COPD “Frequent Exacerbator” Phenotype

COPD急性増悪2回以上の患者は、アウトカム不良の特異的サブグループである

frequent exacerbator(s)は、気流制限高度、症状多く、健康関連QOL障害程度高度となることが明らかに

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Defining the “Frequent Exacerbator” Phenotype in COPD
A Hypothesis-Free Approach
Olivier Le Rouzic, et. al.
CHEST journal May 2018, Vol. 153, page 1106-1115
DOI: https://doi.org/10.1016/j.chest.2017.10.009


2つのクラスターで、急性増悪の期間あたりの回数で、第1クラスター　年　2.89回 (n=348)、第２クラスター平均 0.71(n=116)


これらクラスター鑑別最良閾値は、年間2回の中等症・重症急性増悪

4年フォローアップでの多変量モデル：frequent exacerbatorの要素

・COPD診断からの年数（参照値 7年未満）
・連日喀痰（参照値 無し）
・mMRC呼吸困難 (参照値 0)、mMRC 1-2、mMRC 3-4
・FEV1予測比 (参照値 >50%)
・前年入院 (参照値 無し）

ESODスコア
・直近2年内の急性増悪、入院  < No : 0、 Yes : 1 >
・喀痰、慢性連日喀痰   < No : 0、 Yes : 1 >
・気道閉塞 %FEV1 50％以上 : 0、 50%未満 : 1
・呼吸困難 mMRCスコア 0〜1-2 : 0 、3-4 : 1

バイオエンジニア気管移植の妥当性

Feasibility of Bioengineered Tracheal and Bronchial Reconstruction Using Stented Aortic Matrices
Emmanuel Martinod,  et al.
JAMA. Published online May 20, 2018.
doi:10.1001/jama.2018.4653


気道再生を、ヒト凍結保存（−80℃）大動脈アログラフト(ABO、リンパ球抗原非マッチ）
カスタム作成ステントを気道虚脱予防のため挿入


20名の対照のないコホート研究、13名期間・気管支・気管分岐部移植可能
90日死亡率は5％

20名、平均年齢　54.9歳、レンジ　24−79歳、13名男性（65％)
移植：気管(n=5)、気管支(n=7)、分岐部(n=1)

非施行例7名：医学的禁忌 n=1、肺切除不可避(n=1)、試験開胸のみ(n=2)、葉切除・2葉切除可能(n=3)

初期対象20名として、90日死亡率は5％（分岐部移植1例）
気管、気管支再構築では90日死亡なし



気道移植13名中、重大な合併症発生は4名(30.8%)、喉頭浮腫、急性肺水腫、ARDS、心房細動

手術関連直接的副事象認めず

ステント除去平均は、術後18.2ヶ月
フォローアップ中央値3年11ヶ月、10/13(76.9％)は生存
 生存10名のうち、8名は新規形成気道でステント除去後も正常呼吸。

上非再生、軟骨de novo generationが、レシピエント細胞からの大動脈マトリックス内に観察された

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https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2681943

dupilumab(IL－4 /IL－13阻害剤）：コントロール不良喘息トライアル

phase 3 trial, LIBERTY ASTHMA QUEST

dupilumab はIL－4 とIL－13 という2 つのタンパク質のシグナル伝達を特異的に阻害するように設計されたヒトモノクローナル抗体：　fully human VelocImmune-derived monoclonal antibody

 IL-4受容体のαサブユニットへの直接作用で、IL-4とIL-13シグナル化を両方ブロックし、type 2炎症を抑制する


コントロール不良喘息への安全性有効性トライアル (Funded by Sanofi and Regeneron Pharmaceuticals; LIBERTY ASTHMA QUEST ClinicalTrials.gov number, NCT02414854.)


Dupilumab Efficacy and Safety in Moderate-to-Severe Uncontrolled Asthma
Mario Castro, et. al.
N. Engl. J. Med. May 21, 2018
DOI: 10.1056/NEJMoa1804092


1902名、12歳以上　2：2：1：1割り付け
add-onとして、dupilumab 　200 or 300 mg 2週毎　or matched-volume placebo
52週間

プライマリエンドポイント：overall trial populationに於る、重症喘息急性増悪年次発生率、ベースラインからweek12までの拡張剤使用前FEV1絶対的変化量
セカンダリエンドポイント：好酸球300/μL以上患者での急性増悪率、FEV1

Asthma control とdupilumab 安全性も評価

重症喘息急性増悪年次発生率
dupilumab 200 mg 2週毎投与群 0.46 (95% 信頼区間 [CI], 0.39 to 0.53)
プラシーボ 0.87 (95% CI, 0.72 to 1.05)
dupilumabによる発生率減少(対プラシーボ)　47.7%　(P<0 .001="" p="">
2週毎 300mg投与量でも同様の結果

12週後、FEV1 dopilumab低用量割り付けでは 0.32 L増加 (差 vs . マッチ化プラシーボ ,0.14 L; p＜ 0.001)
高用量でも同様




