小児上気道炎：広域スペクトラム抗生剤にて副事象悪化、QOL悪化リスク増加

前提として｢American Academy of Pediatricsの推奨としてペニシリンあるいはアモキシシリンをともに狭域スペクトラム抗生剤として中耳炎の多くに第一選択として推奨｣と序文記載されているので、クラブラン酸入れば広域スペクトラム


急性気道感染の子供に広域スペクトラム抗生剤の方が狭域スペクトラム抗生剤より臨床的、患者中心アウトカム指標において優越性あるか？・・・というテーマ


要約としては

後顧的コホート（急性中耳炎、A群連鎖球菌性咽頭炎、急性副鼻腔炎の30.159名）
広域 vs 狭域スペクトラム抗生剤治療で、治療失敗と相関せず
しかし、副事象イベントは高率 3.7% vs 2.7%

前向きコホート、2472名の子供では、広域 vs 狭域でQOL悪化、副事象率増加 (35.6% vs 25.1%)と相関

Association of Broad- vs Narrow-Spectrum Antibiotics
With Treatment Failure, Adverse Events, and Quality of Life
in Children With Acute Respiratory Tract Infections
Jeffrey S. Gerber, et al.
AMA. 2017;318(23):2325-2336. doi:10.1001/jama.2017.18715

30159名の後顧的検討(中耳炎 19,179、A群レンサ球菌咽頭炎 6,746、急性副鼻腔炎 4,307)


4307名(14%)がアモキシシリン・クラブラン酸、セファロスポリン、マクロライドを含む広域抗生剤処方。広域スペクトラム治療は治療失敗率低下とは相関せず (広域 3.4%  vs 狭域 3.1%  ; full matched analysis risk difference , 0.3% [95% CI, −0.4% to 0.9%])

前向きコホート 2,472 ( 急性中耳炎 1,100、A群溶連菌性咽頭炎 705、 急性副鼻腔炎 667)のうち、広域スペクトラム抗生剤 868(35%)
広域スペクトラム抗生剤は、QOL悪化と関連 　(score ：広域 90.2 f vs 91.5 for 狭域;   full matched analysis risk difference, −1.4% [95% CI, −2.4% to −0.4%]) 、しかし他の患者中心アウトカムでは相関認めず

広域スペクトラム治療は臨床家記載副事象において副事象イベントリスク高値　(広域 3.7% vs 狭域 2.75 、full matched analysis risk difference 1.1% [95% CI, 0.4% to 1.8%])
患者記載副事象も同様（広域 35.6% vs 狭域 25.1%、 full matched analysis risk difference, 12.2% [95% CI, 7.3% to 17.2%])

JAMA. 2017;318(23):2325-2336. doi:10.1001/jama.2017.18715

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バイシリンG問題はどうなったのだろう？

急性咽頭痛へのデキサメタゾン単回投与 48時間後症状寛解率差あり

TOAST (Treatment Options without Antibiotics for Sore Throat) trial

筆者等によれば、プライマリケアでの急性咽頭痛への経口ステロイド投与のベネフィット評価された初めての報告

単回投与なのでアドヒアランス100％


Effect of Oral Dexamethasone Without Immediate Antibiotics vs Placebo on Acute Sore Throat in Adults
A Randomized Clinical Trial
Gail Nicola Hayward,  et al.
JAMA. 2017;317(15):1535-1543. doi:10.1001/jama.2017.3417

急性咽頭痛、抗生剤不要患者、プライマリケア受診

デキサメタゾン 10mg 単回経口投与 (n=293) vs プラシーボ (n=283)

プライマリ：24時間後症状完全寛解比率
セカンダリ：48時間完全寛解比率/中等症状期間、VAS、医療機関受診、休職/欠席日数、抗生剤投与/他剤使用、副事象イベントの組み合わせ

ランダム化565名登録　年齢　中央値 34歳, IQR 26.0 - 45.5歳、　女性 75.2%、介入完遂100％
介入 288 vs プラシーボ 277


24時間時点症状完全寛解

• 介入群：65 名 (22.6%) 
• プラシーボ群： 49 名 (17.7%) 

