2017年12月29日金曜日

2017年医学話題:禿/白髪、2型糖尿病は伝染する、LDL主眼の治療は誤り・・・

Medical News Todayという所での今年話題の医療系ニュース

A year in review: The most popular medical research of 2017
Published Wednesday 20 December 2017
https://www.medicalnewstoday.com/articles/320405.php


アメリカ及び周辺事情を冒頭記載。その中、"fidge spinner"(指(ハンド)スピナー)を何故か取り上げている。



“この、ハゲー&白髪”の原因遺伝子
KROX20

Identification of hair shaft progenitors that create a niche for hair pigmentation
Chung-Ping Liao, et al.
GENES & DEVELOPMENT 31:1–13
http://genesdev.cshlp.org/content/early/2017/05/02/gad.298703.117.full.pdf
Hair differentiates from follicle stem cells through progenitor cells in the matrix. In contrast to stem cells in the bulge, the identities of the progenitors and the mechanisms by which they regulate hair shaft components are poorly understood. Hair is also pigmented by melanocytes in the follicle. However, the niche that regulates follicular melanocytes is not well characterized. Here, we report the identification of hair shaft progenitors in the matrix that are differentiated from follicular epithelial cells expressing transcription factor KROX20. Depletion of Krox20 lin- eage cells results in arrest of hair growth, confirming the critical role of KROX20+ cells as antecedents of structural cells found in hair. Expression of stem cell factor (SCF) by these cells is necessary for the maintenance of differen- tiated melanocytes and for hair pigmentation. Our findings reveal the identities of hair matrix progenitors that regulate hair growth and pigmentation, partly by creating an SCF-dependent niche for follicular melanocytes.




“2型糖尿病は、プリオン病的伝染性神経変性疾患の特性を有する”というショッキングな話

膵臓ラ氏島・アミロイド・ポリペプチドを構成する異常折り畳み構造(misfolded)凝集

Induction of IAPP amyloid deposition and associated diabetic abnormalities by a prion-like mechanism
Abhisek Murkherjee , et al.
JEM  DOI: 10.1084/jem.20161134 | Published August 1, 2017
http://jem.rupress.org/content/214/9/2591

Although a large proportion of patients with type 2 diabetes (T2D) accumulate misfolded aggregates composed of the islet amyloid polypeptide (IAPP), its role in the disease is unknown. Here, we show that pancreatic IAPP aggregates can promote the misfolding and aggregation of endogenous IAPP in islet cultures obtained from transgenic mouse or healthy human pancreas. Islet homogenates immunodepleted with anti-IAPP–specific antibodies were not able to induce IAPP aggregation. Importantly, intraperitoneal inoculation of pancreatic homogenates containing IAPP aggregates into transgenic mice expressing human IAPP dramatically accelerates IAPP amyloid deposition, which was accompanied by clinical abnormalities typical of T2D, including hyperglycemia, impaired glucose tolerance, and a substantial reduction on β cell number and mass. Finally, induction of IAPP deposition and diabetic abnormalities were also induced in vivo by administration of IAPP aggregates prepared in vitro using pure, synthetic IAPP. Our findings suggest that some of the pathologic and clinical alterations of T2D might be transmissible through a similar mechanism by which prions propagate in prion diseases.



アメリカの食事ガイドライン(Dietary Guidelines for Americans 2015–2020)

健康的、バランスの取れた食事として、多種の果物や野菜、全粒粉、低あるいは無脂肪乳製品、タンパク質食品、油分を含み、かつ、飽和脂肪・トランス脂肪酸・添加糖・ナトリウムの制限する


若い成人で、野菜と果物の摂取量を増やすことは心理的well-beingを改善する。気分、バイタリティー、モチベーション、うつ・不安症状、他のメンタルヘルス・well-being要素の改善。

Let them eat fruit! The effect of fruit and vegetable consumption on psychological well-being in young adults: A randomized controlled trial
Tamlin S. et al.
PLOSone, Published: February 3, 2017
http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0171206

This study tested the psychological benefits of a 14-day preregistered clinical intervention to increase fruit and vegetable (FV) consumption in 171 low-FV-consuming young adults (67% female, aged 18–25). Participants were randomly assigned into a diet-as-usual control condition, an ecological momentary intervention (EMI) condition involving text message reminders to increase their FV consumption plus a voucher to purchase FV, or a fruit and vegetable intervention (FVI) condition in which participants were given two additional daily servings of fresh FV to consume on top of their normal diet. Self-report outcome measures were depressive symptoms and anxiety measured pre- and post-intervention, and daily negative and positive mood, vitality, flourishing, and flourishing behaviors (curiosity, creativity, motivation) assessed nightly using a smartphone survey. Vitamin C and carotenoids were measured from blood samples pre- and post-intervention, and psychological expectancies about the benefits of FV were measured post-intervention to test as mediators of psychological change. Only participants in the FVI condition showed improvements to their psychological well-being with increases in vitality, flourishing, and motivation across the 14-days relative to the other groups. No changes were found for depressive symptoms, anxiety, or mood. Intervention benefits were not mediated by vitamin C, carotenoids, or psychological expectancies. We conclude that providing young adults with high-quality FV, rather than reminding them to eat more FV (with a voucher to purchase FV), resulted in significant short-term improvements to their psychological well-being. These results provide initial proof-of-concept that giving young adults fresh fruit and vegetables to eat can have psychological benefits even over a brief period of time.




冠動脈疾患の病態生理や治療にパラダイムシフトが必要?というエディトリアル
要するに、LDLコレステロールリスクを喧伝しすぎ!
抗インスリン抵抗性と抗炎症作用を主眼に置くべき!




Saturated fat does not clog the arteries: coronary heart disease is a chronic inflammatory condition, the risk of which can be effectively reduced from healthy lifestyle interventions
Aseem Malhotra , et al.
British Journal of Sports Medicine,
http://bjsm.bmj.com/content/51/15/1111

従来のconceptual modelは誤り!という主張。ランドマークであるシステマティックレビュー・メタアナリシス(BMJ 2015;351:h3978.doi:10.1136/bmj.h3978)で、飽和脂肪酸と1)全原因死亡率、2)冠動脈性心疾患(CHD)、3)冠動脈性心疾患死亡率、4)虚血性卒中、5)2型糖尿病の成人性人での関連性認めず。


もう一つの報告(BMJ Open 2014;4:e004487.doi:10.1136/bmjopen-2013-004487 )は、CHDの二次予防で、脂肪減少、特に、飽和脂肪酸の減少に関して、心筋梗塞、心血管疾患、全原因死亡率の減少ベネフィットを認めなかった。


CHDを有する閉経後女性の血管造影研究(Am J Clin Nutr November 2004  vol. 80 no. 5 1175-1184)で、飽和脂肪酸摂取増加による動脈硬化進展減少がみられ、一方炭水化物やPUFA摂取増加では動脈硬化進展増加が示された。



動脈の血栓形成や心発作や卒中のリスク増加するであろうプラークの由来は細菌からで、食事摂取細菌だけでなく、口腔・腸管常在細菌由来の可能性がある。食事のみが主犯容疑者ではない!
Deposition and hydrolysis of serine dipeptide lipids of Bacteroidetes bacteria in human arteries: relationship to atherosclerosis
Reza Nemati et al.
Journal of LIPID RESEARCH, First Published on August 16, 2017, doi: 10.1194/jlr.M077792




ナトリウム摂取と高血圧の関係性にも疑念
https://www.sciencedaily.com/releases/2017/04/170425124909.htm
Low-sodium diet might not lower blood pressure
Findings from large, 16-year study contradict sodium limits in Dietary Guidelines for Americans
Date:
April 25, 2017
Source:
Experimental Biology 2017
Summary:
A new study that followed more than 2,600 men and women for 16 years found that consuming less sodium wasn't associated with lower blood pressure. The study adds to growing evidence that current recommendations for limiting sodium intake may be misguided.
2600名の男女、16年間の減塩で降圧効果見られず
カリウム、カルシウム、マグネシウム摂取の影響などは考察されている。








グルテン・フリーの弊害!




