COVID-19死亡率とα1-AT欠損対立遺伝子保有率

主要なα-1アンチトリプシン欠乏対立遺伝子PiZおよびPiS（それぞれ、SERPINA1 rs28929474およびrs17580）について報告された全国推定値を、ジョンズホプキンス大学コロナウイルスリソースセンターのデータセットと比較しました。 67カ国でα-1アンチトリプシンPiZおよびPiS欠損対立遺伝子の合計頻度と報告されたCOVID-19死亡率の間に有意な正の相関（R = .54、P = 1.98e-6）が見つかったそうな

Ethnic differences in alpha‐1 antitrypsin deficiency allele frequencies may partially explain national differences in COVID‐19 fatality rates

Guy Shapira  Noam Shomron  David Gurwitz

FASEB journal, First published: 22 September 2020 https://doi.org/10.1096/fj.202002097

https://faseb.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1096/fj.202002097

日本は、α1-AT欠損症による肺気腫極めて珍しいことから推定される如く、極めてこの種の欠損対立遺伝子保有が少ない

<img src="https://faseb.onlinelibrary.wiley.com/cms/asset/4cf40ae0-5f58-414b-b1cf-c42bd0112f11/fsb221063-fig-0002-m.jpg">

CHA(2)DS(2)-VASc ScoreによるCovid-19死亡リスク推定

確かに、血栓性合併症が死亡率に大きく関与しているようなので、CHA(2)DS(2)-VASc スコアによるリスク予測も成り立つのかもしれない

Mortality Risk Assessment Using CHA(2)DS(2)-VASc Scores In Patients Hospitalized With COVID -19 Infection

Gaetano Ruocco, et al.

AJC,Published:September 26, 2020

DOI:https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2020.09.029

https://www.ajconline.org/article/S0002-9149(20)31004-3/fulltext?rss=yes

COVID-19感染に関連した合併症や死亡の早期リスク層別化が必要である。急性呼吸窮迫症候群を発症した COVID-19 患者の多くは，微小血管血栓症を伴うびまん性肺胞炎症性障害を有しているため，COVID-19 患者の予後予測に役立つ共通の臨床ツールである CHA(2)DS(2)-VASc を検討することを目的とした． 

イタリアの4つの地域でCOVID-19感染症で入院した患者のデータを含む多施設観察的CORACLEレジストリからの連続した患者を、CHA(2)DS(2)-VAScスコアのデータに基づいた層別に解析した。主要アウトカムは入院患者の死亡と、入院患者の死亡または侵襲的人工呼吸のコンポジットであった。レジストリに登録された1045人の患者のうち、CHA(2)DS(2)-VAScスコアを計算できるデータを持っていた864人（82.7％）が解析に含まれた。このうち、167例（19.3％）が死亡、123例（14.2％）が侵襲的人工呼吸を受け、249例（28.8％）がコンポジットアウトカムであった。 

CHA(2)DS(2)-VAScの階層別（T1：≦1、T2：≦2-3、T3：≧4）に層別化すると、死亡（それぞれ8.1％、24.3％、33.3％、p＜0.001）と複合エンドポイント（それぞれ18.6％、31.9％、43.5％、p＜0.001）のいずれも増加していた。 

T2患者とT1患者のCHA(2)DS(2)-VAScスコアの死亡率と複合エンドポイントのオッズ比(OR)はそれぞれ3.62(95%CI:2.29-5.73,p<0.001)と2.04(95%CI:1.42-2.93,p<0.001)であった。 

同様に、T3患者とT1患者の死亡率および複合エンドポイントのORは、それぞれ5.65（95％CI:3.54-9.01、p<0.001）および3.36（95％CI:2.30-4.90、p<0.001）であった。 

結論として，COVID-19感染症で入院したイタリア人患者において，血栓塞栓性イベントに対するCHA(2)DS(2)-VAScリスクスコアは，合併症と死亡のリスク層別化を達成する能力を高めた．

