系細胞は類似していた。 ILC2およびTh2細胞は、筋肉内トリアムシノロン後のin vivoおよびステロイドでのin vitroで有意に減少した。

さらに、ステロイド抵抗性IL-17 +細胞および好酸球の持続性にもかかわらず、全身ステロイド投与後の喘息発作および症状は減少した。

小児のSTRAとDAには、気道の分子表現型が異なり、STRAはtype 2 T細胞の上昇を特徴としている。 維持的吸入ステロイドでは反応しないが、全身性コルチコステロイドで、持続的増加IL-17 +リンパ系細胞にかかわらず、症状制御の改善と機能的ILC2の減少をもたらす

Airway innate lymphoid cells (ILCs) and T-cells are steroid sensitive in vivo, after high-dose systemic steroids. Induced sputum frequency of ILCs (LinnegCD45+) and CD4+ T-cells (CD4+CD3+) expressing a,c) CRTH2 or b,d) interleukin (IL)-13. e) i) IL-13, ii) IL-4 and iii) IL-5 levels in sputum supernatant. n≥3. Mann–Whitney U-test. *: p<0 .05.="" span="">

気道 Lin^negCD45⁺CRTH2⁺とLin^negCD45⁺IL-13⁺ ILCsのSTRA小児への関与をDAと比較し提示された、ステロイドのこれら細胞への効果はSTRAで見られた。
全身ステロイド後の typ 2 ILCsとT-細胞の減少は急性増悪減少と症状改善を示す

Pulmonary type-2 innate lymphoid cells in paediatric severe asthma: phenotype and response to steroids
Prasad Nagakumar, Franz Puttur, Lisa G. Gregory, Laura Denney, Louise Fleming, Andrew Bush, Clare M. Lloyd, Sejal Saglani
European Respiratory Journal 2019 54: 1801809;
DOI: 10.1183/13993003.01809-2018
https://erj.ersjournals.com/content/54/2/1801809

クッシング症候群 Adipose Healthy Expansion

Adipose Healthy Expansion　この文献理解には、これがキーワードのようだ
クッシング症候群において、これが抑制される・・・らしい

Adipocyte GR Inhibits Healthy Adipose Expansion Through Multiple Mechanisms in Cushing Syndrome.

Reiko Hayashi, et al. 

Endocrinology, 2019; 160 (3): 504 

DOI: 10.1210/en.2018-01029 

http://www.usaco.co.jp/itemview/template44_6_26723.html

抄訳

クッシング症候群(CS)は、グルココルチコイド過剰により肥満・糖脂質代謝異常・脂肪肝等を惹起する。今回、CSにおける脂肪細胞グルココルチコイド受容体(GR)の病態学的意義を検討した。脂肪細胞特異的GR欠損マウス(AGRKO)を作出し、コルチコステロン飲水投与によりCS病態モデルを作成したところ、AGRKOでは対照群と比較し、白色脂肪組織重量の増加、脂肪肝の改善、血中FFAやHOMA-Rの低下を認めた。特に白色脂肪組織では脂質分解酵素Atglの遺伝子発現量が低下した。3T3-L1脂肪細胞における検討では、Atglのイントロン上に新規GR結合配列を同定した。AGRKOでは、白色脂肪組織重量の増加にも関わらず、インスリン抵抗性の改善を認め、Adipose Healthy Expansionを呈していると考えられた。ヒトCSの副腎周囲脂肪組織の臨床検体およびAGRKO脂肪組織を用いたRNAシークエンス解析から、脂肪組織GRはCS病態のヒト、マウスにおいて、脂肪分解、脂肪組織リモデリング抑制、preadipocyteの増殖抑制、糖取り込み低下などを介してAdipose Healthy Expansionを抑制すると考えられた。以上の結果は、CSの代謝異常や中心性肥満の機序解明につながる可能性がある。

