特発性肺線維症：白血球テロメア長は免疫抑制剤暴露による予後悪化バイオマーカー？

逆に言えば、テロメア長温存なら免疫抑制療法も効果可能性有り

 The division of IPF patients into two groups by telomere length that demonstrate drastically different outcomes implores the practice of routine genetic sampling in future clinical trials. 

現時点では特発性肺線維症での免疫抑制剤は原則使用しないことを強く推奨となっているが・・・



Telomere Length and Use of Immunosuppressive Medications in Idiopathic Pulmonary Fibrosis
Chad A. Newton  , et al.
https://doi.org/10.1164/rccm.201809-1646OC       PubMed: 30566847
All AJRCCM I　Vol. 200, No. 3 | Aug 01, 2019
https://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/rccm.201809-1646OC


PANTHER-IPF 62% (49/79)  とACE-IPF,　56% (28/50) で正常より10パーセンタイル未満の白血球テロメア長(LTL)

PANTHER-IPFでは、プレドニゾロン/アザチオプリン/N-アセチルシステイン暴露は10パーセンタイル未満LTLの場合死亡・肺移植・入院・FVC減少組み合わせエンドポイント効率(ハザード比, 2.84; 95% 信頼区間 1.02–7.87; P = 0.045)

 この所見は、ACE-IPFの免疫抑制剤暴露プラシーボ群で再現 (ハザード比, 7.18; 95% 信頼区間, 1.52–33.84; P = 0.013).

propensity-matched University of Texas Southwestern Medical Center IPF cohortで、10パーセンタイル未満LTLの場合で、免疫抑制剤と組み合わせエンドポイントに同様の相関あり (ハザード比, 3.79; 95% 信頼区間, 1.73–8.30; P = 0.00085).

免疫抑制剤とLTLのinteractionはPANTHER-IPF ＋ ACE-IPF clinical trial、 University of Texas Southwestern Medical Center IPF cohortで観察された

PANTHER-IPFとACE-IPFを組み合わせた臨床試験(P_interaction = 0.048)、およびTexas University of Southwest Medical CenterのIPFコホート(P_interaction = 0.00049)について、免疫抑制とLTLの間に相互作用が見られた。

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親族研究でpathogenic variance原因とするテロメア機能障害示唆し、telomere maintenance pathwayをencodeする遺伝子(TERT, TERC, PARN, RTEL1, NAF1, DKC1, TINF2) が家族性肺線維症のメカニズムとして示唆された。非家族性IPF成人でこれら遺伝子のいくつかのrare variantが報告され、テロメア長短縮は多くのIPFで見られ、生存率減少と相関する

筆者等は病因的テロメア関連遺伝子変異、テロメア長短縮、非IPF肺線維症診断患者でIPF診断の奨励度同様な生存率を示すことを報告。

 Newton CA, Batra K, Torrealba J, Kozlitina J, Glazer CS, Aravena C, Meyer K, Raghu G, Collard HR, Garcia CK. Telomere-related lung fibrosis is diagnostically heterogeneous but uniformly progressive. Eur Respir J 2016; 48: 1710-1720. 

終末期肺線維症患者（肺移植施行しその後免疫抑制剤長期治療となった）テロメア長短縮ではテロメア長温存患者より、生存率低下し、移植後の合併症もより多かったという報告もある。

COPD:末梢血テロメア長と臨床的アウトカムの関連性

Macrolide Azithromycin for Prevention of Exacerbations of COPD (MACRO) studyからの研究で、テロメア長をいわゆる分裂寿命により生じた細胞老化はとくに“複製老化”の指標として使用し、複製サイクルによりテロメア長短縮化進行にともない、複製(Hayflick)上限に到達すると細胞老化 and/orアポトーシスの終了となる。COPDは酸化ストレス関連性であり、酸化ストレスでテロメア長短縮化を伴う

COPDに関して、健康状態、急性増悪、死亡率に関して、末梢血白血球テロメア長との関連、さらには、アジスロマイシン治療での影響を検討




Relationship of Absolute Telomere Length With Quality of Life, Exacerbations, and Mortality in COPD
CHEST journal
DOI: https://doi.org/10.1016/j.chest.2018.05.022
https://journal.chestnet.org/article/S0012-3692(18)30803-1/abstract


