COPD:末梢血テロメア長と臨床的アウトカムの関連性

Macrolide Azithromycin for Prevention of Exacerbations of COPD (MACRO) studyからの研究で、テロメア長をいわゆる分裂寿命により生じた細胞老化はとくに“複製老化”の指標として使用し、複製サイクルによりテロメア長短縮化進行にともない、複製(Hayflick)上限に到達すると細胞老化 and/orアポトーシスの終了となる。COPDは酸化ストレス関連性であり、酸化ストレスでテロメア長短縮化を伴う

COPDに関して、健康状態、急性増悪、死亡率に関して、末梢血白血球テロメア長との関連、さらには、アジスロマイシン治療での影響を検討




Relationship of Absolute Telomere Length With Quality of Life, Exacerbations, and Mortality in COPD
CHEST journal
DOI: https://doi.org/10.1016/j.chest.2018.05.022
https://journal.chestnet.org/article/S0012-3692(18)30803-1/abstract


背景
COPDは加齢関連疾患の一つ、COPDにおけるcellular senescence(細胞老化）の役割は明確ではない。この研究ではCOPD患者において末梢血白血球のテロメア長と、健康状態・急性増悪率・死亡率リスクに関する臨床的アウトカムの関連性を検討。


方法
定量的PCRを用い、血液サンプルからのDNA抽出絶対的テロメア長(aTL)を576名の中等度・重症COPD治療（azithrromycin vs placebo 12ヶ月間トライアル：Macrolide Azithromycin for Prevention of Exacerbations of COPD (MACRO) study）
全被検者は約13ヶ月間フォローアップ、健康状態・急性増悪を細心確認し、付加的に29ヶ月死亡率確認
急性増悪率・死亡率をaTLにて2分割し、median valueをカットオフ値とした

結果
テロメア長短い場合は、健康状態（ St. George’s Respiratory Questionnaire score）悪い　(β = −0.09, P = .034)
研究プラシーボ群では、テロメア長長い群より短い群で、急性増悪率 (rate ratio, 1.50; 95% CI, 1.16-1.95; P = .002) 、死亡率リスク (hazard ratio, 9.45; 95% CI, 2.85-31.36; P = .015)高い
これらの差は、アジスロマイシン治療群では観察されない　(interaction P = .008 for exacerbation and interaction P = .017 for mortality)

結論
これらデータから、複製老化(replicative senescence)がCOPDアウトカム予測に役立つことを示唆
より短い白血球テロメア長は、臨床的アウトカム不良なリスク増加症例同定のための臨床的なtranslatable biomarkerの可能性を示唆

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健康対照者を用いてない研究デザイン上の限界、肺の病的所見と末梢血テロメア長の因果関係に関する議論・・・などなされている

そして、マクロライド系抗生剤の役割も筆者”discussion"にその意義明確には記載してない。ふしぎな文献というか・・・　

In the azithromycin-treated patients, there were smaller differences according to telomere length that did not reach statistical significance (RR 0.89, P=0.46 for exacerbation; HR 0.31, P=0.181 for mortality).

「"複製老化”の影響を消し去った」とさせなかったのは分検査読者の意向か？

アルツハイマー病及び他認知症に臨床的評価のための臨床実践ガイドライン

アルツハイマー病及び他認知症に臨床的評価のための臨床実践ガイドライン（Altzheimer's Association）previewが年次集会にて報告



PRESS RELEASE
First Practice Guidelines for Clinical Evaluation of Alzheimer's Disease and Other Dementias for Primary and Specialty Care
https://www.alz.org/aaic/releases_2018/AAIC18-Sun-clinical-practice-guidelines.asp


https://www.alz.org/aaic/downloads2018/Sun-clinical-practice-guidelines.pdf

核心的推奨部分
● 中年、高齢者において、自己申告もしくは世話人、臨床家により認知・行動・機能変容を報告された場合、タイムリーな評価がなされるべき
● 適切な評価せず"正常加齢現象”と誤ってはならない
● 評価は患者・医師だけで無く、care-partnerのともにあるべき(e.g. 家族、親友）

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office-based examinationに関して、"cognitive-behavioral symptom"評価のためmetal status exam必要で、認知・気分；行動評価し、神経学的検査を行い、"Cognitive Behavioral Syndrome"診断を行う。しかしながら、十分informativeとは言えない。"A"

cognitive-behavioral symptomの時は、複層的（multi-tiered）かつ個別的評価必要
(e.g. 最下欄参照 tier 1：TSH、ビタミンB12、ホモシシテイン、CBC（分類）、代謝指標（カルシウム、マグネシウム、肝機能）、ESR、CRP、場合によってはGdなしの脳MRI) "A"

不確定なら、tier2-4と進む

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"The most important guideline may be the first one: patients who have cognitive, behavioral, or functional changes should be evaluated”

評価の対象は、認知、行動、機能の変化を生じた場合

未診断率が高く、典型的あるいは急激進行性の認知・行動症状を有する場合、専門医療受診・診断が名なされるべきだが、一方、"treatable disease or disorder"の診断されるべき症例の明確化も必要。

アルツハイマー病として認知障害・認知症の治療を受けている一定部分に、疾患ではない場合がある
Imaging Dementia—Evidence for Amyloid Scanning (IDEAS) Study (IDEAS)では、PET画像にてMCIの45％程、認知症の30％程に脳内アミロイド沈着がなく、アルツハイマー病否定されるべきものであった。
ガイドラインでは、診断と検査結果に関する明確なコミュニケーションを要求している。数年前のアルツハイマー学会調査によるとアルツハイマー病の患者やケア者の45％が医師からその診断名を聞いてない。late-stageや生存期間数ヶ月という状況なら、尊厳をもって対応すべき。

推奨グレード"A"


【参考】
アルツハイマー病のmulti-tiered testing