健康有害リスクを金と手間をかけて励む変わった人たちが多い




身体活動に関して

<大腿部痛のため動けないから・・・記載する気がしない>

Physical Activity Guidelines for Americans : 週毎に中等度活動性150分以上
https://health.gov/paguidelines/guidelines/summary.aspx



MNTによる調査:週5日以上推奨分数到達運動で、死亡 12のうち1、心血管疾患 20のうち1を回避
https://www.medicalnewstoday.com/articles/319514.php






2日間食事して、1日絶食というモデル


総量的なカロリー摂取制限せず間欠性断食することにより体重減少効果と代謝的な改善効果有り
血糖低下とインスリン値低下、neuronal resistanceの改善効果、マウスレベルで視床下部内興奮性障害保護作用
Intermittent fasting dissociates beneficial effects of dietary restriction on glucose metabolism and neuronal resistance to injury from calorie intake
R. Michael Anson et al.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 May 13; 100(10): 6216–6220.

全体量でなく特定の栄養素、特定のアミノ酸を制限することが鍵で、microbiomeの栄養的なmodulation、世代間を含む長期的影響も関与
Promoting health and longevity through diet: from model organisms to humans.
Cell. 2015 Mar 26;161(1):106-18. doi: 10.1016/j.cell.2015.02.020.




がんの話

ポリオウィルス
Cancer immunotherapy with recombinant poliovirus induces IFN-dominant activation of dendritic cells and tumor antigen–specific CTLs
Michael C. Brown, et al.
Science Translational Medicine  20 Sep 2017: Vol. 9, Issue 408, eaan4220DOI: 10.1126/scitranslmed.aan4220

例のビタミンC
NADH autofluorescence, a new metabolic biomarker for cancer stem cells: Identification of Vitamin C and CAPE as natural products targeting “stemness”
Oncotarget. 2017; 8:20667-20678. https://doi.org/10.18632/oncotarget.15400

 caspase-independent cell death (CICD)
Mitochondrial permeabilization engages NF-κB-dependent anti-tumour activity under caspase deficiency
Evangelos Giampazolias,  et al.Nature Cell Biology 19, 1116–1129 (2017)doi:10.1038/ncb3596


アポトーシスは良いことだけとは限らない、悪さもする可能性
A fate worse than death: apoptosis as an oncogenic process
Gabriel Ichim & Stephen W. G. Tait
Nature Reviews Cancer 16, 539–548 (2016)
doi:10.1038/nrc.2016.58 

2017年12月28日木曜日

SPRINT:他剤追加で降圧効果も重大心血管イベントも減少認めた

最近の高血圧の話題は”SPRINT"ばかりだが、操作変数モデル解析



結論から言えば、「new classの降圧剤」追加で、収縮期血圧降下良好で重大心血管イベントも相当減少できた。ただし、糖尿病は例外。

 3つのclass以上の降圧剤使用時するほど、降圧効果が認められ、重大心血管イベント減少に繋がるのか?SPRINTはこの質問に対するユニークな回答を示したが、トライアル自体の早期中断(重大心血管イベント・死亡リスク低減効果が予想以上に開いたための早期中断)によりリスクに関する疑念が残存。ベネフィットリスクに関わるさらなる解析が必要となったという・・・序文記載。


 何かと騒がしいSPRINT (Systolic Blood Pressure Intervention Trial):日本語訳 http://circ.ebm-library.jp/trial/doc/c2005525.html

 ↑
解説入り乱れており分かりにくいのでスライド集の方がまとまってる
 https://www.sprinttrial.org/public/dspHome.cfm


復習すると
 治療アルゴリズム:2-3剤で開始(サイアザイド系利尿剤 and/or ACEI or ARB<後者2剤併用はダメ> and/or CCB)で、β遮断剤他の薬剤は別途希求的理由があれば可
 https://www.sprinttrial.org/public/Treatment_Algorithm.pdf


 2010-2015年の102ヶ所のRCTの二次データ解析






Incremental effects of antihypertensive drugs: instrumental variable analysis
Adam A Markovitz et al.
BMJ 2017; 359 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.j5542 (Published 22 December 2017)
Cite this as: BMJ 2017;359:j5542
http://www.bmj.com/content/359/bmj.j5542

"new class"からの降圧剤を加えた、適応による寄与因子補正standard multivariable model (not multivariate)で、収縮期血圧中等度低下( -1.3 mmHg, 95% 信頼区間 -1.6 to -1.0)で、重大心血管イベントは変化認めず (イベント絶対リスク / 1000 人年, 0.5, 95% 信頼区間 −1.5 to 2.3)

instrumental variable model:操作変数法 (参考:https://healthpolicyhealthecon.com/2015/03/15/instrumental-variable-methods/)では、"new class"の降圧剤追加で収縮期血圧の臨床的有意減少 (−14.4 mm Hg, −15.6 to −13.3)と、重大心血管イベントの減少 (絶対リスク −6.2, −10.9 to −1.3).を認めた。

収縮期血圧の定常的減少効果は、無し、1種類、2種類、3種類、それ以上の種類の"class"追加に応じて大きく同程度効果は方向性維持する。
患者サブグループ横断的にこの知見は認められ、降圧剤の違う"class"の追加は副事象と相関しないことはstandardあるいはinstrumental model共に認められた。


収縮期血圧


重大心血管イベント


重大副作用





失念しているかもしれないが、new classや1st classのはっきりとした定義見つけ出せてない。
序文に、1st classとして“サイアザイド系利尿剤、ACE阻害剤”、さらには、2nd (or 3rd) classと記載されているので、第1選択、第2選択、第3・・・という意味のclassと解釈し、β遮断剤は特別な理由がない限り後回しなので、カルシウム拮抗剤、ACE阻害剤の代わりのARBというのが普通だと思う。はっきり記載されてないのでもどかしい





2017年12月27日水曜日

大気汚染(PM2.5、オゾン)と死亡率の関連:閾値無いの関連性

環境との関連性でよく用いられる、case-cross over研究
死亡2200万超の検討で、10-μg/m3増加毎、10億対10



Association of Short-term Exposure to Air Pollution With Mortality in Older Adults
Qian Di,  et al.
JAMA. 2017;318(24):2446-2456. doi:10.1001/jama.2017.17923
https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2667069


研究期間中 症例 22,433,862×100万日数、対照 76,143,209 日数

全ての症例/対照日数中
PM2.5 25 -μg/m3未満 93.6%、死亡 95.2% (21 353 817/22 433 852)
オゾン 60-ppb未満 91.1%の日、死亡 93.4% (20 955 387/22 433 862)


ベースライン日の死亡率は、1年通算、温暖期間で、各々 137.33 、129.44 (1日当たり 1万人当たり)


短期間のPM2.5(オゾン補正)10 μg/m3増加、温暖期間のオゾン(PM2.5 補正)により、統計学的に有意な日毎死亡率増加と関連 (  1.05% (95% CI, 0.95%-1.15%、0.51% (95% CI, 0.41%-0.61%)


日毎死亡率の絶対的リスク差は、日毎リスクとして、100万対 1.42 (95% CI, 1.29-1.56) と0.66 (95% CI, 0.53-0.78)

暴露反応相関の閾値存在エビデンス無し







浮遊粒子状物質(SPM)とオゾンによる大気汚染のみ対象


日本のPM2.5環境は・・・中国大きく依存しているようだが、中国から補償してもらえないのだろうか?



http://www.env.go.jp/press/103858.html
 長期基準の達成率は、一般局で80.6%、自排局で68.5%(平成26年度 一般局:60.3%、自排局:44.4%)であり、平成26年度に比べ改善しました。短期基準の達成率は、一般局で78.3%、自排局で71.2%(平成26年度 一般局:40.6%、自排局:28.8%)であり、平成26年度に比べ改善しました。
 全測定局の年平均値は一般局、自排局ともに平成26年度まで横ばいで推移していましたが、平成27年度は一般局(13.1μg/m3)、自排局(13.9μg/m3)ともに、平成22年度以降で初めて年平均値が長期基準の基準値を下回りました。
 平成27年の4~5月頃は、太平洋高気圧の張り出しが平年より強く、低気圧が日本の北を通り、全国的に南からの暖かい空気が入りやすくなりました。これにより、大陸からの越境汚染による高濃度日が発生しにくい気象状況となったと考えられます。さらに、6~7月頃は西日本を中心に前線や台風、湿った気流の影響を受けやすく多雨・寡照となり、光化学反応による二次的な粒子が生成されにくい気象状況となりました。これらの要因により日平均値、年平均値が低下し、環境基準の達成率が改善したと考えられます。また、中国のPM2.5年平均値は低下傾向にあり、高濃度のPM2.5越境汚染の生じる頻度が減少したと考えられることや、国内のPM2.5の原因物質(NOX、VOCなど)の排出量が減少傾向にあることも平成27年度のPM2.5濃度の低下傾向に影響を及ぼした可能性がありますが、今後の傾向については引き続き注視していく必要があります。
 PM2.5の成分分析は、全国192地点で実施されました。このうち、通年(四季)で質量濃度と炭素成分及びイオン成分が測定された地点は163地点であり、その内訳は一般環境110地点(年平均濃度:16.1μg/m3)、道路沿道33地点(年平均濃度:17.0μg/m3)、バックグラウンド20地点(年平均濃度:11.6μg/m3)でした。



高齢者:カルシウム、ビタミンD、これら複合製品は骨折リスクを低減しない・・・ルーチン使用は忌避すべき

カルシウム、ビタミンD、及びそれらの複合製品は、高齢者住民に対して、骨折頻度低下に役立つか?


