2015年12月28日月曜日

COPDの”ロコモ”:ミトコンドリア機能障害


Contribution of the mitochondria to Locomotor Muscle Dysfunction in COPD patients
Tanja Taivassalo, et. al.
CHEST (2016), doi: 10.1016/j.chest.2015.11.021.



COPD locomotor muscleのmtROS遊離量実測報告は少ない

permeabilizeされた外側広筋のミトコンドリアあたりのH2O2遊離ネット量は、中等症COPD患者で対照者に比べ増加。これは、ベースラインの Complex-II-driven 呼吸中(State 2)に当てはまる。
superoxide産生速度増加、アクティブなリン酸化(State 3)と相関する

日々の身体不活発は、State 2呼吸の比率を増大させ、電子伝達系によるmtROS産生を増加させる。ROSによるmtDNAダメージにより電子伝達系(I, III, IV, V)機能障害を生じ、ミトコンドリアのoxidative capacity低下させ、ROS産生促進する。mtROS産生促進は、permeability transitionを誘導し、mPTPを合成、pro-apoptotic factorだるCytochrome-Cを流離し、effector caspaseの活性化、myonuclear apoptosisと繊維の萎縮を生じる。ミトコンドリア由来ROSはFoxO、NFκB transcription factor、autophagy-lysosome proteolytic pathwayを活性化し、繊維萎縮を生じる
加齢細胞における酸化ストレスと炎症は、COPDの筋肉の病態生理と類似



COPDミトコンドリアを介したlocomotor muscle dysfunctionの治療戦略
PGC-1α、PPAR signaling pathway1をターゲットに生理学的運動、薬物学的に調整し
1)ミトコンドリア生合成促進、脂肪代謝促進、Type 1筋線維比率を改善し筋肉oxidative capacityを増加:多価不飽和脂肪酸、PPAR isoformの内因性リガンドはミトコンドリアの生合成促進、筋肉のoxidative capacityを誘導する
2)ROS産生、Oxidative stress抑制:ミトコンドリア標的抗酸化物質によりROS過剰産生を中和し、COPD筋肉内のoxidative stressを改善
3)NFκB経路を阻害し、筋萎縮を抑制






Chance & Williamsの酸素電極を用いた生理的状態(State)下の観察

Respiratory enzymes in oxidative phosphorylation. III. The steady state.

State 3:呼吸基質、Pi、 ADP及び酸素が十分にあり、酸化的リン酸化反応、呼吸速度が極めてて早い
State 4:ADPが全てリン酸化され、呼吸速度がゆるやかに、呼吸鎖の電子伝達系とリン酸家系が平衡状態:制御呼吸状態

Lung-dominant connective tissue disease (LD-CTD)

44症例の後顧的解析

Lung-dominant connective tissue disease (LD-CTD) は間質性肺炎の疾患概念

その臨床的、レントゲン的、組織学的報告


Lung-Dominant Connective Tissue Disease Clinical, Radiologic, and Histologic Features
Norihito Omote, et. al.
CHEST 2015; 148(6):1438-1446
44例の連続血清学的確認LD-CTD手術的肺生検施行患者 
組織所見
UIP 25、 NSIP 13
2つ以上の組織学的特性を持つLD-CTDは、h-UIP 15、 h-NSIP 11
h-UIP 15例 はHRCT上 inconsistent UIPパターン
MDD後、h-UIP 18例は unclassifiable IIP


 h-UIP患者では有意に年時%予測肺活量変化改善し、その症例はh-UIPより生存率良好 (p=0.02)

生存率はHRCTパターンと相関せず







ABBREVIATIONS:
ANA antinuclear antibody
anti-Jo1 anti-tRNA synthetase
CS  corticosteroid
CTD  connective tissue disease
h-NSIP  histologic nonspeci c interstitial pneumonia
HRCT high- resolution CT
h-UIP  histologic usual interstitial pneumonia
IIP idiopathic interstitial pneumonia
ILD interstitial lung disease
IPF idiopathic pulmonary  brosis
LD-CTD  lung-dominant connective tissue disease
MDD multidisciplinary discussion
NSIP  nonspeci c interstitial pneumonia
OPorganizing pneumonia
%FVCpercent predicted FVC
PFT  pulmonary function test
SLB surgical lung biopsy
UIP  usual interstitial pneumonia







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