<0 .001="" p="">

<0 .001="" p="">好酸球300/μL以上患者検討では、重症急性増悪 年次発生率
低用量割り付け群 0.37 (95% CI, 0.29 to 0.48)
マッチ化プラシーボ 1.08 (95% CI, 0.85 to 1.38)
 (dupilumab 対プラシーボ 発生率減少比率　65.8% 　; 95% CI, 52.0 to 75.6)
 同様の結果が、高用量でも認められる
<0 .001="" p="">
<0 .001="" p="">
<0 .001="" p="">

<0 .001="" p="">
 

<0 .001="" p="">血中好酸球は介入開始後52名(4.1%)で生じ、プラシーボ群では 4名　0.6%
 
<0 .001="" 2="" 300="" br="" dose="" dupilumab="" every="" mg="" of="" results="" seen="" similar="" the="" weeks.="" were="" with=""><0 .001="" 0.29="" 0.37="" 0.48="" 0.85="" 1.08="" 1.38="" 300="" 52.0="" 75.6="" 95="" a="" among="" and="" annualized="" asthma="" blood="" br="" ci="" count="" cubic="" dose.="" dupilumab="" eosinophil="" exacerbations="" higher="" lower-dose="" lower="" matched="" millimeter="" more="" observed="" of="" or="" patients="" per="" placebo="" rate="" receiving="" results="" seen="" severe="" similar="" than="" the="" those="" to="" was="" were="" with="">
<0 .001="" 2="" 300="" br="" dose="" dupilumab="" every="" mg="" of="" results="" seen="" similar="" the="" weeks.="" were="" with=""><0 .001="" 0.29="" 0.37="" 0.48="" 0.85="" 1.08="" 1.38="" 300="" 52.0="" 75.6="" 95="" a="" among="" and="" annualized="" asthma="" blood="" br="" ci="" count="" cubic="" dose.="" dupilumab="" eosinophil="" exacerbations="" higher="" lower-dose="" lower="" matched="" millimeter="" more="" observed="" of="" or="" patients="" per="" placebo="" rate="" receiving="" results="" seen="" severe="" similar="" than="" the="" those="" to="" was="" were="" with=""> <0 .001="" 2="" 300="" br="" dose="" dupilumab="" every="" mg="" of="" results="" seen="" similar="" the="" weeks.="" were="" with=""><0 .001="" 0.29="" 0.37="" 0.48="" 0.85="" 1.08="" 1.38="" 300="" 52.0="" 75.6="" 95="" a="" among="" and="" annualized="" asthma="" blood="" br="" ci="" count="" cubic="" dose.="" dupilumab="" eosinophil="" exacerbations="" higher="" lower-dose="" lower="" matched="" millimeter="" more="" observed="" of="" or="" patients="" per="" placebo="" rate="" receiving="" results="" seen="" severe="" similar="" than="" the="" those="" to="" was="" were="" with="">
<0 .001="" 2="" 300="" br="" dose="" dupilumab="" every="" mg="" of="" results="" seen="" similar="" the="" weeks.="" were="" with=""><0 .001="" 0.29="" 0.37="" 0.48="" 0.85="" 1.08="" 1.38="" 300="" 52.0="" 75.6="" 95="" a="" among="" and="" annualized="" asthma="" blood="" br="" ci="" count="" cubic="" dose.="" dupilumab="" eosinophil="" exacerbations="" higher="" lower-dose="" lower="" matched="" millimeter="" more="" observed="" of="" or="" patients="" per="" placebo="" rate="" receiving="" results="" seen="" severe="" similar="" than="" the="" those="" to="" was="" were="" with=""> <0 .001="" 2="" 300="" br="" dose="" dupilumab="" every="" mg="" of="" results="" seen="" similar="" the="" weeks.="" were="" with=""><0 .001="" 0.29="" 0.37="" 0.48="" 0.85="" 1.08="" 1.38="" 300="" 52.0="" 75.6="" 95="" a="" among="" and="" annualized="" asthma="" blood="" br="" ci="" count="" cubic="" dose.="" dupilumab="" eosinophil="" exacerbations="" higher="" lower-dose="" lower="" matched="" millimeter="" more="" observed="" of="" or="" patients="" per="" placebo="" rate="" receiving="" results="" seen="" severe="" similar="" than="" the="" those="" to="" was="" were="" with="">

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冠動脈疾患の臨床経過と対比したCOPDの表現

どこぞかの講演会で見た表現だが、ATE2018の講演にもあったようで・・・再確認

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冠動脈疾患の臨床経過と対比したCOPDの表現

• 不安定COPD　←　不安定狭心症
• 急性増悪（chest attack)　←　心筋梗塞（心発作）
• 呼吸不全 　←　心原性ショック

Dissecting COPD exacerbations: time to rethink our definition
Bartolome R. Celli
Eur Respir J 2017; 50: 1701432
[https://doi.org/10.1183/13993003.01432-2017].
http://erj.ersjournals.com/content/erj/50/3/1701432.full.pdf

どうせなら、新しいガイドライン（心不全2017）をまねたのも　所望する

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#ATS2018　にて　やはり｢COPD急性増悪｣の定義について議論なされているようだ・・ twitter情報だが・・・