解説：
https://www.sciencedaily.com/releases/2019/02/190228093631.htm

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【健康的肥満脂肪広がり】

クッシング症候群のみならず、医原性、経口ステロイドによる副作用対策につながることを期待

システミック・レビュー：敗血症へのステロイド治療

【敗血症とステロイド】
様々トライアル結果の解説がなされていると思う


論文序文「敗血症発生率は人口10万人対535、院内死亡率 30-45%に及ぶ。初期血行動態・呼吸器系サポートと適切な抗生剤使用とともに、ステロイドの敗血症治療是非」

序文では2つの報告、 Activated Protein C and Corticosteroids for Human Septic Shock (APROCCHSS) trial（ hydrocortisone plus fludrocortisone の低用量）で90日めの死亡率減少、 Adjunctive Corticosteroid Treatment in Critically Ill Patients with Septic Shock (ADRENAL) trial（ 人工換気下でのcontinuous infusion of hydrocortisone）で死亡率低下認めずという相反する報告

病態重症度が異なり、ステロイドの種類も異なり、同じ土壌で評価されたものではない
・・・ということでまだ五里霧中の世界

その中でのシステミック・レビュー


キーポイント
疑問：コルチコステロイドは敗血症患者の28日死亡率減少と関連するか？
知見：敗血症9564名37のRCTのシステミック・レビュー＆メタアナリシスでコルチコステロイド投与は28日死亡率減少と関連。コルチコステロイドはまたday7でのショック改善率も高めr、ICU滞在期間減少、day7のSequential Organ Failure Assessment scoreの改善、ショック消失までの期間減少を示した。
意義：これらの所見から、敗血症患者のコルチコステロイド投与は、医療アウトカム改善有意で、28日死亡率減少をもたらす



Association of Corticosteroid Treatment With Outcomes in Adult Patients With Sepsis
A Systematic Review and Meta-analysis
Fang Fang, et al.
JAMA Intern Med. Published online December 21, 2018. doi:10.1001/jamainternmed.2018.5849
18歳以上成人、敗血症・重症敗血症、敗血症性ショック、それらの組み合わせ診断
ステロイドは種類限定せず

プライマリアウトカム：28-day死亡率、院内・ICU死亡率


敗血症9564名37のRCT
11トライアルはバイアスリスクrating低い

コルチコステロイド使用は28-day死亡率減少と関連　(RR, 0.90; 95% CI, 0.82-0.98; I2 = 27%) 、　ICU死亡率減少(RR, 0.85; 95% CI, 0.77-0.94; I2 = 0%) 、院内死亡率減少　 (RR, 0.88; 95% CI, 0.79-0.99; I2 = 38%)
コルチコステロイドはday7でのショック回復増加 (MD, 1.95; 95% CI, 0.80-3.11) と相関、昇圧剤不要日数 (MD, 1.95; 95% CI, 0.80-3.11)、ICU滞在期間 (MD, −1.16; 95% CI, −2.12 to −0.20)、day7のSOFAスコア (MD, −1.38; 95% CI, −1.87 to −0.89)、ショック改善までの期間 (MD, −1.35; 95% CI, −1.78 to −0.91)の減少認めた

しかし、コルチコステロイドは高血糖リスクa (RR, 1.19; 95% CI, 1.08-1.30)と高ナトリウム血症 (RR, 1.57; 95% CI, 1.24-1.99)と関連

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私の記憶が確かなら

「そうだ、COPD急性増悪時ステロイド誘発高血糖対応にSGLTｰ2阻害剤使おう」→「意味ないかも」

COPD急性増悪に対するステロイド、それによる高血糖対応にダパグリフロジン使用したらどうか？　→　あんまり意味ないかも！

多施設二重盲検ランダム化トライアル
対象　46名　盲検か皮下持続血糖モニタリングデバイス使用


Dapagliflozin for prednisone-induced hyperglycaemia in acuteexacerbation of chronic obstructive pulmonary disease
Maaike C. Gerards,  et. al.
Diabetes Obes Metab. 2018; 20 : 1306-1310