33のRCT、51,145被検者のメタアナリシス
これにより有意な骨折低下を認めなかった リスク比 1.53 , 1.21, 1.09

故に、一般住民高齢者に対し、これらサプリメントをルーチンに使用することを支持するわけにはいけない!

Association Between Calcium or Vitamin D Supplementation and Fracture Incidence in Community-Dwelling Older Adults
A Systematic Review and Meta-analysis
Jia-Guo Zhao, et al.
JAMA. 2017;318(24):2466-2482. doi:10.1001/jama.2017.19344
https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2667071







血中カルシウムを時折測ると結構な確率で高カルシウム血症を生じており
さらに、ビタミンD濃度を測るとビタミンD過剰症となっている。さらにはPTHintact高値という例もよく遭遇する。

サプリメント使用などを聞くと使用していない・・・となると、これらの人たちが、不用意に、ビタミンDサプリメントを使用すると、高カルシウム血症による副事象を生じるリスクかなり高いと思うことが度々ある。


カルシウム過剰摂取やビタミンD製剤の安易な推奨はやめてほしいものだ

そもそもこういうのが放置されているのは、ガイドラインの記載にも問題があり、リスク記載少なく、ビタミンDのポジティブな記載に偏ってることも問題
http://www.josteo.com/ja/guideline/doc/15_1.pdf


少なくともこの図譜の改訂・修正の検討をお願いしたい
          ↓



2017年12月26日火曜日

気腫という形態的病理変化がアスピリンで抑制する可能性

気腫という形態的病理変化がアスピリンで抑制する可能性


ただし、呼吸機能上の影響は認められてない。運動耐容能などに影響があれば治療選択に関わる知見になるのだろうが・・・現時点では日常臨床に即影響をあたえない。
 

A Longitudinal Cohort Study of Aspirin Use and Progression of Emphysema-like Lung
on CT: The MESA Lung Study
Carrie P. Aaron, et al.
DOI:10.1016/j.chest.2017.11.031
http://journal.chestnet.org/article/S0012-3692(17)33210-5/pdf

【背景】血小板活性化、肺の微小血管の血流を減少させ、炎症に寄与し、COPDや肺気腫の病態に悪影響を与える。仮説検証:アスピリンの抗血小板効果定期使用によりCT上気腫様所見の進展抑制や肺機能低下と関連するか?

【方法】  Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA)
45-84歳、心血管疾患無し(2000-02年)、気腫様所見: 950 HU未満:(percent emphysema)<2000-07 2010-2012="" ct="" full-lung="" p="">アスピリン定期使用の定義:週3日以上
Mixed effect model(補正:人口統計指標、体格測定、喫煙、高血圧、ACE阻害剤、ARB使用、CRP、スフィンゴミエリン、スキャナー要素
<2000-07 2010-2012="" ct="" full-lung="" p="">
<2000-07 2010-2012="" ct="" full-lung="" p="">
【結果】
<2000-07 2010-2012="" ct="" full-lung="" p="">ベースライン時登録 4257名(平均(±SD) 61±10 歳、喫煙既往 54%、アスピリン定期使用 22%)
平均パーセント気腫10年間に 0.60% ( 95% CI : 0.35 , 0.94)
パーセント気腫進行は、アスピリン未使用に比べ使用者では緩徐 (完全補正モデル -0.34% / 10年間 , 95% CI: -0.60 , -0.08 ;  p = 0.001)

喫煙既往者、アスピリン 81mg、300-325mg投与量でも同様の結果で、気流制限認める患者では特に大きな差となった
アスピリン使用と肺機能変化に関して相関なし

<2000-07 2010-2012="" ct="" full-lung="" p="">
<2000-07 2010-2012="" ct="" full-lung="" p="">
【結論】アスピリン定期使用は、10年間の観察において気腫進展を50%減少。
アスピリン・血小板に関する、さらなる研究が必要
<2000-07 2010-2012="" ct="" full-lung="" p=""><2000-07 2010-2012="" ct="" full-lung="" p="">
<2000-07 2010-2012="" ct="" full-lung="" p="">

<2000-07 2010-2012="" ct="" full-lung="" p="">


<2000-07 2010-2012="" ct="" full-lung="" p="">
スフィンゴミエリン値が補正要素に上がってるのは・・・
Plasma sphingomyelin and longitudinal change in percent emphysema on CT. The MESA lung study.
Biomarkers. 2014 May;19(3):207-13. doi: 10.3109/1354750X.2014.896414.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4088962/

同じMESA lung studyの知見のため



形態学的評価と肺機能上の評価



<2000-07 2010-2012="" ct="" full-lung="" p="">

日経新聞:2因子相関だけで、結論を導く荒っぽい手口 「老衰死」普及促進記事

日経新聞の「経団連&財務省御用達記事」の数々には辟易するが、最近はNHKも負けず劣らず・・・


そもそも、「自宅であっても、施設であっても、なるべく生活の場での療養(と死亡)を可能としてゆくことを厚労省は目指しています」という厚労省の方針をつたえた朝日新聞の後追い記事のはずだが・・・
「老衰」で死ぬことができる地域づくりへ:朝日新聞デジタル
https://www.asahi.com/articles/SDI201604163954.html



それを無視し、かつ、

共役要素無視して、2因子相関だけで、結論を導く荒っぽい手口
"未測定交絡因子"等無視。

まるで結論的であるか如く、疑似科学を乱用する新聞社の謀略記事
良心もなければ、科学性を重んじる謙虚さもない





死因統計の大元の「死亡診断書」に関するばらつきなど、交絡要素に無視!


「老衰」は理想的“死に様”というのは多くが認めると思う。

しかし、この経団連御用記事は、「医療・介護費の適正化減額」だけを狙ってるミスリーディング記事である。

「市区町村別の1人あたりの医療費とがん・心臓病・脳卒中、そして老衰の死亡率の格差が生じている分析をして医療や介護のコストを抑える政策こそ」が重要だという本音が結論として書かれている。これが日経新聞の本音。


市区町村毎に住民構成異なる。その要素で亜r年収・学歴・職業歴・社会的環境など異なるのは当たり前。

地域毎のばらつきを許さないという「日経新聞」記者たち、おまえらは東京に住むな!
日本の“中央値”パラメータを有する地域に住んで記事を書けよ!