リスク差 4.7% (95% CI, −1.8% to 11.2%)
相対リスク 1.28 (95% CI; 0.92 to 1.78; P = 0.14)

24時間時点でデキサメタゾン群では完全寛解率増加とは言えない


48時間時点では、 102 participants (35.4%) vs 75 (27.1%)
リスク差　8.7% (95% CI, 1.2% to 16.2%)
相対リスク　1.31 (95% CI, 1.02 to 1.68; P = 0.03)


その後の抗生剤非投与への影響リスク差  10.3% (95% CI, 0.6% to 20.1%) 、相対リスク 1.37 (95% CI, 1.01 to 1.87; P = 0.046)

セカンダリアウトカムへの有意差なし

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話題になりそうな論文

ランダム化対照平行群トライアル：成人反復性咽頭炎への扁桃摘出術

成人再発性咽頭炎患者の扁桃摘出術の短期アウトカム：RCT

こういう介入試験というのは、何を持ってプライマリアウトカムにするかが問題
プライマリアウトカムを、重症咽頭炎と設定したため、発症率が少なく、有意差証明できなかった。一定の重症度以上発症をアウトカムとすれば、扁桃腺摘出群　39％　vs　経過観察群　80％の発症比率となり、医療機関受診咽頭炎とすれば、43％　vs　4％の発症比率となる。

プライマリアウトカムの設定次第では、無条件に？、成人でも再発性扁桃炎の手術適応は正当化できたのだが・・・

Short-term outcomes of tonsillectomy in adult patients with recurrent pharyngitis: a randomized controlled trial
CMAJ April 2, 2013 First published April 2, 2013,

フィンランド・Oulu 2007年10月-2010年12月

watchful waiting
vs
扁桃摘出

プライマリアウトカムは、5ヶ月内の重症咽頭炎（重度症状、 CRP > 40 mg/L)
セカンダリアウトカムは咽頭炎エピソード比率（医療機関受診有無問わない）、咽頭炎率、症状日数

再発性咽頭炎のため、扁桃摘出考慮　260名のうち、86名を登録
対照群　40名、　扁桃摘出群　46名ランダム割り付け

重度咽頭炎エピソードは、対照群　1名、　扁桃摘出群　0
（差 3%, 95% 信頼区間 [CI], -2%　〜 7%)

医師受診扁桃腺炎は、対照群　17名(43%)、　扁桃摘出群 2名（ 4%)
 (差 38%, 95% CI 22% 〜 55%)

 全体的に、5ヶ月フォローアップ中、咽頭炎エピソードは、対照群　32名、　扁桃摘出群　18名
（差　41%, 95% CI 22% 〜 60%)

咽頭炎発症率、有症状期間は有意に扁桃腺摘出群で少ない

急性咳嗽疾患：咳持続 ・・・ 患者は5-7日間と思い込むが、実際は18日間 ・・・しかも抗生剤に過剰期待

　患者の中には薬を飲めばぴたりと咳がとまるとおもってる人もいる。 咳が止まらなければ、医者の抗生剤選択が失敗したものと思ってる・・・そういう患者やその家族が存在する。ひどい場合は、薬代返せとのたまう妙齢の女性も・・・説明しても、そこまで説明しない医者がすべて悪いと・・・　
　咳嗽に関する患者教育パンフを作成する必要があるのかも・・・
　ついでに、抗生剤なんて咳嗽期間短縮に役立たない、百日咳なんて病初期しか抗生剤意味ないとか・・・知らない医者が多すぎるのも問題。

　開業医にとっての冬場の憂鬱のひとつ・・・咳嗽に関わる患者の誤解と医者の不勉強・・・


患者予測の咳嗽期間と、実際の咳嗽期間に、ミスマッチがあり、さらに、抗生剤が咳嗽期間や症状軽減に役立つという誤解に基づくミスマッチも存在する。

不適切な抗生剤使用はこれらの乖離が要因の一つかもしれない。

How Long Does a Cough Last? Comparing Patients’ Expectations With Data From a Systematic Review of the Literature
Ann Fam Med January/February 2013 11:5-13; doi:10.1370/afm.1430