ターゲット・レンジ時間 
ダパグリフロジン群 54 ± 27.7 %
プラシーボ対照群 53.6 ± 23.4 %
p=0.96

平均血糖値は、ダパグリフロジン群 10.1 mmol/L、プラシーボ対照群 10.4 mmol/L P=0.66

低血糖：ダパグリフロジン群 1例、プラシーボ群　2例

米国内の急性上気道感染へのステロイド使用

この時期になると、花粉症へのステロイド・デポ製剤注射が問題になる


急性上気道炎へのステロイド処方というのは、さすがに私の周りでは聞かないが、咽頭炎への有効性報告は知っているので・・・処方する場合もあるのかもしれない程度であった。米国内の医療事象もあるのだろうが、実態報告がなされていた。

一方、COPD急性増悪など正当な使用もあるので、その辺誤解広まらないでほしいとも思う。


急性上気道感染へのステロイド使用は推奨されていない。咽頭炎へのステロイドによる症状早期軽減効果報告はあるが、臨床的トライアルでの副鼻腔炎、気管支炎への有効性証明はない。副作用30日内に出現し、安全性への懸念増大。


High Frequency of Systemic Corticosteroid Use for Acute Respiratory Tract Illnesses in Ambulatory Settings
Evan L. Dvorin, et al.
JAMA Intern Med. Published online February 26, 2018. doi:10.1001/jamainternmed.2018.0103

National Ambulatory Medi- cal Care Survey (NAMCS)  2012 から 2013年

急性期同感染に対し成人外来患者の約11％にステロイド処方

地域差が激しく13.6％（南部）から8.3％中西部まで分布

多変量解析にて、COPDや喘息病歴患者が多く（オッズ比 OR, 2.62; 95% CI 2.24 - 3.06)
受診時気管支炎診断 OR, 1.73; 95% CI, 1.22 - 2.46、NP介在 OR , 1.65 95% CI< 0.79 - 3.42、physician assistant (PA) OR, 1.74; 95% CI, 0.98-3.06)

 プライマリ医介在の急性気道感染の23％でステロイド注射がなされ、注射機会の有意増加は、COPD (OR, 1.47; 95% CI, 1.31-1.64)、副鼻腔炎・耳炎(OR, 2.10; 95% CI, 1.89-2.33)、アレルギー性鼻炎 (OR, 1.42; 95% CI, 1.30-1.56)、上気道感染(OR, 1.17; 95% CI, 1.05-1.30)、気管支炎(OR, 1.82; 95% CI, 1.67-1.99)、NP介在(OR, 1.82; 95% CI, 1.67-1.99)

白人以外で少ない (eg, アフリカ系黒人 [OR, 0.88; 95% CI, 0.83-0.93])
メディケイド・メディケアで少ない[各々、OR, 0.80; 95% CI, 0.68-0.95、 0.75; 95% CI, 0.69- 0.81])
糖尿病病歴 (OR, 0.73; 95% CI, 0.67-0.79) and/or 骨粗鬆症 (OR, 0.88; 95% CI, 0.79- 0.98)で少ない
PA介在で少ないA (OR, 0.78; 95% CI, 0.71-0.86)
受診時肺炎診断で少ない (OR, 0.55; 95% CI, 0.46- 0.64)

結論：例え短期でも、ステロイドの全身への副作用はよく知られている。急性上気道感染へのステロイド使用の米国内地域的・国内的検討課題で、コストと潜在性リスクの問題がある。
ルイジアナや国内で頻度多いことが判明

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COPD急性増悪においては、適応考慮の上、速やかに投与しなければならないと思うのだが・・・ SABA投与にてコントロール困難な場合は・・・

骨折リスク： COPD吸入ステロイド 4年以上、フルチカゾン換算 1000 mg//d

吸入ステロイドのCOPDへの投与は広く使われているが、骨折リスク、特に女性、閉経後での問題を検討


ケベック市のhelth-care database


"Long-term use of inhaled corticosteroids in COPD and the risk of fracture"
Gonzalez A, et al
CHEST 2018.
journal.chestnet.org/article/S0012-3692(17)31243-6/pdf