【結論】結論ありきの日経新聞は、いろいろ問題あるNHKや朝日新聞以下のレベルのold mediaと言えるだろう

喘息免疫細胞enhancerマークにcolocalizeするリスクlocus:多家系関連研究

Multiancestry association study identifies new asthma risk loci that colocalize with immune-cell enhancer marks
Florence Demenais, et al.
Nature Genetics 50, 42–53 (2017)
doi:10.1038/s41588-017-0014-7
https://www.nature.com/articles/s41588-017-0014-7

世界中のgenome-wide association関連解析の meta-analysis
(症例 23,948 , 対照118,538 )


5つの新規喘息loucs:
  • 5q31.3 NDFIP1, GNDPA1, SPRY4
  • 6p22.1 GPXS, TRM21
  • 6q15 BACH2, GIA10, MAP3K7
  • 12q13.3 STAT6, NAB2, LRP1
  • 17q21.33 ZNF652

2つの家系特異的とされた以前関連性locusの新規signal:
  • 6q21.33 MICB, HCP5, MCCD1
  • 10p1 GATA3, CELF2

2つの喘息+花粉症合併と報告のあったlocus:
  • 8q21.13 TPD52, ZBTB10
  • 16p13.13 CLEC6A, DEXI, SOCS1

既知喘息locus:
  • 2q12  IL1RL1, IL1RL2, IL18R1
  • 5q22.1 SLC25A46, TSLP
  • 5q31 IL13, RAD50, IL4
  • 6p21.32 HLA-DRB1, HLA-DQA1
  • 9p24.1 RANBP6, IL33
  • 11q3.5 EMSY, LPRC32
  • 15q22.2 RORA, NARG2, BPS13C
  • 15q22.33 SMAD3,SMAD6, AAGAB
  • 17/q12-21ERBB2, PGAP3, NIEN1

喘息の漆器関連性を示した9つのlocusの主要特性
新規喘息感受性locus:
  • 5q31.3  NDFIP1(intron) IBD
  • 6p22.1 Intergenic 肺機能
  • 6q14 BACH2(intron) MS、T1D、CD、IBD、IGG
  • 12q13.3 STAT6(intron) IgE(総、特異的)、肺機能 Pso、ISP_IFN
  • 17q21.33 Intergenc アトピー性皮膚炎

家系特異的な以前から指摘のlocusにおける新規signal :
  • 6p21.33 MIICB(intron) IgE(総m特異的)、自己報告アレルギー、アトピー性皮膚炎、肺機能 SLE、UC、RA、IBD、BS、GD、SS、AS、Pso、UC、V,WBC、MoC、DS、HIV-1、SJS、HB、HBV、IMN、CD4/CD8比、HIV-1C
  • 10p14 Intergenic  自己報告アレルギー RA、ISP_IL1B、ISPV

喘息+花粉症報告のあった喘息signal
  • 8q21.13 Intergenic RA
  • 16p13.13 CLET16A(Intron) T1D、PBC、MS、RA、IBD、CD、LEP


2017年12月22日金曜日

雨と腰痛関節痛の関連性:確たるエビデンスは無い!

雨と関節痛・腰痛の関わりについて、まるで、確定的であるかのような記述や話を見聞きする。

BMJクリスマス記事なので・・・話半分だが・・・確定的な話ではなさそうだ


Research Christmas 2017: Natural Phenomena
Association between rainfall and diagnoses of joint or back pain: retrospective claims analysis
BMJ 2017; 359 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.j5326
(Published 13 December 2017)

2008年ー2012年の一般内科受診外来患者65歳以上 11,673,392名 (1,552,842名中)のいわゆるbig data

関節痛・腰痛関連病態(関節リウマチ、変形性関節症、脊椎症、脊椎板障害、椎間板障害、非外傷性関節障害)の外来受診比率を、降雨日と非降雨日で比較(患者特性、慢性疾患、地理的fixed effect(同一地域内の降雨日と非降雨日の外来受診関連関節痛・腰痛率比較)

メディケア保険による外来受診 11,673,392のうち、降雨日 2,095,761(18.0%) 
非補正・補正解析にて、受診比率 非補正 降雨日 6.23% vs 非降雨 6.42%  P<0 .001="" 6.35="" 6.39="" nbsp="" p="0.05<br" vs="">有意差ありそうだが臨床的意義はない 
外来受診の週のうちの雨の比率と関節痛・腰痛の訴え比率の相関性の統計学的有意差無し 
リウマチ患者のサブグループ内で相関性認めず


定説とは異なる結果


論文のdiscussion記載でも、小規模限定的研究ばかりとのこと

市井の噂にすぎない、一人歩きの"雨と腰痛・関節痛の関連性”ということらしい



慢性腎臓病(CKD):強化降圧治療 vs m非強化 にて予後影響

ランダム化臨床トライアルのシステマティックレビュー&メタアナリシス
慢性腎臓病(CKD) stage 3-5における、強化降圧治療 vs 非強化降圧治療で死亡率比較

より強化血圧コントロール群が、死亡率リスク低下と相関した。
benefit/harm検討はこれから


Association Between More Intensive vs Less Intensive Blood Pressure Lowering and Risk of Mortality in Chronic Kidney Disease Stages 3 to 5
A Systematic Review and Meta-analysis
Rakesh Malhotra,  et al.
JAMA Intern Med. 2017;177(10):1498-1505. doi:10.1001/jamainternmed.2017.4377



対象クライテリア一致 30のRCT
CKDサブセット死亡率データ18トライアルから抽出、CKD15924名中1293死亡
平均(SD)ベースライン収縮期血圧(SB0) 148(16) mmHg:強化、非強化治療群とも
強化治療群では平均SBPは16 mmHgの132mmHgへ、非強化治療群では 8 mmHgの 140 mmHgへ
強化 vs 非強化 治療で全原因死亡率 14.0%(オッズ比 0.86 , 95% CI, 0.76 - 0.97 ; p = 0.01)リスク低下
heterogeneity有意性なく、多くのサブグループでも一致した知見





黄色い部分が有意差あるところだが、ベースライン収縮期血圧160 mmHg超過では有意差なく、140−160 mmHgで有意差有り、治療反応を示した群 12mmHg超え群で死亡率低下





逆に言えば、収縮期血圧160 mmHgを超えるような状況ではベネイフィット少ないのかもしれない、降圧治療奏功すれば別だが・・・

2017年12月21日木曜日

RCTメタアナリシス:COPD:スタチンの効果




Effect of Statins on COPD
A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials
Wen Zhang, et al.
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.chest.2017.08.015
http://journal.chestnet.org/article/S0012-3692(17)31432-0/fulltext

1,471名、10トライアルのメタアナリシス

スタチン治療によりプラシーボ比較
運動耐容能、肺機能、SGRQスコア改善

統計学的有意差無し:炎症性マーカー、全原因死亡率、安全性アウトカム

以下のサブグループ解析では、スタチン治療により臨床的アウトカム改善
  • 明確な心血管疾患
  • ベースラインのCRPレベル高値、コレステロール高値







肺機能改善や運動耐容能改善も


STATCOPE trialの知見では、全身性炎症改善効果との関連が示唆されている。
http://thorax.bmj.com/content/69/10/891.long






私自身は、スタチン一次予防には終始懐疑的な意見をもっているのだが・・・

COPD患者においては、心血管疾患併存の二次予防ではスタチンは当然として、一次予防でも積極的に治療すべきなのか・・・



原発性アルドステロン症の診断:カプトプリル負荷試験(CCT)が優れている

 原発性アルドステロン症の診断のために確認試験が必要、fludrocortisone suppression testが一般に認められているが、ややこしい(cumbersome)。
それで、saline infusiont test (SIT)とカプトプリル負荷試験(CCT)の比較検討
結論から言えば、同等の正確性で、代替手段として両者有効
CCTがより安全で遂行容易さゆえ代替手段として優れているという話



Confirmatory Tests for the Diagnosis of Primary Aldosteronism
A Prospective Diagnostic Accuracy Study
Ying Song,  et al. and the Chongqing Primary Aldosteronism Study (CONPASS) Group†
 https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.117.10197
Hypertension. 2018;71:118-124
http://hyper.ahajournals.org/content/71/1/118






参考:http://www.tuh-endocrine.net/pa.html



米国PSTF推奨ステートメント:閉経後女性ホルモン補充療法

変化がないせいか、解説サイトが未だ見つからない


Hormone Therapy in Postmenopausal Women: Primary Prevention of Chronic Conditions
Release Date: December 2017
https://www.uspreventiveservicestaskforce.org/Page/Document/UpdateSummaryFinal/menopausal-hormone-therapy-preventive-medication1


閉経後女性
USPSTF 推奨: against the use of combined estrogen and progestin for the primary prevention of chronic conditions in postmenopausal women.


子宮摘出後閉経後女性
USPSTF 推奨:against the use of estrogen alone for the primary prevention of chronic conditions in postmenopausal women who have had a hysterectomy.


