COVID-19ワクチン接種とCOVID-19感染に関わる血栓イベント ２つの報告

非常にまれな新型コロナワクチンによる血小板減少併存血栓症という副反応

と

新型コロナウィルス感染に伴う血栓イベント（研究対象では９％弱という発生率）

どちらに重き多くか・・・自明のはずだが・・・

まぁｍRNAワクチンの安全性が桁違いなのは明らかなのだから事情が許せばそちらということにはなるが・・・

COVID-19剖検血栓塞栓3割 ： VTE見逃しが多い？

COVID-19は、特に集中治療室（ICU）に入院した重症患者において、静脈血栓塞栓症（VTE）と頻繁に関連しているが、特にパンデミックの初期には、臨床呼吸所見が重なり、画像診断が限られていたため、VTEの診断が困難。組織分析が困難であったため、VTE有病率および死因としてのVTEは過小評価された可能性があり、実際、アウトブレイクの初期段階では、感染のリスクやバイオセーフティの観点から、完全な剖検調査はほとんど行われなかった。残念ながら、今日まで、COVID-19患者における急性肺塞栓症（PE）の実際の剖検有病率は不明

Prevalence of Acute Pulmonary Embolism at Autopsy in Patients With COVID-19

Marco Zuin, et al.

AJC, Published:March 08, 2022DOI:https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2022.01.051

https://www.ajconline.org/article/S0002-9149(22)00126-6/fulltext

今日までSARS-CoV-2感染患者の急性肺塞栓(PE)の現実的頻度はそのシステミックなスクリーニングが困難なため未だに不明である。COVID-19患者の急性PEの組織病理的頻度と死亡原因として頻度を剖検データのシステマティック・レビューとメタアナリシスを施行。MEDLINE-急性PEの剖検頻度とCOVID-19患者死亡起訴原因についてPE評価している、2021年8月10日までの英語出版の記事をPubMed and Scopusで同定

random-effects modelを用い両アウトカムのpooled prevalenceを評価し95%信頼区間(CI)で表記。統計学的heterogeneityをHiggins 12 staticで測定。

14件の研究に含まれるCOVID-19患者749人（平均年齢63.4歳）の剖検データを解析。

10件の研究において、526人の被験者（平均年齢63.8歳）に基づき、ランダム効果モデルにより、剖検急性PE所見は27.5％（95％CI 15.0～45.0%, I2 89.9%）に存在。

9つの研究に登録されたCOVID-19被験者429人（平均年齢64.0歳）では、急性PEが死因の基礎疾患とされた症例は19.9％（95％CI 11.0～33.3%, I2 83.3%）。

COVID-19患者では急性PE剖検所見が約30％に見られるのに、静脈血栓塞栓イベントは死亡基礎疾患として約1/4とされている

Figure 3(A) Forest plots investigating the pooled prevalence of autoptic histopathologic findings of acute pulmonary embolism in patients with COVID-19. (B) Forest plots investigating acute pulmonary embolism as underlying cause of death at autopsy in patients with COVID-19.

state of art review：COVID-19における免疫血栓と静脈血栓塞栓

以前から免疫反応異常を伴う凝固障害がこのCovid-19の重要な特徴とされている。

SARS-CoV-2 virus causes severe multisystem disease beyond acute respiratory distress syndrome. The mechanism of nonpulmonary involvement seems to involve a coagulopathy driven by a dysregulated immune response.

https://www.jwatch.org/na52191/2020/08/17/immunothrombosis-pathogenesis-covid-19-coagulopathy

そのstate of the artレビュー

「免疫血栓」（Immunothrombosis）と静脈血栓塞栓

State of the art review

COVID-19, immunothrombosis and venous thromboembolism: biological mechanisms

Joan Loo, et al.