背景
COPDは加齢関連疾患の一つ、COPDにおけるcellular senescence(細胞老化）の役割は明確ではない。この研究ではCOPD患者において末梢血白血球のテロメア長と、健康状態・急性増悪率・死亡率リスクに関する臨床的アウトカムの関連性を検討。


方法
定量的PCRを用い、血液サンプルからのDNA抽出絶対的テロメア長(aTL)を576名の中等度・重症COPD治療（azithrromycin vs placebo 12ヶ月間トライアル：Macrolide Azithromycin for Prevention of Exacerbations of COPD (MACRO) study）
全被検者は約13ヶ月間フォローアップ、健康状態・急性増悪を細心確認し、付加的に29ヶ月死亡率確認
急性増悪率・死亡率をaTLにて2分割し、median valueをカットオフ値とした

結果
テロメア長短い場合は、健康状態（ St. George’s Respiratory Questionnaire score）悪い　(β = −0.09, P = .034)
研究プラシーボ群では、テロメア長長い群より短い群で、急性増悪率 (rate ratio, 1.50; 95% CI, 1.16-1.95; P = .002) 、死亡率リスク (hazard ratio, 9.45; 95% CI, 2.85-31.36; P = .015)高い
これらの差は、アジスロマイシン治療群では観察されない　(interaction P = .008 for exacerbation and interaction P = .017 for mortality)

結論
これらデータから、複製老化(replicative senescence)がCOPDアウトカム予測に役立つことを示唆
より短い白血球テロメア長は、臨床的アウトカム不良なリスク増加症例同定のための臨床的なtranslatable biomarkerの可能性を示唆

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健康対照者を用いてない研究デザイン上の限界、肺の病的所見と末梢血テロメア長の因果関係に関する議論・・・などなされている

そして、マクロライド系抗生剤の役割も筆者”discussion"にその意義明確には記載してない。ふしぎな文献というか・・・　

In the azithromycin-treated patients, there were smaller differences according to telomere length that did not reach statistical significance (RR 0.89, P=0.46 for exacerbation; HR 0.31, P=0.181 for mortality).

「"複製老化”の影響を消し去った」とさせなかったのは分検査読者の意向か？

テロメア病へのダナゾール治療

骨髄不全、肝硬変、肺線維症、ひいては癌感受性増加を引き起こすテロメア維持・補修に関する遺伝的異常。アンドロジェンが歴史的に骨髄不全に用いられているが、培養・動物モデルで性ホルモンがテロメラーゼ遺伝子の発現を調整する・・・という序文


変な妄想広げないように・・・対象とされた患者像を示すと・・・

患者選択：年齢補正テロメア長　1パーセンタイル以下、テロメアのメンテナンス・修復関連遺伝子変異同定 or 血液異常(Hb 9.5 g/dL未満、血小板数 3万/mm³未満、好中球数 1000//mm³未満)、肺線維症のいずれかもしくは両者

最下段に疾患頻度推定される報告を掲げているが、家族性IPFの8-15％、sporadic IPFの1-3%、再生不良性貧血の3-5％程度の頻度と考えれる

この種の難病と思える疾患に、蛋白同化ホルモンで効果があったという・・・驚くべき報告


Danazol Treatment for Telomere Diseases
Danielle M. Townsley, et. al.
N Engl J Med 2016; 374:1922-1931May 19, 2016DOI: 10.1056/NEJMoa1515319

テロメア疾患の第１/2相前向き治験
ダナゾール800mg/日・経口投与24ヶ月間


telomere attrition加速減弱を目標、プライマリ有効性エンドポイントは、2年間観察年次減少率20％


27名登録後、プライマリエンドポイント評価可能12名患者全例でtelomere attrition減少認めたため、早期終了；ITT解析にて、　12/27(44%; 95% 信頼区間 [CI], 26 to 64)で既にプライマリ有効性エンドポイント合致