Hormone Therapy for the Primary Prevention of Chronic Conditions in Postmenopausal Women
US Preventive Services Task Force Recommendation Statement
JAMA. 2017;318(22):2224-2233. doi:10.1001/jama.2017.18261


予防治療の有害性


エストロゲン・プロゲスチン併用療法
USPSTF は、併用療法は有害性関連性中等度との確信をもったエビデンスを見いだしている;侵襲性乳がん、静脈血栓塞栓リスク増加、冠動脈性心疾患リスクに関しては軽度〜中等度リスク増加。さらに、卒中、認知症、胆石、排尿障害のような中等度有害性リスク増加のある程度のエビデンスの存在

エストロゲン単独
USPSTFは、エストロゲン単独で有害性関連性中等度のエビデンスを見いだした:卒中、認知症、胆石、排尿障害、静脈血栓塞栓







ホルモン補充療法ガイドライン2017年度版<案>(日本産科婦人科学会パブリックコメント募集用原稿)
http://www.jsog.or.jp/news/pdf/HRTGL_PublicC_20170310.pdf

パブリックコメントだからだろうが、転載不可らしいが、否定的には書かれてないのが気になる

2017年12月20日水曜日

小児上気道炎:広域スペクトラム抗生剤にて副事象悪化、QOL悪化リスク増加

前提として「American Academy of Pediatricsの推奨としてペニシリンあるいはアモキシシリンをともに狭域スペクトラム抗生剤として中耳炎の多くに第一選択として推奨」と序文記載されているので、クラブラン酸入れば広域スペクトラム


急性気道感染の子供に広域スペクトラム抗生剤の方が狭域スペクトラム抗生剤より臨床的、患者中心アウトカム指標において優越性あるか?・・・というテーマ


要約としては
後顧的コホート(急性中耳炎、A群連鎖球菌性咽頭炎、急性副鼻腔炎の30.159名)
広域 vs 狭域スペクトラム抗生剤治療で、治療失敗と相関せず
しかし、副事象イベントは高率 3.7% vs 2.7%
前向きコホート、2472名の子供では、広域 vs 狭域でQOL悪化、副事象率増加 (35.6% vs 25.1%)と相関


Association of Broad- vs Narrow-Spectrum Antibiotics
With Treatment Failure, Adverse Events, and Quality of Life
in Children With Acute Respiratory Tract Infections
Jeffrey S. Gerber, et al.
AMA. 2017;318(23):2325-2336. doi:10.1001/jama.2017.18715
30159名の後顧的検討(中耳炎 19,179、A群レンサ球菌咽頭炎 6,746、急性副鼻腔炎 4,307)


4307名(14%)がアモキシシリン・クラブラン酸、セファロスポリン、マクロライドを含む広域抗生剤処方。広域スペクトラム治療は治療失敗率低下とは相関せず (広域 3.4%  vs 狭域 3.1%  ; full matched analysis risk difference , 0.3% [95% CI, −0.4% to 0.9%])

前向きコホート 2,472 ( 急性中耳炎 1,100、A群溶連菌性咽頭炎 705、 急性副鼻腔炎 667)のうち、広域スペクトラム抗生剤 868(35%)
広域スペクトラム抗生剤は、QOL悪化と関連  (score :広域 90.2 f vs 91.5 for 狭域;   full matched analysis risk difference, −1.4% [95% CI, −2.4% to −0.4%]) 、しかし他の患者中心アウトカムでは相関認めず

広域スペクトラム治療は臨床家記載副事象において副事象イベントリスク高値 (広域 3.7% vs 狭域 2.75 、full matched analysis risk difference 1.1% [95% CI, 0.4% to 1.8%])
患者記載副事象も同様(広域 35.6% vs 狭域 25.1%、 full matched analysis risk difference, 12.2% [95% CI, 7.3% to 17.2%])

JAMA. 2017;318(23):2325-2336. doi:10.1001/jama.2017.18715





バイシリンG問題はどうなったのだろう?

臨床トライアル統計解析計画:statistical analysis plan (SAP)のためのガイドライン

JAMA | SpecialCommunication
Guidelines for the Content of Statistical Analysis Plans in Clinical Trials
Carrol Gamble, et al.
JAMA. 2017;318(23):2337-2343. doi:10.1001/jama.2017.18556


臨床トライアルにおける統計解析計画:statistical analysis plan (SAP)の透明性・再現性担保のため開発された推奨



2017年12月19日火曜日

卒中後体温増加:ピーク体温は必ずしも出血性で高いとは限らない

平熱を規定する要素:判明された要素はごく僅か
http://kaigyoi.blogspot.jp/2017/12/blog-post_18.html



体温関連の話題だが・・・

卒中後48時間内の体温上昇の頻度は多く、入院時臨床状況と、卒中重症度と関連
卒中重症度はその後のアウトカム不良とも関連

予測できる話だったが・・・


Predictors of post-stroke body temperature elevation
Rebecca Ruborg ,et al.
BMC Neurology 2017, 17:218 DOI 10.1186/s12883-017-1002-3
https://bmcneurol.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12883-017-1002-3

400名の卒中患者の後顧的検討
いくつかの要素が、卒中後48時間内のピーク体温と有意相関

  • National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) 測定重症度(regression coefficient; (RC) 0.022)
  • 女性 (RC 0.157)
  • 鼓膜/非直腸温度 (RC −0.265)
  • 嚥下困難 (RC 0.335)
  • 挿管 (RC 0.470)
  • 解熱治療 (RC 0.563)
  • C-reactive protein > 50
  • 入院時感染徴候 (RC 0.298)


予想に反して、脳内出血が虚血性卒中よりピーク体温が高いということはなかった




 脳出血時 虚血性卒中より、発熱は特異的と考えていたのだが・・・


受診後の体温上昇程度が脳出血で関連するのかもしれない
https://www.jstage.jst.go.jp/article/geriatrics1964/13/5/13_5_334/_pdf


体温中枢への影響の問題、脳の障害部位と体温調整の関連などが議論されている。

2017年12月18日月曜日

平熱を規定する要素:判明された要素はごく僅か

BMJのクリスマス記事 つまらなくなったので、久しく翻訳記載してないが・・・今年も12月頭から例年通りやってる


"個別体温の有意変動をランダム測定誤差と外的影響を外し評価し、多用患者集団に於ける患者特性とアウトカムの相関性を示した初めての論文”ということらしい

ベースライン体温とは、受診時の熱のことで、厳格には平熱ではないのかもしれない。この平熱に関して、いわゆる”big data”手法で、個別データでは気づかないものが分かるのかもしれないという期待をもって執筆らしい。




Individual differences in normal body temperature: longitudinal big data analysis of patient records
BMJ 2017; 359 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.j5468 (Published 13 December 2017) Cite this as: BMJ 2017;359:j5468

【目的】個別レベルの体温と、その他の生理・健康測定要素との関連性推定

【デザイン】観察コホート研究

【セッティング】外来クニック:大規模アカデミック病院、2009-2014

【被検者】 35 488 名の患者<感染症診断ではない、抗生剤処方されてない、体温は正常範囲内と推定される対象者>

【主要アウトカム】個別レベルのベースライン体温(random effects regressionによる推定、測定時間、体の部位、時間要素補正)
ベースライン体温は人口統計指標・医学的併発症・バイタルサイン・その後1年の死亡率にて補正

【結果】多様性のあるコホート構成 35,488名(平均年齢 52.9歳)、女性 64%、白人 41%)、体温測定数 243,506回、平均体温 36.6度(95% range 35.7-37.3°C, 99% range 35.3-37.7°C)

統計指標要素で個別体温と関連するものあり
高齢者では低体温(10歳増加する毎 –0.021°C P< 0.001)
アフリカ系アメリカ人女性は最も高温  (versus 白人男性: 0.052°C, P< 0.001)

併発症の関連 
  • 低体温 甲状腺機能低下 : –0.013°C, P=0.01
  • 高体温 がんなど : 0.020, P<0 .001="" br="">  < 0.001
  • <0 .001="" br="">アフリカ系アメリカ人女性は最も高温  (versus 白人男性: 0.052°C, P < 0.001
<0 .001="" br=""><0 .001="" br="">
<0 .001="" br=""><0 .001="" br="">
全体的に、集積的要素で説明可能なのは 個別体温変数ばらつきの8.2%のみ
にも関わらず、原因不明の体温変数部分はその後の死亡率の有意予測因子:全測定値補正後、 0.149°C (データに於ける個別体温 1 SDに相当)増加毎、年8.4%死亡率増加と関連 (P=0.014)