Covid-19におけるスタチン治療

Statin treatment of COVID-19

David DS. Fedson, MD

Published:September 26, 2020

DOI:https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2020.09.050

https://www.ajconline.org/article/S0002-9149(20)31025-0/fulltext

最近行われた4件の観察研究のメタアナリシスにおいて、KowとHasanは、スタチンはCOVID-19の重症度または死亡率の低下に30%の効果があったと報告した。

 彼らの報告が発表されて以来、さらに2件の観察研究が登場している。これら6件の研究のほとんどは、スタチン治療による30日死亡率の減少について報告している(表1)。しかし、KowとHasanは、患者が外来患者または入院患者としてスタチンを投与された研究を考慮している(表1)。このため、彼らのスタチンの有効性の推定はおそらく不正確であった。

スタチンは炎症性サイトカインやその他の炎症のバイオマーカーの調節を低下させることが知られている 。さらに、スタチン系薬剤を服用している患者では、治療を中止するとリバウンドが起こり、サイトカインレベルと死亡率の両方が上昇する。 YanらとGrasselliらは、入院後に外来でのスタチン治療が継続されたかどうかについては報告していない。

Guptaらによる最近のスタチン治療の報告も外来記録に基づくものであった(表1)。この研究では、スタチン外来使用者のうち、入院患者として治療を継続したのは77%にとどまり、スタチン外来使用者のグループの23%が入院後にリバウンド効果や死亡率の増加のリスクを抱えていたことになる。このことから、入院患者としてスタチンを投与された患者の生存率が過小評価されていた可能性がある。

KowとHasanが報告した4つの研究のうち2つは、入院時のスタチン投与に正しく基づいており、いずれも統計学的に有意な生存率の改善を示した(表1)。de Spiegleerらによるより小規模な研究では、介護施設入所者におけるスタチン使用者の有益性も報告されたが、結果は統計的有意性には至らなかった。

Zhangらによる入院患者のスタチン治療に関する最大かつ最も詳細な研究では、アンジオテンシン変換酵素阻害薬(ACEI)およびアンジオテンシン受容体拮抗薬(ARB)による入院患者の治療では、スタチン治療単独での治療よりも大きな生存率の改善は得られなかったと報告している。それにもかかわらず、高血圧性COVID-19患者において、ACEIまたはARBによる外来または入院治療は有害ではなく、場合によっては、これらの薬剤が実際に生存を改善することがいくつかの報告で示されている。

さらに、入院中のACEI/ARB治療は、炎症性バイオマーカーのレベルを低下させることができる。重要なことは、ACEI/ARBの外来治療を病院で継続したCOVID-19患者では、治療を中止した患者と比較して、生存率が有意に良好であったことである。このことはスタチン休薬の経験と一致している。スタチンとARB(およびおそらくACEI)は、正常な内皮細胞機能を維持または回復させる幅広い効果がある。これらの薬剤は主にウイルスそのものではなく、感染に対する宿主の反応を標的としている。

酸素治療や機械的換気を必要とするCOVID-19患者の生存率を緩やかに改善することがランダム化比較試験で示されているデキサメタゾンのように、これらの薬剤は安価なジェネリック医薬品として世界中で入手可能であり、基本的な医療システムを有するどの国でも最初のパンデミックの日に使用することができるかも。

COVID-19患者を対象としたスタチン、ACEI、ARBのランダム化比較試験がいくつか計画されているか、または進行中であるが、そのほとんどは2021年まで結果が報告されない。

 その間、多くの医師はCOVID-19患者に効果的な治療法を提供する必要性を早急に感じるだろう。

 入院中のスタチン治療に関する研究は、確かな実験的知見と臨床的知見に支えられているが、医師が患者をどのように治療するかを決定するための十分な根拠となるかどうかは不明である。それにもかかわらず、表1にまとめられた研究は、COVID-19患者のスタチン(およびおそらくACEIs/ARBs)による入院治療の有効性に関する将来の観察報告とともに、医師の治療決定に貢献することは間違いない。

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スタチン中止による弊害はよく知られている。くれぐれも入院や経過観察中スタチン使用中止となることないように・・・