予想外なことに、ベースラインと比べ、24ヶ月目にはtelomereのゲインをほぼ全例認めた(11 / 12, 92%)


exploratory analysisにて、6ヶ月時点 (16 / 21 ; 平均増加, 175 bp [95% CI, 79 to 271]) 、12ヶ月時点(16 / 18 ; 平均増加,360 bp [95% CI, 209 to 512])で同様に増加認めた

血液学的反応として、3ヶ月　 19 / 24  (79%) 、24ヶ月時点10 / 12 (83%)であり



ダナゾール既知副作用としての肝酵素レベル・筋肉クランプ（Grade 2以下　41％、33％）

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テロメアは、repeated hexanucleotide:e (TTAGGG)nで、線状染色体 の終末に存在、テロメア機能としては、障害・感染DNA認識から染色体終末を防御する役割で、テロメラーゼ複合体によるテロメア修復は、分裂毎に遺伝素材 の避け得ない減少、すなわち"end replication problem"の解消にやくだつ。


テロメア疾患：

Telomere Diseases　Rodrigo T. Calado, et. al.
N Engl J Med 2009; 361:2353-2365December 10, 2009DOI: 10.1056/NEJMra0903373

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テロメア長とコモンな疾患の関連性
Telomere length and common disease: study design and analytical challenges
Hum Genet. 2015; 134(7): 679–689.

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 Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis
Volume 730, Issues 1–2, 1 February 2012, Pages 52–58
Telomeres and disease
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0027510711002892



特発性肺線維症の遺伝的リスク要素として、テロメラーゼ関連phynotypeがある
テロメラーゼは２つのコンポーネントとして、hTERTと: telomerase reverse transcriptase、 hTR：repeat addtionのためのtemplateを含む特異的RNA。
hTRは染色体３’末端へ(TTAGGG)nを追加するようhTR内でこのtemplateを使用。
細胞内でテロメラーゼは他の蛋白とholoenzymeを形成し、この生合成と安定性がX染色体DKC1遺伝子コードされているdyskerin蛋白に依存する

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同種造血幹細胞移植：ドナーのテロメア長が、レシピエントの５年生存率に影響を与える

重症再生不良性貧血における、同種造血幹細胞移植（HCT）を受けたレシピエントの５年生存率は、そのHCTドナーのテロメア長と相関する。

Association Between Donor Leukocyte Telomere Length and Survival After Unrelated Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation for Severe Aplastic Anemia 

Shahinaz M. Gadalla, et. al.  

JAMA. 2015;313(6):594-602. doi:10.1001/jama.2015.7.

テロメラーゼは、染色体の週末を保護し、細胞加齢と再生能のマーカーである重度再生不良性貧血患者において、レシピエントとドナーの移植前白血球テロメア長と、関連ないドナーallogenic 造血細胞移植後のアウトカムについて調査。
３３０名（後天性　２３５名、Fanconi貧血　８５名、　Diamond-Blackfan 貧血　１０名９
全生存率、好中球回復、急性・慢性GVHD

ドナーのテロメア長長い場合（５年包括生存率　５６％、　リスク数　５７、　累積死亡　５０）、短い場合（５年包括生存率　４０％、　リスク数　７１、　累積死亡　１２８）と比べ、生存確率高まる（p＝０．００９）

ドナー年齢、疾患サブタイプ、Kernofsky PS、グラフト種類、HLAマッチング、先行貧血治療種類、人種/民族、移植暦年齢補正後も統計学的有意差残る
２８日目のテロメア長と、好中球グラフト化の相関性認めず

レシピエントの移植前テロメア長は移植後生存期間と関連せず

高齢女性テロメア長：重大ストレッサーで短縮、健康ライフスタイル（睡眠、運動、食事）にて短縮軽減

健康高齢女性：テロメア摩耗の1年間という時間での決定因子、加齢と関わる各種疾患、卒中、認知症、心血管疾患、癌や他の疾患においてこのテロメア長摩耗との関連性報告されている。


