高い｢偽薬｣は安い｢偽薬｣に比べ効果あり！

記事解説だと、投与あたり　100米ドルと1500米ドルのプラシーボ投与を比較

2006年のメタ解析では、

Placebo response in Parkinson's disease: Comparisons among 11 trials covering medical and surgical interventions
Mov Disord. 2008 Apr 15;23(5):690-9. doi: 10.1002/mds.21894.

16% ほど症状を改善した。

そして、下段の研究では・・・

ｆMRIを用いパーキンソン病特有のドパミンレベルを間接的に示す脳の活動性を評価しながら、｢安い｣プラシーボ薬剤と｢高い｣プラシーボ薬剤の比較。｢安い｣プラシーボの方が脳の活動性が高い状態の間々で、｢高い｣プラシーボの方がより高い臨床的効果を示した。

Placebo effect of medication cost in Parkinson disease
A randomized double-blind study
Alberto J. Espay, et. al.
http://www.neurology.org/content/early/2015/01/28/WNL.0000000000001282.short

目的: 介入のコスト、従来の｢inactive｣traitの影響を、治療介入反応性寄与分として検討


方法: 中等度から重症パーキンソン病・motor fluctuation存在の12名の患者（平均年齢　62.4±7.9歳、　平均疾患期間　11±6年）で、ランダムに“安価” or "高価"皮下“新しい注射ドパミン系アゴニスト”プラシーボ（中身は生理食塩）を投与
クロスオーバーに、約4時間arm交換
盲目化運動評価、特に定義されてない状態、介入前後行なう；内容：　　Unified Parkinson's Disease Rating Scale motor subscale、Purdue Pegboard Testと tapping task。
脳活動性測定は、feedback-based visual-motor associative learning functional MRI taskを用い測定


Order effect was examined using stratified analysis.


結果:
両プラシーボとも、運動機能改善、　ベネフィットは高額プラシーボを初回割り付けされた群で大きく、安価プラシーボとレボドパの半分くらい。
脳活動性は、安価プラシーボ初回投与群で大きいが、高価プラシーボ初回投与群とレボドパ群では反応せず
投与順に関わらず、安価プラシーボは左外側感覚運動皮質や他の領域の活性化あり
結論：　高額なプラシーボは有意の運動機能改善し、レボドパ相当の半分程度の働きを示す脳の活動性低下を示す。
臨床研究において、被験者のコスト意識は、プラシーボの効果に影響を与える。


Classification of evidence: This study provides Class III evidence that perception of cost is capable of influencing motor function and brain activation in Parkinson disease.

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高コスト医療を好む患者側希望ってのは・・・普遍的事象なのかもしれない

【プラシーボ・システマティックレビュー】経口プラシーボより、偽鍼や偽手術でプラシーボ効果大きい

プラシーボ効果っても、説明もさほどせず通常の薬剤の通り投与すれば、効果少ないってのは直感的に分かる。一方、比較的大げさなプラシーボ手技、例えば、鍼灸などツボを外す程度のsham-プラシーボや、手術してないのに手術したように見せかけるsham-手術だと、その効果は明らかに大きい。

特に、疼痛に関しては、心理的・スピリチュアルな要素がその閾値に与える影響は大きく、神秘的な要素のあるもの・難解なものや逆に民族的に固着した介入処置など、そこから得られる効果は大きいはず。

片頭痛プラシーボ治療をモデルにこのプラシーボ治療手技毎にその程度が異なるか検討報告

Differential Effectiveness of Placebo Treatments
A Systematic Review of Migraine Prophylaxis
Karin Meissner, et. al.
JAMA Intern Med. Published online October 14, 2013. doi:10.1001/jamainternmed.2013.10391

【序文】  ランダム化臨床トライアルの結果解析でプラシーボ対照比較した特異的影響多大なる治療は最も有効性ある治療法と考えられる。プラシーボ対照群のシステマティック指標の改善指標ばらつきはプラシーボ対照トライアルの解釈上重要な意味合いを持つが、このテーマの基礎知識は貧弱。

【目的】 プラシーボ治療の種類により反応・効果が相関するか検討するため、片頭痛予防研究をモデルとして、この解析を行った。

【研究デザイン・セッティング・被験者】 2012年2月情報源明らかなものを調査、著者等にコンタクトし、プラシーボ対照群を用いた実験治療比較においてランダム過誤最低8週後の観察期間を持つランダム臨床トライアルを同定。
治療反応比率に対するプラシーボ種類によるpooled random-effects estimatesを計算
heterogeneity源同定のためメタ回帰解析施行し、ネットワークメタ解析にて、トライアル内・間の直接・間接比較を組み合わせ行った。追加解析は連続アウトカムに対して行った。