 24万名のコホート、骨折 19,396 平均年数 5.3年間(発生率　1千人年当たり 15.2

ICS使用だけでは、骨折率増加とは関連せず　(RR, 1.00; 95% CI, 0.97-1.03)

骨折率増加は、ICS使用 フルチカゾン等力価 1000 mg/日で、 4年以上で増加 (RR, 1.10; 95% CI, 1.02-1.19)
リスク増加は男女変わらない

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”Treatment of people using inhaled GCs and those with a GFR < 30 ml/min. were not addressed in these guidelines"
↓

2017 American College of Rheumatology Guideline for the Prevention and Treatment of Glucocorticoid-Induced Osteoporosis
https://www.rheumatology.org/Portals/0/Files/Guideline-for-the-Prevention-and-Treatment-of-GIOP.pdf



故に、ICS時のGC誘発骨粗鬆症・骨折ガイドラインはありません

COPD急性増悪プレドニゾロン誘発高血糖にダパグリフロジンゆうこうとはいえない

COPD急性増悪(AECOPD)治療中プレドニゾロン有機性高血糖患者へのダパグリフロジン vs プラシーボadd-on治療有効性と安全性評価

盲検CGMデバイスによる血糖コントロール評価と低血糖発生比較



Dapagliflozin for prednisone-induced hyperglycemia in acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease.
Gerards M , et al.
Diabetes Obes Metab. 2018 Jan 5. doi: 10.1111/dom.13209.
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/dom.13209/abstract

ダパグリフロジン群、ターゲットレンジ時間   54 ± 27.7%、プラシーボ群 53.6 ± 23.4%  (p = 0.96)
平均血糖濃度 10.1 mmol/L、10.4 mmol/L　 (p = 0.66)
dapagliflozin 1名、 プラシーボ群 1名低血糖
ダパグリフロジン治療は安全、低血糖リスクとしてもプラシーボと差は無かった

AECOPD中のプレドニゾロンによる高血糖患者へ、プラシーボ比較においてダパグリフロジンは血糖コントロールへ良好な結果得られず

Table 2. Glycemic control and use of insulin during the study
		Dapagl flozin (n=23)	Placebo (n=23)	Mean difference (95% CI)	P
% of time in target range (3.9-10 mmol/L)		54 (27.7)	53.6 (23.4)	0.4 (-14.9; 15.7)	0.96
% of time > 10 mmol/L		45.5 (28.1)	45.9 (23.5)	-0.33 (-15.7; 15)	0.97
% of time > 15 mmol/L		10.6 (13)	15.1 (17)	-4.53 (-13.5; 4.5)	0.32
% of time > 20 mmol/L		1.5 (5.3)	2.8 (5.4)	-1.33 (-4.5; 1.8)	0.40
Mean glucose value		10.1 (2.4)	10.4 (2.5)	-0.32 (-1.8; 1.1)	0.66
Insulin use during study	No change	11 (47.8 %)	9 (39.1 %)	Chi-square 0.45	0.80
	Insulin started	7 (30.4 %)	9 (39.1 %)
	Dose increase	5 (21.7 %)	5 (21.7 %)
	Dose decrease	0 (0 %)	0 (0 %)
Mean daily insulin dose during study (units per day)		18.3 (32.4)	19.3 (34)	-0.95 (-20.9; 19)	0.92
Absolute change in insulin dose from baseline		4.7 (7.5)	7.4 (11.1)	-2.78 (-8.5; 2.9)	0.33
Values are mean (SD) or number (%).