では、ストレスと、健康行動問題のテロメア長摩耗への影響は？


重大なライフスタイルのストレス源は、比較的短期間で細胞の老化を促進することが判明した。そして、健康ライフスタイル（睡眠、運動、食事）がその老化促進に対して予防的。



Determinants of telomere attrition over 1 year in healthy older women: stress and health behaviors matter
E Puterman J Lin J Krauss E H Blackburn E S Epel
Molecular Psychiatry , (29 July 2014) | doi:10.1038/mp.2014.70 http://www.nature.com/mp/journal/vaop/ncurrent/full/mp201470a.html


疾患病因の信頼予測因子である、テロメア長は、遺伝、慢性ストレス、健康的行動により左右される。横断的に、高度ストレス閉経後女性は、テロメアが短いとされる。しかし、短期間の前向き研究はなされず、ストレスと、健康行為からの影響される可能性がある。

重大ストレッサー年間経過した場合の推移経過を検討。

239名の閉経後女性、非喫煙・無疾患例

1年間の重大人生ストレッサーの累積にて、同期間の1年間テロメア摩耗が予測され、年間摩耗３５ｂｐより有意に減少する。




睡眠の質、身体活動性、食事という３つのライフスタイルは、このテロメア長摩耗に対して防御的である。

白血球テロメア長と心血管疾患リスク:冠動脈性心疾患でのみ関連

白血球テロメア長と心血管疾患リスクのシステマティック・レビュー＆メタアナリシス



Leucocyte telomere length and risk of cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis
Philip C Haycock, et. al.
BMJ 2014; 349 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.g4227 (Published 08 July 2014) C





24研究(43，725名、心血管疾患8400（冠動脈性心疾患　5566名、脳血管疾患2834名）

白血球テロメア長の三分位比較で、pooled相対リスク
冠動脈性心疾患　全研究　1.54 (95% confidence interval 1.30 to 1.83)、前向き研究 1.40 (1.15 to 1.70)、後顧的研究　1.80 (1.32 to 2.44)


研究間heterogeneityは中等度　(I2=64%, 41% to 77%, Phet<0 .001="" p="">

冠動脈性心疾患知見は通常心血管リスク要素補正限定的メタアナリシスにて同様　(相対リスク 1.42, 95% 信頼区間 1.17 to 1.73)
200例以上の症例研究　(1.44, 1.20 to 1.74)
高QOL研究(1.53, 1.22 to 1.92)
出版バイアス補正解析　(1.34, 1.12 to 1.60)

心血管疾患プール化相対リスクは、　1.42 (1.11 to 1.81)、研究間のheterogeneityは有意でない　(I2=41%, 0% to 72%, Phet=0.08)

テロメア短縮は、脳血管疾患に関して前向き研究　(1.14, 0.85 to 1.54)、高品質研究 (1.21, 0.83 to 1.76)では有意でない。

テロメア長への社会的量悪環境影響に、セロトニン・ドパミン経路が関係する

テロメア長というと、生物の寿命と関連するわけだが、一方、生存上社会的に不利な環境というのも健康アウトカムに関連する。慢性ストレスが一部に寄与するわけだが、テロメア長は、社会的状況やうつ状態を含む要素により短縮する。

セロトニン感受性に関わるホモ接合genotypeと、ドパミン感受性に関わるホモ接合serotype数と、社会的不利環境と有利環境のテロメア長（TL)への影響研究

ホモ接合的genotypeの判定は、０−４で行い、最小数ほどから２＋のコードで評価。

セロトニン作動遺伝子型では、２＋以上の状況で、有利な社会的環境でテロメア長増加と関連(p=0.02)
一方、ドパミン作動遺伝型では、中等＋の状況で、 有利な社会的環境でテロメア長増加と関連(p=0.05)

ドパミン作動系ではやや奇異性


Social disadvantage, genetic sensitivity, and children’s telomere length
Colter Mitchella, et. al.
PNAS April 22, 2014 vol. 111 no. 16
http://www.pnas.org/content/111/16/5944