Thorax https://thorax.bmj.com/content/early/2021/01/06/thoraxjnl-2020-216243

COVID-19で頻繁に起こる血栓性イベントは、主に静脈血栓塞栓症（VTE）であり、疾患の重症度の増加および臨床転帰の悪化と関連している。COVID-19の特徴的な微小血管異常には、内皮の炎症、細胞間結合の破壊、微小血栓形成が含まれる。COVID-19では、サイトカインの増加、血小板、内皮および補体の活性化とともに、COVID-19に関連した明らかな凝固障害が発生し、これは疾患の重症度が悪化するにつれてより頻繁に発生する。このような炎症性の環境は、免疫血栓症を引き起こす可能性があり、これは宿主の防御機構が制御不能になり、免疫学的に媒介された血栓が過剰に形成され、主に微小血管系に影響を及ぼすことになります。止血系と免疫系は複雑に関連しており、COVID-19のVTEと免疫血栓症には多因子プロセスが関与している可能性が高い。この最新のレビューでは、COVID-19の免疫血栓症とVTEの病態生物学的メカニズムに焦点を当てて探っていく。COVID-19に関連する凝固障害、病理学、内皮機能障害と止血、免疫系と血栓症、遺伝的関連、追加の血栓症メカニズムに焦点を当てています。これらのプロセス間の複雑な相互作用を理解することは、新しい治療法がCOVID-19のVTEおよび免疫血栓症にどのように影響するかを開発し評価するために必要である。

COVID-19の凝固カスケード異常

凝固カスケードは、内皮下からのプロトロンボ性タンパク質への曝露、または組織因子の発現に続くことで開始され、それぞれ内因性経路および外因性経路と呼ばれている。内在性経路および外在性経路の臨床的調査は、活性化部分トロンボプラスチン時間(aPTT)およびプロトロンビン時間(PT)によってそれぞれ測定することができる。一連の連続的な開裂が起こり、それによってタンパク質分解凝固因子が循環中の不活性因子を活性型に変換する。どちらの経路も共通の経路に到達し、活性化因子Xがプロトロンビンを切断してトロンビンを形成する。トロンビンはフィブリノーゲンを切断してフィブリン鎖を生成し、これが急速に重合して血小板凝集体を安定化させ、血栓を形成する。フィブリンはプラスミンによって分解され、組織プラスミノーゲンアクチベーター(tPA)はプラスミノーゲンの切断を促進してプラスミンを生成する。COVID-19、特に重篤な疾患に異常があるか、または仮説的に関連している凝固カスケードの構成要素は、斜線付きの記号で示されている。COVID-19では、組織因子経路阻害剤(TFPI)、第8因子、フィブリノーゲン、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤-1(PAI-1)およびフィブリン分解産物(FDP)が上昇していることが示されている。PTの延長も報告されています。研究では、COVID-19における血小板数およびtPAのレベルの低下が示されている。上昇したパラメータは↑の記号で示され、低下したパラメータは↓の記号で示されています。

COVID-19における内皮機能障害

COVID-19における内皮機能障害は、複数のメカニズムおよび沈殿因子を介して起こりうる。SARS-CoV-2の内皮細胞への直接侵入は、細胞間接合を乱し、原血栓性内皮下コラーゲンを露出させる細胞損傷を引き起こす。ACE2受容体の内在化は、Ang1-7とAngIIのバランスを崩し、後者に有利になる。AngIIの蓄積は、P-セレクチン、組織因子(TF)、フォン・ウィレブランド因子(VWF)の内皮発現を促進する。内皮細胞内での細胞内ウイルス複製は、内皮細胞の活性化とプロトロンボリックタンパク質の発現をもたらす。これらのプロトロンボティック蛋白質の発現は、外因性凝固カスケードを活性化する。内皮損傷部位への血小板の同時リクルートは、さらに高凝固性を助長する。ポリリン酸塩は活性化された血小板から分泌され、凝固因子の活性化を促進する。ポリリン酸塩は組織因子経路阻害剤(TFPI)を阻害し、フィブリンの重合を促進する。局所的な低酸素は、内皮表面でのP-selectin、TFおよびVWFの発現を誘導することにより、プロトロンボティック表現型を悪化させる。シクロオキシゲナーゼ(COX)経路の低酸素誘導活性化はトロンボキサンA2およびB2(それぞれTxA2およびTxB2)を放出する。TxA2とTxB2は、平滑筋細胞に存在するトロンボキサンプロスタノイド受容体(TPR)に結合し、血管収縮を引き起こす。

 ICAM-1, intercellular adhesion molecule-1; PAI-1, plasminogen-activator inhibitor-1; tPA, tissue plasminogen activator; VCAM-1, vascular cell adhesion molecule-1.