急性咳嗽性疾患（ACI)に対する抗生剤過剰投与は、患者の予測と、ACIの自然史のギャップ（mismatch)による部分が大きい。

ジョージア州の493名の成人を住民ベースランダムデジタルにてランダムな数値で電話し、ACIに関する予測を測定。文献上の観察研究・ランダム化対照トライアルの未治療対照群のシステマティック・レビューでACIの期間を調査。

咳嗽期間中央値は文献上は17.8日間

調査回答者の予測期間は、5-7日間、さらに、特異的なシナリオでの回答では7.2-9.3日間が平均。

咳嗽期間がより長いと考える回答者群は、白人、女性に多く、喘息・慢性肺疾患を自認する場合である。

抗生剤が常に役立つと信じている場合の独立した予測要素は、非白人 (OR = 1.82, 95% CI, 1.14–2.92)、短大教育以下 (OR = 2.08, 95% CI, 1.26–3.45)、以前の抗生剤使用歴の有る場合 (OR = 2.20, 95% CI, 1.34–3.55)

この雑誌おもしろい

前の報告だが、インフルエンザ診断ルールなんて存在しないという報告、さらに、COPD診断の矛盾なども・・・

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インフルエンザ診断に関わる信頼できる多変量モデル・臨床的意思決定ルールは存在するか・・・否！

A Systematic Review of Clinical Decision Rules for the Diagnosis of Influenza
Ann Fam Med January 1, 2011 vol. 9 no. 1 69-77

12研究を登録するも、前向き評価多変量モデル・臨床的意思決定に関わる信頼に足りうる研究存在せず

熱、咳嗽といったルール、熱、咳嗽、急性発症ルールといった単純な経験則をいくつかの論文で検討。
AUROCは、0.70、0.79、サマリー診断閾値計算不能。

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次の論文は、慢性咳嗽の時プレドニゾロン内服にて可逆性判断を利用してＣＯＰＤ/喘息の診断使用とすると・・・喘息では可逆性証明できず、ＣＯＰＤでは可逆性を示す例が多いと・・・

ベースラインの処方の影響も考えられると思うけど・・・


Diagnostic Value of Oral Prednisolone Test for Chronic Obstructive Pulmonary Disorders
Ann Fam Med March/April 2011 vol. 9 no. 2 104-109


233名の14日以上の咳嗽例で、COPD・喘息診断されたことのない症例で、プレドニゾロン 30 mg/日、気管支拡張剤前後でFEV1測定

プレドニゾロン反応を

FEV1>200mL もしくは
ベースラインから12%増加

とする

COPD患者では 23%(14/61)
喘息では 4%(1/25)
喘息・COPD無しの患者では 11%(14/133)

予想外なことに、レスポンダーではCOPDと関連(OR、2.4; 95%信頼区間 1.1～5.2)

多変量解析にて、年齢・性別・喫煙状態補正後、OR 2.0(95%CI, 0.8-5.0)で、ROC areaは増加せず (0.78; 95% CI, 0.72–0.85 vs 0.79; 95% CI, 0.72–0.85)

小児扁桃摘出術周術期デキサメサゾン投与：軽度出血リスク否定出来ないが、中等度以上の出血は増加しない

扁桃腺切除児へのステロイド周術投与は、術後の吐気・嘔吐を減少させるため用いられている。しかし、その周術リスクや術後リスクはどうなっているのか？


level II以上の出血イベントは増加させないが、level I程度の出血増加は否定出来ない。


Perioperative Dexamethasone Administration and Risk of Bleeding Following Tonsillectomy in Children:  A Randomized Controlled Trial  
LCDR Thomas Q. Gallagher, et. al.
JAMA. 2012;308(12):1221 doi:10.1001/2012.jama.11575