LDL時間的暴露とCVDリスク

40歳以前からLDLコレステロールコントロールすべき

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研究者らは、低密度リポ蛋白コレステロール（LDL-C）と年齢曲線の下の面積と心血管疾患（CVD）発症リスクとの関連性、および面積の蓄積の時間経過によるリスクの変調について検討した（同じ面積の増加に対するリスク増加が年齢によって異なる場合）。この目的のために、CARDIA（Coronary Artery Risk Development in Young Adults）試験のデータを用いてプロスペクティブ解析を行った。被験者は、1985年から1986年にかけて登録された18歳から30歳までの無症状の成人4,958人であった。その結果、偶発的なCVDイベントのリスクは、LDL-Cへの累積的な過去の曝露量に依存していることが示されたが、それとは独立して、蓄積面積の時間経過に依存していた。

同じ面積の蓄積比較で、若年期に蓄積された場合と高年期に蓄積された場合では、若年期の影響がリスク上増加することが示され、人生の早い時期からの最適なLDL-Cコントロールが重要であることが強調された。

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Time Course of LDL Cholesterol Exposure and Cardiovascular Disease Event Risk

Michael J. Domanski, et al.

Journal of the American College of Cardiology　Volume 76, Issue 13, September 2020

DOI: 10.1016/j.jacc.2020.07.059

https://www.onlinejacc.org/content/76/13/1507?rss=1

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背景 

低密度リポ蛋白コレステロール（LDL-C）濃度と暴露時間の増加に伴い、心血管疾患（CVD）の発症率が増加する。LDL-C対年齢曲線下面積は、リスクパラメータとして考えられる。この指標をデータに基づいて実証することはできませんし、面積の蓄積の時間経過がリスクを修飾するかどうかも不明

目的 

CARDIA（Coronary Artery Risk Development in Young Adults）試験のデータを用いて、LDL-C対年齢曲線下面積とCVD発症リスクとの関係、および面積の蓄積の時間経過によるリスクの変調について、同じ面積の増加に対するリスクの増加が年齢によって異なるかどうかを評価した。

方法 

本研究は、1985年から1986年に登録された18歳から30歳までの無症状の成人4,958人を対象としたプロスペクティブ研究である。アウトカムは、非致死的冠動脈性心疾患、脳卒中、一過性脳虚血発作、心不全による入院、心臓再灌流、末梢動脈疾患介入、または心血管死を複合したものであった。

結果 

40歳以降の中央値16年間の追跡期間中に275人の参加者がCVDイベントを発症した。性、人種、および従来のリスク因子を調整した後、LDL-C下面積対年齢曲線、および面積蓄積の時間経過（LDL-C曲線の傾き）の両方がCVD発症リスクと有意に関連していた（ハザード比：1.053、100mg/dl×年あたりのp＜0.0001、ハザード比：0.797/mg/dl/年あたりのp、それぞれ0.045）。

結論 

CVDイベントの発症リスクは，LDL-Cへの累積的な先行曝露と，独立して，面積の蓄積の時間経過に依存する。同じ面積の蓄積でも、高年齢に比べて若年ではリスクが高くなり、人生の早い時期から最適なLDL-Cコントロールを開始することの重要性が強調された。

 

遅発性腺機能低下男性：テストステロン補充による体性痛・メンタルヘルス有用性示唆

遅発性LOH男性においてテストステロン補充療法によるbodily pain(BP)スケール、Mental Helth(MH)スケール改善示唆

ただ、後顧的研究なので　エビデンスレベルとしては限定的

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遅発性腺機能低下症（LOH）男性の慢性疼痛症候群の治療にテストステロン補充療法（TRT）を6ヶ月間投与することが有効であるかどうかを検討

慢性疼痛症候群を有する60名の性腺機能低下症患者（TRT群31名、対照29名）を日本で実施した無作為化比較試験から抽出

慢性疼痛はShort-form (36) Health Survey (SF-36)のbodily pain (BP)サブスケールに基づいて評価し、スコア50.0以下の患者を慢性疼痛に悩まされているものとして定義