ここで示されたのは9歳までのTL減少と、社会的不利状況の関連性であり、低収入、母の教育状況、不安定な家族状況、粗い親子関係と関連性が示された。

セロトニン作動、ドパミン作動経路によりこの影響は影響される。


種々感受性仮説の存在、遺伝的感受性スコアの高いヒトでは、社会的環境不利な状況暴露では短く、有利環境では長くなる。

環境ストレッサーのテロメア長への影響：飲料の種類で異なる コーヒー ｖｓ アルコール

最後まで読んでて、疑問となったのだが、そもそも、血中や細胞内濃度で、エスプレッソ濃度と同じ血中濃度のカフェインとか、エタノール５−７％ってあり得るのだろうか？


Rap 1、Rif1は環境ストレッサーとテロメア長との関連性で浮かび上がってきた遺伝子。400の遺伝子がテロメア長維持と関係しているそうだが、ゲノム安定性維持において遺伝子ネットワーク上重要な要素で、環境要素から遺伝子をまもるため重要な遺伝子と筆者等は主張


やっぱり、カフェインって寿命を短くするのだろうか？アルコールって長寿薬？

→　テロメア・寿命など簡単な説明：　細胞のがん化と密接な関係にあるテロメラーゼ活性


これがホントだと、コーヒーｖｓアルコールの問題というより、コーヒーなどはポリフェノールを豊富に含み相殺される部分もあるだろう。むしろ、カフェイン含量の多い、健康ドリンク（オロナインC、アリナミン、リゲイン・・・）やエナージードリンクは救われない飲料が問題だと思う。

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アブダビ大学分子生物学バイオテクノロジー教授 Martin Kupiecらのチームの報告

ビールとコーヒーの飲料選択が、あなたの遺伝子に、寿命・長寿に関して、逆方向に向かうかもしれないという・・・ヒトと遺伝子相似性をもつイーストのストレスとテロメア長の研究で、カフェインはテロメアを短くし、アルコールはテロメアを長くする可能性

１２の環境的ストレッサー暴露。カフェインは比較的低濃度で、エスプレッソの量程度のカフェインでテロメアを短くし、5−7％のエタノール濃度暴露でテロメアを長くする


Coffee or Beer? The Choice Could Affect Your Genome
Thursday, December 5, 2013
Tel Aviv University researchers: Coffee and beer may destabilize your genome http://www.aftau.org/site/News2?page=NewsArticle&id=19499





Environmental Stresses Disrupt Telomere Length Homeostasis.
Gal Hagit Romano, Yaniv Harari, Tal Yehuda, Ariel Podhorzer,
Linda Rubinstein, Ron Shamir, Assaf Gottlieb, Yael Silberberg, Dana Pe'er, Eytan Ruppin, Roded Sharan, Martin Kupiec.
PLoS Genetics, 2013; 9 (9): e1003721 DOI: 10.1371/journal.pgen.1003721


テロメアは、染色単末端で保護作用を有し、細胞加齢・疾患に重要な役割を果たすが、GWA研究により、Rap1/Rif1経路が環境シグナルに対するテロメア反応に中心的メディエータである

Strain BY4741を 100 generations 世代 YEPD
軽度環境下と適度環境下の対照比較 

うつは、老化促進的に働く・・・ テロメア長指標

Major depressive disorder and accelerated cellular aging: results from a large psychiatric cohort study
J E Verhoeven, et. al.
Molecular Psychiatry , (12 November 2013) | doi:10.1038/mp.2013.151

大うつ疾患(MDD)は、加齢関連身体疾患である、心臓疾患、糖尿病、肥満、がんなどと関連する。これは、生物学的加齢を促進していると示唆され、テロメア短縮を示す。
オランダのデータセット、現行MDD 1095名、寛解MDD 802名、対照 510で、MDDが生物学的加齢促進するか、うつ特性である重症度、期間、精神疾患活動性薬剤がどのように影響を与えるか検討。


テロメア長を、定量PCRを用いた、テロメア配列コピー数(T)/単遺伝子コピー数(S)で評価、T/Sをもとめ、塩基ペアに変換(bp)