デキサメサゾン単回投与（0.5 mg/kg;最大投与量 20mg)　ｖｓ　同等量の生理食塩水0.9％（プラシーボ）

157名（年齢　中央値[中間4分位]、6[4-8]）

出血イベント　デキサメサゾン群　17（10.8％）　ｖｓ　プラシーボ　13（8.2％）

ITT分析では、level I  出血発生率　デキサメサゾン群 7.0%(n=11) vs プラシーボ 4.5%(n=7) (difference, 2.6%; upper limit 97.5% CI, 7.7%; P for noninferiority = .17);
level II　出血発生率　デキサメサゾン群　1.9％(n=3) ｖｓ　プラシーボ　3.2%(n=5) (difference, −1.3%; upper limit 97.5% CI, 2.2%; P for noninferiority < .001);

level III 出血発生率 1.9% (n = 3) ｖｓ　プラシーボ 0.6% (n = 1)(difference, 1.3%; upper limit 97.5% CI, 3.8%; P for noninferiority = .002)

結論：　小児扁桃摘出中の周術デキサメサゾン投与は、超過、臨床的に重要レベルII、IIIといった出血イベントに関し非劣性閾値5%を横切らず相関しない。
しかし、level Iの出血イベントは、デキサメサゾンにより非劣性閾値5％を横切るためその増加可能性は除外出来ない。

急性副鼻腔炎への鼻腔ステロイドのシステマティック・レビュー＆メタ・アナリシス

急性副鼻腔炎への鼻腔ステロイドのシステマティック・レビュー＆メタ・アナリシス

急性副鼻腔炎での鼻腔内ステロイド投与は若干改善効果を示すが、より高用量、長期で無ければ効果が見られない。
number needed to treat (NNT) 　13という効果

ただし、この検討の主体は抗生剤投与例である。一方で、抗生剤投与で急性副鼻腔改善迅速化は認めず、別の英国での研究では、抗生剤無し・鼻腔ステロイド無しでも改善迅速化認めないという報告があるとのこと。

 議論は当面続きそう

Hayward G, et al "Intranasal corticosteroids in management of acute sinusitis: A systematic review and meta-analysis" Ann Fam Med 2012; 10: 241-249; DOI: 10.1370/afm.1338.

目的 急性副鼻腔炎は日常臨床で観られる病態で、ベネフィットエビデンス少ないにもかかわらず抗生剤治療されることも多い。しかし、このベネフィットは未だ不明。副鼻腔内ステロイドは症状改善させることがあるが、このベネフィットは現在未だ不明。急性副鼻腔炎症状への鼻腔内ステロイドの効果に関してシステマティック・レビューとメタ・アナリシス行った。

方法 通常診療下での急性副鼻腔炎・鼻副鼻腔炎の臨床的症状・徴候をもつ小児・成人における鼻腔内ステロイドとプラシーボ比較研究の MEDLINE, EMBASE, the Cochrane Central register of Controlled Trials (CENTRAL),  Centre for Reviews and Dissemination databases （2011年2月まで）。慢性/アレルギー性副鼻腔炎を除外。2名の著者は独立してデータ抽出、研究方法の質を評価。

結果2495名6つの研究。5研究ではステロイド or プラシーボに加え、抗生剤処方。鼻腔内ステロイドは14－21日めに症状緩和・改善軽度増加あり (risk difference [RD] = 0.08; 95% CI, 0.03–0.13)。個別症状スコアは顔面痛・つまり感で一致してほぼベネフィット有意にあり(RD = 0.11; 95% CI, 0.06–0.17)、しかし、14－15日では有意差認めず (RD = 0.05; 95% CI, −0.01 to 0.11)。フランカルボン酸モメタゾン投与量を変えたトライアルのメタ回帰分析では、有意な量依存相関があった (P=.02).

結論 鼻腔内ステロイドは急性副鼻腔炎に対し治療的ベネフィットが軽度あり、高用量・21日間ほど効果を認める。抗生剤naive患者での、さらなるトライアルが必要。