マクマスター大学とクイーンズ大学の研究者らは、過敏性腸症候群（IBS）患者の一部に痛みの再燃を引き起こすヒスタミンの "super-producer" 腸内細菌を発見した。
Histamine production by the gut microbiota induces visceral hyperalgesia through histamine 4 receptor signaling in mice
SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE VOL. 14, NO. 655
https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abj1895
腹痛における細菌性ヒスタミンの役割
腸内細菌は、慢性疼痛疾患の発症に関与していると考えられているが、その基礎的なメカニズムは依然として不明である。今回、De Palmaらは、神経免疫調節因子として知られるヒスタミンが腸内細菌によって産生され、過敏性腸症候群（IBS）モデルマウスの腹痛を誘発することを明らかにした。細菌性ヒスタミンは、ヒスタミン4受容体の活性化を通じて、肥満細胞を大腸に引き寄せることで作用する。著者らは、多くのIBS患者の腸内細菌叢に存在するKlebsiella aerogenesが、ヒスタミンの主な産生菌であることを突き止めた。これらの結果は、細菌性ヒスタミンが慢性腹痛の治療ターゲットとなる可能性を示唆している。
要旨
過敏性腸症候群（IBS）を含む慢性疼痛疾患は、腸内細菌叢の関与が指摘されているが、その具体的な病態生理は未だ不明である。IBS患者において発酵性糖質の摂取量を減少させると腹痛が改善し、これに伴って腸内細菌叢が変化し、尿中ヒスタミン濃度が低下することを明らかにした。ここでは、IBS患者の糞便微生物叢をコロニー形成した無菌マウスを用いて、内臓知覚過敏における腸内細菌と神経活性メディエーターであるヒスタミンの役割について検討した。
尿中ヒスタミンが高値及び非低値IBS患者の糞便微生物叢をコロニー形成した無菌マウスは、内臓知覚過敏とマスト細胞の活性化を起こした。
これらのマウスに発酵性糖質を減らした餌を与えたところ、内臓過敏症と大腸のマスト細胞集積の減少が見られた。尿中ヒスタミンが高値及び非低値IBS患者の糞便微生物叢は、in vitroで大量のヒスタミンを産生することが観察された。
このヒスタミンの主要産生菌として，ヒスチジン脱炭酸酵素遺伝子変異体を保有するKlebsiella aerogenesを同定した。この細菌株は、IBS患者の3つの独立したコホートの糞便微生物叢において、健常者と比較して非常に豊富であった。
ヒスタミン4受容体をin vivoで薬理学的に遮断すると、内臓知覚過敏が抑制され、ヒスタミン高産生IBS便微生物叢をコロニー形成した無菌マウスの結腸における肥満細胞の集積が減少した。これらの結果は、細菌性ヒスタミンを標的とした治療戦略が、慢性腹痛を伴うIBS患者のサブセットにおける内臓知覚過敏の治療に役立つ可能性を示唆している。