咽頭痛へのステロイド治療：効果あるようだが・・・

咽頭痛へのステロイド治療：有効性・安全性



Corticosteroids for treatment of sore throat: systematic review and meta-analysis of randomised trials
BMJ 2017; 358
doi: https://doi.org/10.1136/bmj.j3887 (Published 20 September 2017)

1426名登録10トライアル検討
単回ステロイド最大量　経口デキソメサゾン 最大量10mg
24時間後疼痛軽減2倍( 相対リスク 2.2 , 95% 信頼区間 1.2 - 4.3 、　リスク差 12.4%; エビデンスの質：中等度)、　48時間後疼痛消失1.5倍 (1.5 ; 1.3 - 1.8 、　リスク差 18.3_% ;エビデンスの質：高度）

コルチコステロイド治療患者の疼痛緩和までの平均時間を4.8(95% 信頼区間 -1.9 〜 -7.8）時間早める　（エビデンスの質：中等）
さらに、疼痛完全消失までの時間平均 11.1( -0.4 〜 -21.8)時間早める（エビデンスの質：低）

24時間時点での絶対的疼痛改善スケール(VAS 0 - 10)ではステロイド群で高度 (差平均　1.3 , 0.7 - 1.9) (エビデンスの質：中等度）

10例中9例で副作用関連情報あり
6つの研究では副作用報告無し、3つの報告では副事象あり、疾患関連合併症が主で、両群ども差は認めなかった

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. 上気道炎で抗生剤使うな！・・・ってのが世の流れだが・・・医療介入しなくてよいのか？医療において症状緩和も重要な役割。なら、咽頭炎の保険適応はあるようだし、エビデンスのあるデキサメサゾン投与をとなるが・・・果たして？

すぐ考えつくのが耐糖能悪化、感染蓋然性増加などあるが、果たして、ステロイド投与の正当性あるか？トランサミンでごまかす治療で良いのか？

SUMMITセカンダリ解析：中等度気道閉塞・心血管高リスクでのフロ酸フルチカゾンレジメンによる肺機能減少速度緩徐化

COPDにおいては、吸入ステロイド(ICS)は、肺炎リスク増加懸念が障壁となってるが、ある種の患者カテゴリーにおいては有益性優れ、選択的プライオリティ存在の可能性ある


Fluticasone Furoate, Vilanterol and Lung Function Decline in Patients with Moderate COPD and Heightened Cardiovascular Risk.
Calverley PMA et al. ; SUMMIT Investigators.
Am J Respir Crit Care Med. 2017 Jul 24. doi: 10.1164/rccm.201610-2086OC.


Chronic obstructive pulmonary disease (COPD)は、気道閉塞なしの同年齢に比較して、継時的肺機能減少加速する特徴がある。軽症重症COPDの継続的知見がオリジナルなFletcher and Petの観察研究で確認されたことになっているが、近年の研究では必ずしも３−１０年follow upデータではユニバーサルなものではない。タバコ喫煙が最重要な疫学的要素であることは間違いないが、横断的長軸的データでは、FEV1減少速度は禁煙で緩徐化するも、近年のタイミングがその後の肺機能減少への程度に影響を与える。吸入薬剤がFEV1減少程度にmodifyするかが課題で、現状の報告ではmixedな状況。
UPLIFTで１回投与LAMAによる中等度気道閉塞・治療 naïve 比較での効果が示された。ICSでのスパイロメトリーCOPD重症度の影響認めがたい報告初期あったが、ICS/LABA併用での中等度COPD患者の気道炎症効果と、TORCH研究でのFEV1減少への効果相関性報告。
３年間の報告、ICS fluticasone propionateの中等度COPD思慮選択患者での肺機能減少抑制効果と気道炎症低下効果が最近示された。

Lapperre TS, Snoeck-Stroband JB, Gosman MM, Jansen DF, van Schadewijk A, Thiadens HA, Vonk JM, Boezen HM, Ten Hacken NH, Sont JK, Rabe KF, Kerstjens HA, Hiemstra PS, Timens W, Postma DS, Sterk PJ, Group GLUCOLDS. Effect of fluticasone with and without salmeterol on pulmonary outcomes in chronic obstructive pulmonary disease: a randomized trial. Ann Intern Med 2009; 151: 517-527.