【結論】個別的ベースライン体温は、単に測定誤差や環境要素によらない意味ある変数であった。ベースラインの体温は、住民統計指標、併発症、生理的状況に相関する。しかし、これら要素では個別体温変数はごく一部しか説明できない。ベースライン体温の不明変数は予後の強い予測因子である


<discussion機械語訳>
動物モデル、ショウジョウバエ、線虫を含めた実験モデル、低体温engineered modelのマウスで体温増加と寿命延長・加齢遅延化が示され、個別体温の分析は重要?
体温は、患者特性、特に代謝、肥満に関連し、熱力学的にも脂肪は体温絶縁性が高く熱放散を邪魔する、さらに、カロリー摂取量のバイオマーカーで体温増加は余分なエネルギー放散の意義があり、増加した体温はBMI増加と交感神経系活性化(脈拍・拡張期血圧増加など)と関連することを示唆。長期での検討だが、低体温が急性イベント(股部骨折など)での死亡率増加など短期的観察と長期的観察で異なる現象がある可能性有り
ベースラインの個別体温と死亡率に相関認めるが、患者特性で説明できなかった。死亡率増加8.4%に寄与する体温の変動へ与える要素とは何か。がんによる代謝増加デマンド、免疫反応による影響など文献的に考察されるが、臨床症状で明確でない感染症やリウマチ性疾患なども同様の死亡率増加影響が認められる。他の要素として pro-inflammatory milieu反映したための体温増加の可能性あるも、個別体温と炎症性マーカーに相関性明確でない。未同定疾患に基づくなども考慮。
暑い季節では体温を低く、そして、寒い季節では高くと、体の代償適応(血漿量、蒸散冷却、血管収縮、震えなど)で短期的反応とは逆に調整される。暑い日の温かい飲み物は結果的に発汗量を増やし熱を失わせるという新しい知見の紹介の記載。
他の研究と異なり、今回の一般人口平均体温は、若年者で体温は低く、高齢者ほど高いというもので、体温測定時の環境的要素・一過性要素により補正された結果と思われる違い。
本来の体温である、core体温を測定することは困難故の限界もある。














体温測定と一時的、環境的要素の関連性
Coefficients estimated by random effects regression are shown for ambient temperature, dew point, hour, and month, compared with reference categories: median temperature 10th (12.2°C), median dew point 10th (4.7˚C), 12 pm, and April, respectively




身体活動性との関連とか議論にでてないのだが・・・






2017年12月17日日曜日

喘息:理学療法呼吸再訓練

自己学習呼吸再訓練は有効で、即可能で、コスト効果的なやり方で、QOL改善をもたらした

ビデオによるインストラクションで、腹式呼吸(diaphragmatic breathing)、鼻呼吸、ゆっくりとした呼吸、コントロール下呼吸停止、リラクセーション技術を含むもので、呼吸療法士による対面、30−40分セッション3回分と同等のQOL改善認める・・・というもの

COPDにおける腹式呼吸について
"there is evidende for the use of techniques such as pursed lips breathing and forward lean position, whereas the evidence for the benefits of diaphragmatic breathing is weak."
ってのが一般的だが、時折、学会のお偉いさんでさえよくわかってない妄言を吐くことがある。一度、指摘したのだが・・・修正されてないようで困ったもんだ。

それはさておき、喘息でそのエビデンスは大丈夫なのか・・・ちょっと不安に思いながら、呼吸理学療法再訓練のトライアル

Physiotherapy breathing retraining for asthma: a randomised controlled trial
Anne Bruton, et al.
www.thelancet.com Published online December 5, 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)33102-1
http://www.thelancet.com/pdfs/journals/lanres/PIIS2213-2600(17)30474-5.pdf



http://www.breathestudy.co.uk/

2017年12月15日金曜日

休肝日の合理性は中等度以下の飲酒者のみ 重度飲酒者には休肝日効用なさそう

 アルコール指導の定番 「休肝日を作ってください」に科学的根拠あるか? 従来から疑問だったが、この報告はこれを払拭してくれると期待

 商用サイトで紹介あった文献なので・・・承知している方多いと思うが・・・ 

休肝日の効用は軽度・中等度(300g/週未満)飲酒限定のようだ・・・


本邦の大規模前向き研究 10万名超 (40-69歳、平均 18.2年間、死亡数 15,203)


Impact of Alcohol Intake and Drinking Patterns on Mortality From All Causes and Major Causes of Death in a Japanese Population
Eiko Saito,  et al.
Journal of Epidemiology Article ID: JE20160200
https://www.jstage.jst.go.jp/article/jea/advpub/0/advpub_JE20160200/_article


アルコール摂取と死亡率の関連(アルコール飲料無しを参照値、ハザード比比較 [HR] )

男性
  • 機会飲酒のみ  0.74; 95% 信頼区間[CI], 0.68–0.80
  • 1–149g=week  0.76; 95% CI, 0.71–0.81
  • 150–299 g=week   0.75; 95% CI, 0.70–0.80
  • 300–449 g=week 0.84; 95% CI, 0.78–0.91
  • 450–599 g=week 0.92; 95% CI, 0.83–1.01
  • ≥600g=week 1.19; 95% CI, 1.07–1.32)
女性も同様
  • 機会飲酒のみ 0.75; 95% CI, 0.70–0.82
  • 1–149 g=week  0.80; 95% CI, 0.73–0.88
  • 150–299 g=week 0.91; 95% CI, 0.74–1.13
  • 300–449 g=week 1.04; 95% CI, 0.73–1.48
  • ≥450 g=week 1.59; 95% CI, 1.07–2.38)

現行飲酒者において、アルコール摂取と全原因死亡リスク、癌死亡リスク、心血管死亡リスクは線形増加を男女で示すが、男性においては心疾患はそうではない


休肝日をとることは男性において癌・心血管死亡リスク低下相関をみとめる


有意差があるのはこの黄色の部分のみ

軽度飲酒のがん死亡リスク増加、中等度飲酒の全原因死亡リスクのみ




重度飲酒においては休肝日事態に意味が無い可能性!


飲み過ぎを

2017年12月14日木曜日

BUN高値が糖尿病発症リスクだそうで


 BUN高値が糖尿病発症リスクだそうで、sCrの方はこの報告ではそのような関連性は認めないらしい

"Higher blood urea nitrogen is associated with increased risk of incident diabetes mellitus"
Xie Y, et al
Kidney International 2017; DOI: 10.1016/ j.kint.2017.08.033.
http://www.kidney-international.org/article/S0085-2538(17)30676-2/fulltext







Koppeらの実験を引用し、β細胞機能不全がブドウ糖ホメオスタシスへ重大な影響をあたえることはCKD実験モデルで示され、インスリン分泌への悪影響、と尿毒素代謝産物である尿素の代謝とメカニカルに関連するという考察

CKDにおけるインスリン抵抗性増加は認識されているが、CKDに於るβ細胞機能障害がクローズアップ。

膵臓のインスリン分泌や末梢組織のインスリンの作用に依存する糖尿病においても 腎臓はブドウ糖ホメオスタシス上重要な臓器。尿素を含む尿酸代謝障害に腎機能低下が重要な役割を果たす。他、p-cresyl sulfate、腸内マイクロビオーム、酸化ストレス、炎症などに影響を受け、代謝性アシドーシス、加齢、アンジオテンシンIIがインスリン抵抗性へ影響を与える。


蛋白摂取量の指標でもあるので、その辺補正して欲しい


2017年12月13日水曜日

強抗コリン作用薬剤と認知症リスク

抗コリン作用薬剤の認知機能、せん妄、身体機能、死亡率への影響は以前から報告されている。全てが悪ではない。
Effect of medications with anti-cholinergic properties on cognitive function, delirium, physical function and mortality: a systematic review
Chris Fox   et al.
Age and Ageing, Volume 43, Issue 5, 1 September 2014, Pages 604–615, https://doi.org/10.1093/ageing/afu096