MDD診断とMDD特性は、自己報告アンケート、構造精神疾患インタビューで決定。

対照では平均　bp 5541
社会住民統計補正TLは、寛解MDD患者(bp=5459)、現状MDD患者(bp=5461)で短縮（ P=0.0140.012)

健康・ライフスタイル変数補正後、相関性は減少せず


現行MDD患者内で、個別解析ではうつ重症度高いほど、うつ症状期間長い（４年内）ほどTL短縮と関連。

結果からみると、用量依存的に、重度・慢性MDDではTLもっとも短縮。
うつ暴露のimprintがしめされることももう一つの知見

感冒：テロメア長短ければ、かぜウィルス感染しやすい

テロメア長短縮例では、感冒ウィルスであるライノウィルス暴露後、風邪発症しやすい

テロメア長標準偏差未満では、ライノウィルス３９の標準量暴露後、22％から38％感染リスク増加。急性臨床上発症とテロメア長の相関はさほど強くない 。しかし、加齢とともにその影響は増加する可能性あり。

"Association between telomere length and experimentally induced upper respiratory viral infection in healthy adults"
Cohen S, et al
JAMA 2013; 309: 699-705.

白血球、特に、ＣＤ８ＣＤ２８ｰＴ細胞におけるテロメア長短縮例での、上気道感染抵抗性低下と臨床的症状を若年・中年成人で調査

2008-2011年、テロメア長をＰＢＭＣとＴ細胞サブセット(CD4、CD8CD28+、CD8CD28-)で評価

主要アウトカムは、ウィルス出現、もしくはウィルス特異的抗体価4倍増加を感染都市、臨床症状を評価

感染率、臨床症状出現率は、69％(n=105)、22％（n=33)

テロメア長短縮は、暴露前ウィルス特異的抗体、住民統計学的要素、避妊薬使用、季節、ＢＭＩと無縁に、感染オッズ増加と相関x
(PBMC:  テロメア長  1-SD 減少毎オッズ比[OR], 1.71 [95% CI, 1.08-2.72]; n = 128 [最短三分 感染率　77%　; 中位　 66%; 最長　57%]; CD4: OR, 1.76 [95% CI, 1.15-2.70]; n = 146 [最短三分位 感染　80% , 最長　71%　54%]; CD8CD28+: OR, 1.93 [95% CI, 1.21-3.09], n = 132 [最短三分位 感染　84% ; 中位　64%; 最長　58%]; CD8CD28−: OR, 2.02 [95% CI, 1.29-3.16]; n = 144 [最短三分位 感染　77％　; 中位　75%; 最長 50%])

CD8CD28-で、唯一、テロメア長短縮ほど臨床症状リスク増加関連が見られた。
(OR, 1.69 [95% CI, 1.01-2.84]; n = 144 [最短三分位 感染　26%; 中位　22%; 最長　13%])

CD8CD28-テロメア長と感染の相関は加齢とともに増加 　(CD8CD28− telomere length × age interaction, b = 0.09 [95% CI, 0.02-0.16], P = .01, n = 144)

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抑制的Ｔ細胞(CD8+CD28-)のみが臨床症状と関連するという意義・・・無学なためよくわからないが、テロメア長の最短3分位のうち25％程度が感染症状発症し、最長３分位では13％発症という差が認められた。
ＣＤ２８がテロメアとの関連性のある分子で、テロメラーゼ酵素のupregulationと関連し、細胞の老化を防ぐと解説されている。

老化という側面で、テロメア短くなるという現象と風邪引きやすくなる現象は関連性があるということか・・・

恐怖症性不安障害女性はテロメア長短い

phobic anxiety 恐怖症性不安障害程度の高い女性は、白血球テロメア長短い
High Phobic Anxiety Is Related to Lower Leukocyte Telomere Length in Women.
Okereke OI, Prescott J, Wong JYY, Han J, Rexrode KM, et al. (2012)
PLoS ONE 7(7): e40516. doi:10.1371/journal.pone.0040516

末梢白血球のRelative telomere lengths (RTLs)を５２４３名の女性（４２－６９歳）（Nurses' Health Study）で測定

Crown-Crisp phobic indexにてphobic category分け

恐怖不安高度は、短RTLｓと相関　 (年齢補正 p-trend = 0.09)

生下時父年齢、BMI、身体運動の共役要素補正後も同様 　 (p-trend = 0.15).