【暴露】積極的片頭痛治療とプラシーボ対照条件

【主要アウトカム・測定値】治療レスポンダー（奏功者）比率を、最低50％未満の発作回数効果と定義。片頭痛日数中の50％以上の指示preference利用アウトカム、頭痛日数回数、頭痛スコア、患者医師評価による改善度

【結果】　102のトライアル検討し、うち、23はメタアナリシスとして不十分データで検討せず。
sham 鍼やsham手術では、経口薬物的プラシーボより片頭痛回数減少率多い　(レスポンダー比率　0.38 [95% CI, 0.30-0.47])、0.58 [0.37-0.77]) 、さらに、経口薬物プラシーボより片頭痛回数減少と相関　 (0.22 [0.17-0.28])し、多変量解析後プラシーボ群での唯一の予測要素伴っている　(P = .005 and P = .001)


Network メタ解析で、sham 鍼群では、経口薬物プラシーボより、より奏功患者数が多い　 (オッズ比, 1.88 [95% CI, 1.30-2.72])
持続アウトカム対応解析でも同様所見。


【結論と解釈】 Sham acupuncture やsham surgery は、経口プラシーボより、治療奏功率が高い。
片頭痛患者治療臨床医は、非特異的効果によるやり方でも包括的効果が存在することに留意すべきで、治療効果の程度も、治療モダリティー間の差に起因することも留意すべき。

プラシーボ効果に関わるCOMT遺伝子多形型 ・・・ プラシーボ効果の現れやすい一群存在

プラシーボ効果研究において、ドパミンをプラシーボ反応の重要な調査対象とされてきている。

ドパミンtyrosin hydroxylaseとdobamine decarboxylaseによりチロシンから合成され、合成されると、前シナプス小胞で蓄積、その後、シナプス間隙の脱分極により放出される。ドパミンはdopamine reuptake transporter (DAT)でシナプスから消失、monoamine oxidases A and B, or catechol-O-methyltransferase (COMT)で分解される。再取り込みは、脳線条体、前頭前野でのドパミン・クリアランスのメカニズムに主たる役割を果たす。ここはDATがやや少なく、COMTが決定的役割を果たすため、COMTの重要性が注目されてる。


その中で、COMT val1158met多形型は、プラシーボ反応の強力なバイオマーカーである。この多形型により、プラシーボ効果がどうか変わるかが興味の対象となり、予想通りの結果が得られた。

 
Catechol-O-Methyltransferase val158met Polymorphism Predicts Placebo Effect in Irritable Bowel Syndrome
Kathryn T. Hall et. al.
PLoS ONE 7(10): e48135. doi:10.1371/journal.pone.0048135

プラシーボレスポンダーである患者を同定することは、臨床実践上・トライアルデザイン上重要な問題。
Catechol-O-methyltransferase (COMT)は、報酬、疼痛、記憶、学習上のプラシーボ効果と関連するドパミンcatabolism上重要な役割を果たす酵素

COMTの機能的多形型val158metがプラシーボ効果の予測要素となると仮定し、104名の過敏性腸症候群としてランダム化対照化トライアルのサブセットで検討したもの

この研究の3治療アーム
・　no-treatment (“waitlist”)：ウェイトリスト
・　placebo treatment alone (“limited”) ：プラシーボ治療のみ
・　placebo treatment “augmented” with a supportive patient-health care provider interaction；　医療施設介入をプラスしたプラシーボ治療

プライマリアウトカムは、治療3週後のベースラインからのIBS症状スケール（ IBS-Symptom Severity Scale (IBS-SSS) ）

回帰モデルにて、COMT val1158metのメチオニン allele数はIBS-SSS変化として評価されたプラシーボ反応と線形に相関。

augmented placebo armにおいて、met/met homozygoteに、最も強力なプラシーボ反応が生じた。

プラシーボ治療限定群では、met/metの効果少ない。そして、waitlist対照では効果認めず

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実際の治療上、プラシーボ効果って有益だと思うのだけど、プラシーボ効果って治療オプションとして倫理上の問題に遭遇する。 逃げとして、催眠術とか気功とか・・・　使えるのかもしれないが・・・


暗示効果に係りやすい人は、ひょっとして、詐欺商売にも引っかかりやすいのかもしれない。