だが、一部強力な抗コリン作用薬剤ではやはり長期累積的に認知機能への悪影響はありそう


Cumulative Use of Strong Anticholinergics and Incident Dementia
A Prospective Cohort Study
Shelly L. Gray, P et al.
JAMA Intern Med. 2015;175(3):401-407. doi:10.1001/jamainternmed.2014.7663

序文 多くの薬剤に抗コリン作用あり、一般的に、抗コリン性認知機能障害はその薬剤中止により回復するとは考えられては居るが、抗コリン作用が認知症リスク増加と関連するという報告も少なからずある

目的 抗コリン作用薬累積使用は認知症発症リスク増加と関連するか検証

デザイン、セッティング、被検者 前向き住民ベースコホート研究(集約的医療提供システム(シアトル、ワシントン)のAdult Changes in Thought study in Group Health)のデータ使用3434名(登録時 65歳以上、認知症無し)
初期登録は1994−1996年、2000-2003年
2004年から開始、死亡補充、全被検者は2年毎フォローアップ、データは2012年9月30日のデータで解析

暴露 コンピュータ化薬剤dispensing dataを用い累積的抗コリン暴露を確認、 total standardized daily doses (TSDDs)定義:直近10年間使用
直近12ヶ月使用はprodromal symptomに関連する故除外
累積暴露は経時的フォローアップによりアップデート

主要アウトカム測定 認知症、アルツハイマー病発症(標準クライテリア使用)
統計解析はCox比例ハザード回帰モデル(補正:住民統計特性、健康行動、健康状態(併発症含む))

結果  最大使用抗コリン性薬剤クラスは、三環系抗うつ薬、第一世代抗ヒスタミン、膀胱高ムスカリン剤。平均フォローアップ7.3年間で、認知症発症 797名(23.2%)、うち、アルツハイマー病は 647名(79.9%)。
累積10年間量反応関連性が認知症・アルツハイマー病で観察 (傾向検証 p < 0.001)

認知症に対し、抗コリン剤累積使用補正ハザード比は未使用比較で

  • TSDDs 1-90 0.92 (95% CI, 0.74-1.16)
  • TSDDs 91-365 1.19 (95% CI, 0.94-1.51) 
  • TSDDs 366-1095 1.23 (95% CI, 0.94-1.62) 
  • TSDDs 1095超 1.54 (95% CI, 1.21-1.96) 


同様の結果が、アルツハイマー病でも見られる
セカンダリ分析、感度分析、post hoc解析でも同様


結論・知見 抗コリン使用蓄積は、認知症リスクを増加させる
医療従事者専門家と高齢者自身にも、この医薬品関連リスクの認識を強化し、経時的にもその使用量を最小化するよう努力すべき




抗ヒスタミン剤、抗うつ薬、めまい・制吐剤、パーキンソン病関連薬、向精神薬、膀胱抗ムスカリン、骨格筋弛緩薬、胃腸抗痙攣薬、抗不整脈を対象としている




吸入LAMAなどが検討されてない・・・大丈夫だろうか?


2017年12月8日金曜日

アルツハイマー病と修正可能リスク要素:メンデル・ランダム化トライアル コーヒーは悪か?

Mendelian randomisation analysis
http://kaigyoi.blogspot.jp/2015/06/mendelian-randomization-mr.html

この解析、理論的には信頼できるのだろうがいつも議論を呼び起こす


コーヒーとアルツハイマー病の関連性はむしろ発症オッズ低下が取り沙汰されていたが、いままでの観察研究と逆?


Modifiable pathways in Alzheimer’s disease: Mendelian randomisation analysis
Susanna C Larsson, et al.
BMJ 2017; 359 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.j5375 (Published 07 December 2017)
Cite this as: BMJ 2017;359:j5375



 アルツハイマー病は認知症の主たる原因で、アミロイドプラークと神経原線維タングルが主なhallmarkであり、仮説としてアミロイドβの蓄積が神経機能障害・脳の細胞死のトリガーというもの。血管原因仮説ももう一つの仮説で脳内低還流が酸化ストレス、アミロイドβの蓄積、神経炎症、血液脳関門のbreakdown、認知機能低下、神経変性をもたらすというもの
年齢と Apoε4 alle増加あるもその意義不明で治療トライアルの結果は悲観的なものであった
決定的でないエビデンスだが観察研究からは、中年期の肥満、高血圧高コレステロール血症、喫煙、低ビタミンD血症、低葉酸血症、高ホモシステイン血症、CRP高値がリスクと相関し、身体活動性、健康的食事、適正なアルコール摂取、コーヒーが陸減少と関連とされている。
 2010 State of the Science reportでも修正可能な要素としては検証不十分であるとされている。
これは観察研究でも不適切であったり、寄与要素や、reverse causation biasの影響もあり、ランダム化トライアルのデータが不足していることが関係。
Mendelian randomisationは遺伝的疫学的手法で、リスク要素と疾患リスクに関する関連をバイアス関与せず推定しうる方法で、修正可能リスク要素の影響する遺伝的変数を示し、causal inferenceを評価するメソッド
解析では、修正可能リスク要素24候補

Bonferroniの調整(多重比較法)閾値をp = 0.001として有意とし、 P< 0.05を候補的関連性エビデンス示唆とした<0 .05="" p="">
<0 .05="" p="">
<0 .05="" p=""><0 .05="" p="">
<0 .05="" p="">
<0 .05="" p="">遺伝的予測教育歴到達(教育卒業期間とカレッジ/大学卒業)はアルツハイマー病と有意相関<0 .05="" p="">教育卒業年数あたりのオッズ比は 0.89 (95% 信頼関係 0.84 to 0.93; P=2.4×10−6)<0 .05="" p="">カレッジ/大学卒業log oddsあたりで 0.74 (0.63 to 0.86; P=8.0×10−5)<0 .05="" p="">;留年卒業ってどうなるんだ?<0 .05="" p="">補正trail intelligenceは、アルツハイマー病と相関性示唆  (inttelligene 1SD増加毎 : 0.73, 0.57 to 0.93; P=0.01)<0 .05="" p="">;SDだから相当インテリジェンスが良くないとダメ<0 .05="" p="">示唆エビデンスとしては、遺伝的予測喫煙量 (per 10 本/日 0.69, 0.49 to 0.99; P=0.04)と25-OHビタミンD濃度  (per 20% 増加毎: 0.92, 0.85 to 0.98; P=0.01) とアルツハイマー病オッズ低下<0 .05="" p="">コーヒー摂取量増加とアルツハイマー病(1日1カップあたり : 1.26, 1.05 to 1.51; P=0.01)<0 .05="" p="">遺伝的予測アルコール摂取、葉酸濃度、血中ビタミンB12濃度、ホモシステイン、心代謝要素、CRPはアルツハイマー病と関連せず
<0 .05="" p="">
<0 .05="" p="">
<0 .05="" p="">

J-STARS Echo 研究:二次予防トライアル


スタチン長期投与で頸動脈硬化進行を抑制
日本の常用量・多施設ランダム化オープントライアル

二次予防トライアルということを強調したいため記載



Long-Term Effect of Pravastatin on Carotid Intima–Media Complex Thickness
The J-STARS Echo Study (Japan Statin Treatment Against Recurrent Stroke)
Masatoshi Koga, et al.
Stroke. 2017;STROKEAHA.117.018387
http://stroke.ahajournals.org/content/early/2017/11/29/STROKEAHA.117.018387.long

登録基準

  •  45-80歳、男女
  • 臨床的非心原性塞栓虚血性卒中 前月〜3年間内発症
  • スタチン未使用時血中コレステロール持続性に  4.65 〜 6.21 mmol/L (180 〜 240 mg/dL




プラバスタチン(10mg/日、日本の通常量) vs スタチン未使用(対照群)
プライマリアウトカムはI5年間観察中の総頸動脈MT変化


結果:このサブ研究に864名登録、71名はベースラインの超音波にて除外
プラバスタチン群 388名、対照群 405名に割り付け
ベースライン特性は有意差無しだが、2群間にt National Institute of Health Stroke Scale scoreで有意差あり p=0.019
ベースラインIMT プラバスタチン群 (平均± SD) 0.887 ± 0.155 mm vs 対照群 0.887 ± 0.152 mm (P=0.99)
5年時受診時IMT年次変化はプラバスタチン群で有意減少  (0.021 ± 0.116 versus 0.040 ± 0.118 mm; P=0.010).