免疫系と血栓症

止血と免疫システムは複雑に関連しており、2つのシステムが相互に補完し合って宿主の防御を行い、侵入してくる病原体の拡散を制限している。生理的な免疫血栓症は、免疫学的に媒介された血栓が過剰に形成され、その結果、主に微小血管系に影響を及ぼすことになります。免疫血栓症はCOVID-19患者における重要な病理学的機序として提案されており、自然免疫細胞の活性化、過剰な凝固および内皮機能不全が、観察される血栓症の状態に寄与している。自然免疫の活性化は、凝固系によって誘導され得る；トロンビンおよび第Xa因子は、それらのプロテアーゼ活性化受容体を介して自然免疫細胞を活性化することができる。同様に、フィブリノーゲンおよびフィブリンは好中球の活性化を開始することが示されている

 

 COVID-19における免疫血栓症

 SARS-CoV-2の肺胞内のタイプII肺細胞への初期結合は、大量の自然免疫細胞の浸潤(単球、マクロファージおよび好中球を含む)をもたらす。その後、これらの免疫細胞からのサイトカインの放出は、様々な提案されているメカニズムを介して、高凝固状態に寄与する。(A) 

炎症性サイトカインの放出は、血小板の放出およびその活性化および凝集を誘導し得る。　特にインターロイキン(IL)-6は、非炎症性環境下で産生される血小板よりも顕著に血栓形成能を有する血小板の産生を促進することが示されている。好中球によって産生されるセリンプロテアーゼであるカテプシンGもまた、血小板を活性化する。 　腫瘍壊死因子(TNF)-αおよびIL-6は、多くの異なる細胞型、すなわち単球、マクロファージおよび内皮細胞による組織因子(TF)発現をアップレギュレートする。 　さらに、TNF-αは、プラスミノーゲン活性化インヒビター-1(PAI-1)の上昇を誘発し、これにより、組織プラスミノーゲン活性化因子(tPA)が阻害されます。その結果、プラスミンの活性が低下し、線溶を減少させる。(B) 

補体の活性化は凝固の重要な誘導因子である。 　膜攻撃複合体(MAC)は、末端補体複合体C5b-9とも呼ばれ、補体タンパク質の逐次切断および活性化の複合カスケードの終点である。　 MACは多数の補体タンパク質サブユニットから構成され、膜貫通チャネルとして機能し、それらが埋め込まれた標的細胞の細胞溶解を開始します。宿主細胞の細胞溶解と死は、プロトロンビン活性を増加させるだけでなく、ミクロトロンビとフォン・ウィレブランド因子(VWF)の形成を開始することにより、凝固症に寄与する。 　補体の活性化が凝固に寄与するもう一つのメカニズムは、血小板の膜上に存在するCR1受容体へのC3bの結合を介したものである。C3bの結合は、血小板から短鎖ポリリン酸(polyP)の放出を誘発し、TFの発現を誘導する。 　補体成分C5aもまた、好中球のリクルートに寄与する可能性がある。(C) 

好中球による防御機構として、好中球細胞外トラップ(NET)の生成は、また、凝固を促進する。NETの主成分であるヒストンは、血小板を引きつけて結合し、その結果、血小板が凝集する。ヒストンへの結合の結果として血小板の活性化は、TFの発現を誘導する。好中球エラスターゼ(NE)は、組織因子経路阻害剤(TFPI)を切断し、それによってTFの禁止されていない作用を可能にします。