閾値確認

Crown-Crisp　６未満女性では、最小２乗平均RTL z-score=0.002標準単位
恐怖不安スコア高値女性（６以上）では、z-score = -0.90
 (mean difference = −0.10 standard units; p = 0.02).

この差は、６歳程度の程度の違いとなる。

BMI、喫煙、父の年齢について相関性がみられ、BMI　２５以上、喫煙歴無し、４０歳以上の出生児父親年齢で、　高恐怖症状態の女性でその相関性が高い。

糖尿病発症予防研究対象コホート：肥満・糖代謝異常ではその後テロメア長は増加し、糖尿病発症・糖代謝異常と関連性認めず・・・

“テロメアの短縮は新生児期から60歳までの間に起こりその後は有意な減少は起こらない”という記載を未だに残しているところがある。
　
具体的には　→　
東京都老人総合研究所（東京都健康長寿医療センター研究所）　http://www.ttaggg-rtgp.org/telomere/southern.html



現時点の報告では、“白血球テロメア長（TL)は人においても、死亡率との関連が報告され、加齢と共に総じて短縮するが、個体差レベルのTLはダイナミックであり、TLが長くなる もある（Leukocyte Telomere Dynamics: Longitudinal Findings Among Young Adults in the Bogalusa Heart StudyLeukocyte Telomere Dynamics: Longitudinal Findings Among Young Adults in the Bogalusa Heart Study Am J Epidemiol 169: 323–329. 、  The Individual Blood Cell Telomere Attrition Rate Is Telomere Length Dependent PLoS Genet 5: e1000375.　、Blood Cell Telomere Length Is a Dynamic Feature　PLoS One 6: e21485）。 ”


テロメアは染色体末端の領域で、DNAの繰り返しシークエンスで、予後関連バイオマーカー、合併症・死亡率と相関するが、時と共に増加する場合があり、また、環境要素、喫煙や運動などで影響を受ける。Werner症候群やBloom症候群のような早期加齢と関連し、心血管合併症でも関連することが報告されている。

健康的な食事、好気的運動、ストレスマネージメントなどで白血球中telomerase酵素活性化の可能性がある。 ライフスタイルの変化が白血球TLに影響を及ぼすかどうか？加えて、TLとインスリン分泌・抵抗性、2型糖尿病発症と関連するか？


Leukocyte Telomere Length in the Finnish Diabetes Prevention Study
Hovatta I, de Mello VDF, Kananen L, Lindström J, Eriksson JG, et al. (2012)
PLoS ONE 7(4): e34948.

テロメア長（TL)は生物学的加齢生化学マーカーとされる。2型糖尿病で、テロメア長短縮が見られる。Diabetes Prevention Study (DPS)では、ライフスタイル促進によりIGTの糖尿病発症率減少が見られた。そのとき、TLに影響を与えたかどうかの検討。

平均４．５年、積極介入期間と介入語フォローアップを２時点で定量敵PCRベースで検討　 (N = 334 and 343) 。TLは年年齢と逆相関。
T
介入群・対照群の2/3程度でTLの増加を認め、初回測定時最短TLではTL増加。
TLは2型糖尿病発症と相関せず、ライフスタイル介入でもTLへの影響認めず。
インスリン分泌、インスリン抵抗性指標とTLに相関認めず。DPS被験者では、TLと2型糖尿病の直接の相関認めず 。ベースラインの過体重とIGTは独立して白血球TL短縮と相関するという以前の研究があり、IGT患者でのぶどう糖耐性悪化に関しTLは無関係に思える。

 この研究で白血球TLは、糖代謝異常対象者でさせ、時と共に長くなることが判明。



Telomere length as a function of age.Telomere length as a function of age.Telomere length as a function of age.

赤：女性、青：男性
＜ｂ


Telomere length yearly change as a function of telomere length at the 1^st DNA sampling.