その結果、6ヶ月間のTRTはBP、SF-36のメンタルヘルス、睡眠障害（Aging Male Symptoms question 4）の有意な改善につながる可能性が示唆された。

全体として、著者らは、慢性疼痛を有する LOH男性において、6ヵ月間のTRTは疼痛と生活の質のいくつかの側面を改善することができると結論づけしている。

Efficacy of testosterone replacement therapy on pain in hypogonadal men with chronic pain syndrome: A subanalysis of a prospective randomised controlled study in Japan (EARTH study)

Yuki Kato  Kazuyoshi Shigehara  Shohei Kawaguchi  Kouji Izumi  Yoshifumi Kadono  Atsushi Mizokami

First published: 24 July 2020 https://doi.org/10.1111/and.13768

https://www.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/and.13768

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遅発性腺機能低下症（LOH）は、様々な臨床症状として現れ、高齢男性においてはテストステロン値の低下を伴う病態が併発している（Lunenfeldら、2015年）。多くの高齢男性は、腰痛やomarthralgia（型関節痛）などの慢性疼痛症候群に悩まされることが多く、これらはLOH症候群の特徴的な症状として認識されてきた。'慢性疼痛'は、身体的・精神的健康の指標として広く用いられているSF-36スコアの身体的苦痛（BP）サブスケールに含まれている（Fukuhara, Ware, Kosinski, Wada, & Gandek, 1998）。 男性の健康関連QOL（Quality of Life）を評価するための貴重なツールであるAging Male Symptoms（AMS）スケールには、LOH症候群の臨床症状としての慢性疼痛の評価に関する質問も含まれている（Heinemann et al. 動物を用いたいくつかの先行実験研究では、テストステロンが疼痛感覚に有意な影響を与えることが実証されており、テストステロン欠乏症と慢性疼痛との関連性が性腺機能低下症患者において示唆されている(Fanton, Macedo, Torres-Chavez, Fischer, & Tambeli, 2017)。 

テストステロン補充療法（TRT）は、LOH症候群の高齢男性において適切なQOLを維持するために広く投与されており、死亡リスクの低下に寄与すると報告されている（Lunenfeld, Arver, Moncada, Rees, & Schulte, 2012）。しかし、性腺機能低下男性の慢性疼痛症候群に対するTRTの臨床的効果は現在のところ検討されていない。

以前、日本の性腺機能低下男性の身体的・精神的健康に対するTRTの1年間の効果を調査した無作為化比較試験（RCT; EARTH study）があった（Konaka et al. 現在の研究では、EARTH試験のサブアナリシスを行い、慢性疼痛を訴えるLOH男性を対象に、6ヶ月間のTRTの疼痛に対する効果を評価

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discussionから・・・

テストステロンレベルは電気刺激時のヒトの中前頭前野の活性化と正の相関があり、その結果、痛みの知覚が減少し、テストステロンと神経系との相互作用を引き起こすことが示されています(Choi et al., 2011)

免疫細胞とニューロンとの相互作用によって媒介される炎症は、痛みの発生に重要な役割を果たす(Scholz & Woolf, 2007)。マクロファージ、好中球、Tリンパ球、マスト細胞などの常駐免疫細胞および循環免疫細胞は、末梢組織の損傷、炎症または神経損傷に応答して浸潤し、活性化することができる。これらの活性化された免疫細胞から放出される炎症性サイトカインやケモカインのような前頭葉の炎症性メディエーターは、侵害受容器の感作を誘導し、侵害受容器の一次求心性ニューロンの興奮性を増加させる（Gao & Ji, 2010）

テストステロンは、脂肪細胞のサイズおよび一部のサイトカインを抑制し、減少させる（Bianchi, 2019）。さらに、テストステロンは、エストラジオール中のアロマティサシオンの後、アンドロゲン受容体とエストロゲン受容体（ER）αとER-βを活性化することができ、それは抗炎症効果を有するいくつかのアディポカインとサイトカイン（レプチン、IL-6、TNF-αなど）の放出を減少させ、脂肪細胞の調節に貢献します（Bianchi、2019）

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overallな有用性、リスク評価を含む前向き対照比較研究が必要