血栓性メカニズムの追加

COVID-19の血栓症には他にも様々な機序があると考えられている。COVID-19におけるフェリチンの増加レベルは、細胞の損傷を反映している可能性が高く、炎症に寄与している可能性がある。フェリチンの高レベルはミトコンドリアに有害な影響を与え、細胞死の原因となる活性酸素種の放出を引き起こす可能性がある。血小板におけるミトコンドリアの機能不全は、炎症や血栓症の一因となる可能性がある。

抗リン脂質抗体(APA)価の上昇はCOVID-19で報告されているが、その意義は不明である。抗リン脂質抗体(APA)は内皮、白血球、血小板と相互作用し、血栓性因子の放出を誘発し、補体系と相互作用することができます。

肥満は、COVID-19およびVTEの危険因子である長期および亜急性炎症性疾患である。脂肪細胞の肥大および関連する脂肪代謝の機能不全は、凝固系を活性化するIL-6、PAI-1およびTFの放出を引き起こす。血小板凝集もまた、アディポネクチンの放出が減少し、レプチンの放出が増加することで促進される。肥満に関連するインスリン抵抗性もまた、インスリンが血小板活性に及ぼすと思われる調節効果を低下させる。 肥満における炎症状態は、COVID-19との関連を説明し、VTEのリスクの増加につながる可能性がある。

 

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PCSK9阻害剤：Lp(a)を介した静脈血栓塞栓症治療効果

PCSK9阻害剤はLp(a)低下作用の可能性有り

PCSK9 inhibitors and cardiovascular disease: heralding a new therapeutic era.
Curr Opin Lipidol. 2015 Dec;26(6):511-20. 
doi: 10.1097/MOL.0000000000000239.　

さらに、下肢静脈血栓に関してLp(a)が重要な役割をはたす


序文：

コレステロール値と静脈血栓塞栓症（VTE）のリスクとの関係は不明である。観察研究では、LDL-C値と静脈血栓塞栓症（VTE）リスクの増加との関連性が認められたものもあれば、関連性が認められなかったものもあり、さまざまな研究が行われてきた。
しかし、最近の遺伝学的研究では、潜在的な関連性が示唆されている。メンデル無作為化研究では、個人のコレステロール値が高くなる素因と低くなる素因を持つ遺伝的変異体が自然界に無作為に配置されていることを利用して、LDL-C値が高くなる遺伝的素因を持つ人は、VTEの発症リスクが有意に高いことが明らかになった。　JUPITER無作為化臨床試験では、高コレステロール血症ではないがhs-CRP値が上昇している患者を対象とした高強度スタチン療法により、VTEの発生率が43％減少するという一見一貫した結果が得られた。
しかし、著者らは、これらの結果はLDL-Cの低下ではなく、抗血栓作用や抗炎症作用を含むスタチンの多面的な作用によるものであるとしている。
他の研究では、リポ蛋白（a）(Lp(a))という動脈原性および血栓性の粒子に焦点を当てており、これがVTEリスクの潜在的なメディエーターである可能性が示唆されている研究もあるが、すべてではない。　本研究では、PCSK9阻害薬がVTEのリスクを低下させるかどうかを明らかにし、そのメカニズムを探り、臨床的にも遺伝的にも定義されたリスクサブグループにおける有効性を検討した。

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The Effect of PCSK9 Inhibition on the Risk of Venous Thromboembolism
Nicholas A. Marston , et al.
Originally published29 Mar 2020
https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.046397
https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.046397


背景

コレステロール値と静脈血栓塞栓症（VTE）のリスクとの関係は不明である。我々は、PCSK9阻害が静脈血栓塞栓症のリスクに及ぼす影響を明らかにし、潜在的なメカニズムを探り、臨床的および遺伝的に定義されたリスクサブグループにおける有効性を検討することを目的とした。