スタチンに関して、糖尿病発症リスクはっきりしてきたため、再び雲行きが怪しい
スタチン治療正当化の一つは、IMT退縮効果なのだが、まだ本邦での一次予防根拠乏しいと考える。アホなアンチ・スタチン・プロパガンダ(宗教)の人たちは二次予防まで否定しているようだが・・・

2017年12月7日木曜日

DiRECT: 減量で2型糖尿病寛解

ベースラインの体重は、介入群 101.0kg、対照群 98.8kgなので・・・
体重1割程度の減量で2型糖尿病の半数が寛解の可能性・・・となるのだろうか?

肥満・2型糖尿病診療の基本はやはり減量指導が第一ということをあらためて確認!
製薬メーカー主導講演会に塗れている日本の医学生涯教育あらためて見直すべきと思う

このダイエット効果は発症後数年で鈍化する可能性があるため、糖尿病になり立て或いは予備軍にインパクトある減量が必要となるだろう


Primary care-led weight management for remission of type 2 diabetes (DiRECT): an open-label, cluster-randomised trial
Michael EJ Lean, et al.
http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(17)33102-1
The Lancet 5 Dec. 2017 ; DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)33102-1
【背景】2型糖尿病は生涯治療必要な慢性疾患である。ルーチンのプライマリケア内の集中的減量管理で2型糖尿病の寛解到達できるか評価

【研究方法】 open-label, cluster-randomised trial (DiRECT)
49ヶ所のプライマリケア(スコットランド、 イギリス・タインサイド地方)
被検者を1:1ランダム割り付け(コンピュータ作成リストにより、減量管理プログラム(介入)、ガイドラインに基づくベスト臨床ケア(対照)
研究サイト(タインサイド、スコットランド)、臨床リストサイズ(5700超、以下)による による層別化
被検者、ケア担当、アウトカムデータ収集研究アシスタント群割り付けで配慮;しかし、割り付けは研究層別から秘匿。
直近6年内に2型糖尿病診断された20-65歳で、BMI 27-45 kg/m2、インスリン未使用者をリクルートした。
介入は、抗糖尿病・降圧剤中止終了、食事の全置換( 3-5ヶ月間 825-853 kcal/dayのformula diet)、ステップ化された食事reintroduction(2-8週間)、長期減量メンテナンス構成化サポート
Co-primaryアウトカムは、 15kg以上の減量、糖尿病寛解(定義:HbA1c < 6.5% )
アウトカムはヒエラルキー解析
登録:ISRCTN registry, number 03267836.

【結果】
 2014年7月25日から2017年8月5日まで306名リクルート
介入GP n=23、対照GP n=26
群あたり149名のITT群を含む

12ヶ月時点で15kg以上の減量 は36名(24%)で、対照群では0名 (p< 0.0001)

寛解は、研究全体のpopulationで、減量によりばらつきあり、体重増加の76名では0、0-5kgの減量で6名/89名(7%)、5-10kgの減量では19/56(34%)、10−15kgの減量では16/28(57%)、15kg以上の減量では31/36(86%)

介入群では 減量平均 10.0 kg(SD 8.0)、対照群では 1.0kg(3.7)(補正差 -8.8 kg, 95%信頼区間 ,CI ; -10.3 〜 -7.3 ; p< 0.001)

QOL( EuroQol 5 Dimensions visual analogue scale測定)では、介入群 7.2 (SD 21.3 )改善、対照群では 2.9 (15.5)減少 (補正差 6.4、 95% CI, 2.5 - 10.3 ; p=0.0012)

9つの重大副事象: 介入群 7/157 (4%)、 対照群 2 (1%)
2つの重大副事象は、胆汁疝痛、腹痛で同じ被検者に生じ、介入に関連した可能性ありと見なされた

研究終了による重大副事象なし

【結論】 12ヶ月時点では、被検者の半数が非糖尿病状態へ寛解し、抗糖尿病薬終了できた。2型糖尿病の寛解はプライマリケアの臨床上の目標である。

 
<48 12="" 2="" after="" all="" antidiabetic="" at="" baseline="" from="" least="" medications="" mmol="" mol="" months.="" months="" nbsp="" o="" p="" to=""><0 19="" 68="" 7="" 95="" achieved="" and="" ci="" control="" diabetes="" group="" in="" intervention="" nbsp="" odds="" p="" participants="" ratio="" remission="" six="" the="" was=""><0 nbsp="" p=""> <48 12="" 2="" after="" all="" antidiabetic="" at="" baseline="" from="" least="" medications="" mmol="" mol="" months.="" months="" nbsp="" o="" p="" to=""><0 19="" 68="" 7="" 95="" achieved="" and="" ci="" control="" diabetes="" group="" in="" intervention="" nbsp="" odds="" p="" participants="" ratio="" remission="" six="" the="" was=""><0 nbsp="" p="">






2型糖尿病は成人期体重増加と肝臓と膵臓への脂肪過剰蓄積が強く関係し、twin-cycle hypothesis、肝内・膵臓内過剰脂肪による、600-700 kcal/日の食事でエネルギーバランスをマイナスにして、7日内で肝臓インスリン抵抗性・膵臓脂肪蓄積は正常化し、第1相のインスリン反応、膵臓脂肪含量正常化は8週間かけて正常化する。

Taylor R. Pathogenesis of type 2 diabetes: tracing the reverse route from cure to cause. Diabetologia 2008; 51: 1781–89.

遺伝的、あるいは、環境的要素により筋肉のインスリン抵抗性が生じると、エネルギーバランスがプラスに傾くと脂肪肝を促進する。一度、この抵抗性が確立すると、血統維持のためインスリン分泌増加し、血糖を維持しようとし、さらに、肝臓への脂肪沈着が促進する。脂肪肝は肝内のブドウ糖アウトプットのインスリン抑制への抵抗性増加させ、脂肪酸の増加をもたらす。


血中あるいは組織的沈着による脂肪酸の増加にβ細胞が暴露されると、ブドウ糖によるインスリン分泌を抑制し始める。
これは初期には可逆性だが、ある時期を超えると永続的になる



2017年12月5日火曜日

インフルエンザ:院内併発感染症のリスク要素:リンパ球減少、重症度、年齢、貧血、ICU使用など・・・

インフルエンザ(H1N1、 pdm09)患者の院内感染の予測因子、高リスク要素の検討
中国の国内ネットワークを通した前向き収集データによる解析




Risk factors for nosocomial infection among hospitalised severe influenza A(H1N1)pdm09 patients
Fei Zhou, et al. , for the National Influenza A(H1N1)pdm09 Clinical Investigation Group of China
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.rmed.2017.11.017

 2,146名、年齢中央値 36.0才、男性 50.2%、院内感染合併 232 (10.8%)
 主な感染病原は、Acinetobacter baumannii、 Pseudomonas aeruginosa、 Stenotrophomonas maltophilia 、 Staphylococcus aureus 
 侵襲性真菌感染も30例(12.9%)認めた
 
 
 院内死亡率は、院内感染無しに比べ、院内感染有りでは大きく増加  (45.7% vs 11.8%, P < 0.001). 
 


  •  人工呼吸必要性  (OR: 3.336; 95% CI 2.362-4.712)
  • 敗血症(OR: 2.125; 95% CI 1.236-3.651)
  • 初日ICU入室 (OR: 2.074; 95% CI 1.425-3.019)
  • リンパ球減少  (OR: 1.906; 95% CI 1.361-2.671)
  • 年齢 > 65 years (OR: 1.83; 95% CI 1.04-3.21)
  • 貧血(OR: 1.39; 95% CI 1.39-2.79) 
以上の要素は、院内感染と独立相関
 







当方地域では、中核となる病院職員にインフルエンザワクチン行き渡ってないと聞いている。厚労省の失策の一つだと思う。
パンデミック対応だけでなく、通常のインフルエンザワクチンでもリスク層別化された供給が必要で、まずは、中核医療機関の職員配布が先行されるべきと思うのだが・・・



noteへ実験的移行

禁煙はお早めに! 米国における人種・民族・性別による喫煙・禁煙での死亡率相違|Makisey|note 日常生活内の小さな身体活動の積み重ねが健康ベネフィットをもたらす:VILPA|Makisey|note