Timothy R. Rebbeck, et. al.
JAMA. 2015;313(13):1347-1361. doi:10.1001/jama.2014.5985.
意義： BRCA1もしくはBRCA2 （BRCA1/２）の特異的遺伝子変異と癌リスクの関連性情報は実は乏しい
目的： BRCA1/2キャリア毎、変異特異的癌リスク
デザイン、セッティング、被験者： １９３７−２０１１年（中央値、１９９９年）の間に確認、疾患関連BRCA1もしくはBRCA2変異発見された症例
BRCA1 １９５８１名、 BRCA2 １１９００名、 ６大陸３３カ国５５センター
遺伝子型、昨日、核酸部位ごとの乳がん、卵巣癌ハザード比
RHRは、乳がん対卵巣癌ハザード比で、１を超えるRHRのあたいは、乳がんリスク増加を意味する。１未満は卵巣癌リスク増加を意味する。
暴露： BRCA1もしくはBRCA2遺伝子変異
主要アウトカム・測定 乳がん・卵巣癌リスク
結果
BRCA1遺伝子変異キャリア
卵巣癌 ２３１７名（１２％）
乳がん・卵巣癌 １０４１名（５％）
がん無し ７１７１名（３７％）
BRCA２遺伝子変異キャリア
卵巣癌 ６８２名（６％）
乳がん・卵巣癌 ２７２名（２％）
がん無し ４７６６名（４０％）
BRCA１において、３つのbreast cancer cluster regionを同定、すなわちBCCRsとして、 c.179 to c.505 (BCCR1; RHR = 1.46; 95% CI, 1.22-1.74; P = 2 × 10−6)、c.4328 to c.4945 (BCCR2; RHR = 1.34; 95% CI, 1.01-1.78; P = .04)、c. 5261 to c.5563 (BCCR2′, RHR = 1.38; 95% CI, 1.22-1.55; P = 6 × 10−9)
ovarian cancer cluster region、すなわちOCCRとして、 c.1380 to c.4062 (approximately exon 11) で、 RHR = 0.62 (95% CI, 0.56-0.70; P = 9 × 10−17)
BRCA２において、 multiple BCCRs spanningがみられ、 c.1 to c.596 (BCCR1; RHR = 1.71; 95% CI, 1.06-2.78; P = .03)、 c.772 to c.1806 (BCCR1′; RHR = 1.63; 95% CI, 1.10-2.40; P = .01)、 c.7394 to c.8904 (BCCR2; RHR = 2.31; 95% CI, 1.69-3.16; P = .00002)
３つのOCCRsとして、１番目は、c.3249 to c.5681で、 c.5946delT (6174delT; RHR = 0.51; 95% CI, 0.44-0.60; P = 6 × 10−17)近傍。２番目のOCCRのspanningは、 c.6645 to c.7471 (OCCR2; RHR = 0.57; 95% CI, 0.41-0.80; P = .001)
nonsense-mediated decay 関与変異は、様々な乳がん、卵巣癌リスクと相関し、若年乳がん診断は、BRCA1とBRCA2遺伝子変異キャリア両有キャリアであった
乳がん ９０５２名（４６％）
乳がん ６１８０名（５２％）
結論： 乳がん・卵巣癌リスクはBRCA1/2遺伝子の変異タイプ・変異部位により異なる。
適切な評価により、BRCA1とBRCA2のキャリアに関してリスク評価及び予防意思決定の改善をもたらす