方法

FOURIER試験のポストホック解析を行い、evolocumabがVTEイベント（深部静脈血栓症または肺塞栓症）のリスクを低下させるかどうかを検証した。その後、FOURIER試験とODYSSEY OUTCOMES試験のデータを組み合わせてメタ解析を行い、VTEのリスクに対するPCSK9阻害のクラス効果を評価した。また、fourierのベースライン脂質を解析し、evolocumab投与によるVTEの減少を説明する潜在的なメカニズムを検討した。最後に、探索的遺伝子解析をFOURIERで実施し、VTEポリジェニックリスクスコアにより、evolocumabによるVTEの最大の減少が得られる高リスク患者を特定できるかどうかを検討した。

結果

FOURIER試験では、evolocumabによるVTEのHRは0.71（95％CI 0.50-1.00、p=0.05）であり、1年目には効果はなかったが（HR 0.96、[0.57-1.62]）、1年目以降は46％の減少（HR 0.54、[0.33-0.88]、p=0.014）が認められた。FOURIERとODYSSEY OUTCOMESのメタ解析では、PCSK9阻害によりVTEの相対リスクが31％減少した（HR 0.69 [0.53-0.90], p=0.007）。 

ベースラインのLDL-C値とVTEリスクの低下の程度には関係はなかった。 

一方、ベースラインのLp(a)レベルが高い患者では、エボロクマブはLp(a)を33nmol/L減少させ、VTEリスクを48％減少させた（HR 0.52 [0.30-0.89], p=0.017）が、ベースラインのLp(a)レベルが低い患者では、エボロクマブはLp(a)を7nmol/L減少させただけで、VTEリスクには影響を与えなかった（HR 0.087の相互作用、ARR 0.037の不均一性）。 

連続変数としてモデル化した場合、ベースラインのLp(a)濃度とVTEリスクの減少の程度には有意な相互作用が認められた（P=0.04）。多遺伝子リスクスコアは、VTEのリスクが2倍以上増加した患者を同定し、遺伝的リスクが高くない患者と比較して、相対的（相互作用＝0.04）および絶対的なVTEリスクの減少（不均一性＝0.009）が大きいことを示した。

結論

PCSK9阻害はVTEのリスクを有意に減少させる。Lp(a)の減少がこの効果の重要なメディエーターである可能性があり、強力なLp(a)阻害薬が現在開発されていることを考えると、特に関心の高い所見である。

【安易な使用注意】テストステロン使用で静脈血栓塞栓リスク増加

Association of Testosterone Therapy With Risk of Venous Thromboembolism Among Men With and Without Hypogonadism
Rob F. Walker, et al.
JAMA Intern Med. Published online November 11, 2019. doi:https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2019.5135
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/2754091
November 11, 2019

疑問点  性腺機能低下有無関わらない男性におけるテストステロン療法の臨床的処方は静脈血栓塞栓の短期リスクと関連するか？

知見 静脈血栓塞栓症例89622名男性の6ヶ月間テストステロン使用と静脈血栓塞栓前6-12ヶ月のテストステロン使用を比較したこの交叉研究において、6か月症例期間のテストステロン使用は男性において性腺機能低下有無に関連買う静脈血栓塞栓リスク増加と関連する

意義 この知見からテストステロン使用は全てのこの処方男性において静脈血栓塞栓リスク増加と関連する

重要点  テストステロン療法は性腺機能低下有無関連せず処方数が増加している。
この治療は、いくつかのメカニズム、ヘマトクリット値増加、血液粘性増加を含め、静脈血栓塞栓リスク増加と関連する可能性がある




目的  短期テストステロン療法暴露が性腺機能低下有無関連無く男性の静脈血栓塞栓短期リスク増加するか評価

デザイン・被験者・セッティング  　交叉研究：39622名男性（IBM MarketScan Commercial Claims and Encounter DatabaseとMedicare Supplemental Database）
 2011年1月1日〜2017年12月31日：12ヶ月フォローアップ
ベースラインで癌認めない、ICDコードによる同定された静脈血栓塞イベント前連続登録12ヶ月。対象期間症例自身をマッチ化