しかし、ICSの疾患進行へのマーカーとしてのインパクトは未だ不確実。

SUMMITではランダム二重盲検平行群研究で、ICS fluticason furoate比較で、LABA vilanterolと２剤とプラシーボ比較で、中等度気道閉塞、心血管疾患発症リスク・病歴で比較。全死亡率エンドポイントをプライマリ検討とした場合治療群間で差を認めず、セカンダリアウトカム事前設定ではFEV1減少への治療効果あった。

そのため、COPD中等度スパイロメトリー障害でのICS/LABA治療の単剤・併用での肺機能減少への効果確認し、心血管併発症が明らかでない場合と比較した、より重症のCOPDでの検証でFEV1減少に関わる要素と言えるのか検証。




 Study to Understand Mortality and MorbidITy (SUMMITのセカンダリアウトカムの事前設定解析
 プラシーボと比較した、
  inhaled corticosteroid fluticasone furoate 100 μg (FF)
  long-acting beta-agonist vilanterol 25 μg (VI)
  combination (FF/VI)

中等度COPD患者・心血管リスク高い、event-driven ランダム化プラシーボ対照トライアル 16,485名
スパイロメトリーを１２週毎測定
治療測定１回最小限施行15,457名で平均７回のスパイロメトリー施行。

補正FEV1減少速度は、プラシーボ　-46 mL/year (-3.0% of baseline)、VI -47 mL/year (-3.1%) 、FF -38 mL/year (-2.5%) 、FF/VI -38 mL/year (-2.3 %)

FF含有レジメンではプラシーボ比較で減量速度緩徐化 (p<0 .03="" nbsp="" p="">FEV1減少速度は現行喫煙者で促進、低BMI、男性、心血管疾患存在で促進。

結論：中等度COPD・高心血管リスク患者で、FF単独、VI合剤ではFEV1減少速度低下効果あり

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アナボリック（アンドロジェン）ステロイド：anabolic-androgenic steroids (AAS)の心血管系リスク

アナボリック（アンドロジェン）ステロイド：anabolic-androgenic steroids (AAS)の心血管系リスク


アナボリック・ステロイドをregulation外にするのはいかがなものか・・・ボディービルなど

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Cardiovascular Toxicity of Illicit Anabolic-Androgenic Steroid Use
Aaron L. Baggish,
https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.116.026945
Circulation. 2017;135:1991-2002 Originally published May 22, 2017
http://circ.ahajournals.org/content/135/21/1991

横断コホート研究、35−54歳の男性ウェイトリフト競技経験者140名
累積AAS使用歴2年間以上 vs 非使用者比較


３つのプライマリアウトカム

• 左室収縮期機能　 (left ventricular ejection fraction：左室駆出率)
• 左室拡張期機能　 (early relaxation velocity：左室急速流入速度)
• 冠動脈動脈硬化　 ( (coronary artery plaque volume：冠動脈プラーク容積）

非使用者に比較して、AAS使用者は左室収縮期機能低下  (平均±SD 左室駆出率 = 52±11% versus 63±8%; P < 0.001)<0 .001="" 11.1="" and="" br="" cm="" diastolic="" early="" function="" p="" relaxation="" second="" velocity="9.3±2.4" versus="">

評価時現行AAS使用者(n=58)は、有意に左室収縮期機能低下   (平均±SD 左室駆出率 == 49±10% versus 58±10%; P < 0.001 )<0 .001="" 10.1="" and="" br="" cm="" compared="" currently="" diastolic="" early="" function="" off-drug="" p="0.035)" relaxation="" second="" users="" velocity="8.9±2.4" versus="" with="">

さらに、AAS使用者は冠動脈プラーク容積が非使用者に比べ高値 (中央値[IQR] 3 [0, 174] mL3 versus 0 [0, 69] mL3; P=0.012)

<0 .001="" 11.1="" and="" br="" cm="" diastolic="" early="" function="" p="" relaxation="" second="" velocity="9.3±2.4" versus=""><0 .001="" 10.1="" and="" br="" cm="" compared="" currently="" diastolic="" early="" function="" off-drug="" p="0.035)" relaxation="" second="" users="" velocity="8.9±2.4" versus="" with="">生涯AAS使用量は冠動脈動脈病変広がりと有意に相関性高い　(10年累積使用量あたりのプラーク容積のランク増加 [95% 信頼区間] : 0.60 SD units [0.16–1.03 SD units]; P=0.008)
<0 .001="" 11.1="" and="" br="" cm="" diastolic="" early="" function="" p="" relaxation="" second="" velocity="9.3±2.4" versus=""><0 .001="" 10.1="" and="" br="" cm="" compared="" currently="" diastolic="" early="" function="" off-drug="" p="0.035)" relaxation="" second="" users="" velocity="8.9±2.4" versus="" with="">
<0 .001="" 11.1="" and="" br="" cm="" diastolic="" early="" function="" p="" relaxation="" second="" velocity="9.3±2.4" versus=""><0 .001="" 10.1="" and="" br="" cm="" compared="" currently="" diastolic="" early="" function="" off-drug="" p="0.035)" relaxation="" second="" users="" velocity="8.9±2.4" versus="" with="">

<0 .001="" 11.1="" and="" br="" cm="" diastolic="" early="" function="" p="" relaxation="" second="" velocity="9.3±2.4" versus=""><0 .001="" 10.1="" and="" br="" cm="" compared="" currently="" diastolic="" early="" function="" off-drug="" p="0.035)" relaxation="" second="" users="" velocity="8.9±2.4" versus="" with="">
<0 .001="" 11.1="" and="" br="" cm="" diastolic="" early="" function="" p="" relaxation="" second="" velocity="9.3±2.4" versus=""><0 .001="" 10.1="" and="" br="" cm="" compared="" currently="" diastolic="" early="" function="" off-drug="" p="0.035)" relaxation="" second="" users="" velocity="8.9±2.4" versus="" with="">

ステロイド関節内注：疼痛軽減効果認めず、軟骨量かなり減少

2年以上に及ぶ3ヶ月間隔のステロイド関節内注で、臨床的ベネフィットをもたらさず、軟骨消失をもたらす


Effect of Intra-articular Triamcinolone vs Saline on Knee Cartilage Volume and Pain in Patients With Knee Osteoarthritis
A Randomized Clinical Trial
Timothy E. McAlindon, et al.
JAMA. 2017;317(19):1967-1975


3ヶ月毎のトリアムシノロンアセトニド（Triamcinolone acetonide） 40mgの関節内注による軟骨量減少と膝痛への影響

2年間ランダム化プラシーボ対照化二重盲検トライアル（対照：生理食塩）

登録基準
American College of Rheumatology criteria for symptomatic knee osteoarthritis, Kellgren-Lawrence grades 2 or 3
https://radiopaedia.org/articles/kellgren-and-lawrence-system-for-classification-of-osteoarthritis-of-knee


主要アウトカム

• 年次MRI：軟骨容積定量検査　（MCID規定無し）
• 3ヶ月毎Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis index (Likert pain subscale range, 0 [no pain] to 20 [extreme pain]; minimal clinically important improvement, 3.94)

結果
ランダム化患者 140名（平均年齢 58 [SD, 8]歳、女性 75名(54%))、完遂例85％

トリアムシノロンアセトニド関節内注で平均index compartment cartilage thickness減少 −0.21 mm vs −0.10 mm (between-group difference, −0.11 mm; 95% CI, −0.20 to −0.03 mm)
疼痛　有意差無し　(−1.2 vs −1.9; between-group difference, −0.6; 95% CI, −1.6 to 0.3)



副事象　対照例 3、　介入例 5で、HbA1c軽度増加　(between-group difference, −0.2%; 95% CI, −0.5% to −0.007%)

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少量なら問題ないと主張の医師もいますが・・・　客観的効果は果たして？