ケースクロスオーバー研究デザインが使用され、VTEの各男性が自分のコントロールとして機能。 インシデントVTEイベントの6か月前、3か月前、1か月前の暴露ケース期間を定義し、インシデントVTEイベントの6か月前に開始する同等の暴露制御期間（6か月、3か月、1か月）を定義した（図、 A）。 テストステロン処方曝露後にVTEイベントがトリガーされる時間枠を評価するために、さまざまなケース期間の長さが選択された。 各ケースの患者が自分のコントロールとして機能するため、ケースのクロスオーバー設計は、患者の観察期間中に時間不変の交絡因子を軽減。

暴露  　国内の薬物コードを使用して、ケース期間（VTEの0〜6か月前）および対照期間（VTEの6〜12か月前）の請求済みテストステロン療法処方を特定

主要アウトカムと測定項目  初回VTEイベントで性腺機能低下有無で層別化


結果
研究登録： 39622名男性 (平均 [SD] 年齢 57.4[14.2]歳)、 性腺機能低下証拠 3110名(7.8%)

年齢補正モデルにて、テストステロン使用は全期間において、VTE高リスクと相関　(オッズ比[OR], 性腺機能低下有り　2.32; 95% CI, 1.97-2.74、無し 2.02; 95% CI, 1.47-2.77)

性腺機能低下症のない男性の場合、テストステロン療法とVTEリスクの3か月の期間の推定点は、65歳未満の男性（OR、2.99; 95％CI、1.91-4.68）が高齢男性（OR、1.68）よりも高かった ; 95％CI、0.90-3.14）、この相互作用は統計的に有意ではない（P = .14）

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2013年、米国内では30歳未満で 3.2%　230万人使用、2016年には減少して 115万名

日本では男性更年期・更年期ドッグと称して、結果的に、テストステロン使用を煽るムーブメントがあるが安易な使用は危険！


日本のガイドラインでも

多血症
ARTを行った性腺機能低下症患者の24％に血栓除去手術またはARTの中断を必要とする多血症が認められている。治療に際しては，定期的な血液検査による多血症の監視が重要である。赤血球数6×10 6/μL以上，ヘモグロビン18g/dL以上，ヘマトクリット53%以上を多血症の目安にし，ARTの間隔や，血液内科への受診も考慮する必要がある。

http://www.mens-health.jp/wp-content/uploads/2018/08/LOHguidelines.pdf


多血症に関する注意事項がある


さらには、VTEリスクも啓発すべき

静脈血栓塞栓：HERDOO2 rule ：女性の低リスク 短期抗凝固治療後長期的治療は不要

初回原因不明静脈血栓塞栓女性で、HERDOO2 低スコアなら抗凝固療法短期治療後中止可能・・・・との結論

連続症例初回原因不明静脈血栓塞栓(VTE、下肢近位側 or 肺塞栓）症例 3155名
5から12ヶ月間の抗凝固治療完遂者

HERDO02クライテリア　０〜１女性を低リスク　：介入群
2以上女性と　男性を高リスク　:観察群

1年間超過フォローアップにて有症状再発

Validating the HERDOO2 rule to guide treatment duration for women with unprovoked venous thrombosis: multinational prospective cohort management study
BMJ 2017; 356 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.j1065 (Published 17 March 2017)






　　　
女性1213名の内、低リスク 631 (51.3%)、経口抗凝固剤中止 591名
プライマリ解析にて、

• 抗凝固剤中止低リスク女性で、564人年フォローアップ中、再発VTE発症　17名 ( 年間3.0％, 95% 信頼区間 1.8% 〜 4.8%)

• 高リスク女性と、男性 のうち、抗凝固剤中止 323名、309人年フォローアップ中、再発VTE発症　 25名 ( 年間 8.1%, 5.2%〜11.9%)
• 高リスク女性と、男性のうち、抗凝固剤継続 1802名、1758人年フォローアップ中、再発VTE発症　 28名 ( 年間 1.6%, 1.1%〜2.3%)