リモデリング治療薬開発示唆？
Crucial role of fatty acid oxidation in asthmatic bronchial smooth muscle remodelling
Pauline Esteves, et al.
European Respiratory Journal 2021 58: 2004252; DOI: 10.1183/13993003.04252-2020
https://erj.ersjournals.com/content/58/5/2004252?
【背景】 喘息における気管支平滑筋（BSM）のリモデリングは、ミトコンドリアの生合成の増加と喘息のBSM細胞の増殖促進に関係している。ミトコンドリアは最高レベルの細胞エネルギーを産生し、脂肪酸のβ酸化はATPを産生する最も強力な方法であることから、我々は、喘息のBSM細胞ではエネルギー代謝が脂肪酸のβ酸化にシフトしているのではないかと考えた。
【目的】 喘息のBSM細胞の代謝をin vitroおよびex vivoで解析し、BSM細胞の増殖を抑制するための新たな標的を同定することを目的とした。
【方法】 喘息患者21名と非喘息患者31名を登録した。メタボロームおよびプロテオミクスの手法を用いて、BSM細胞を調査した。酸化ストレス、ATP合成、脂肪酸のエンドサイトーシス、代謝物の生成、代謝能力、ミトコンドリアネットワーク、細胞増殖、アポトーシスをBSM細胞で評価した。脂肪酸の含有量は、マトリックス支援レーザー脱離イオン化法によるイメージングを用いてin vivoで評価した。
【結果】 気管支喘息のBSM細胞は、ミトコンドリア呼吸速度が上昇し、ATP産生とミトコンドリアβ酸化が促進されていることが特徴的であった。喘息のBSMでは、in vitroとex vivoの両方で脂肪酸消費量が増加していた。
喘息患者のプロテオームは、2つのミトコンドリア経路で変化した。カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ（CPT）2と低密度リポタンパク質（LDL）受容体は、それぞれ脂肪酸をミトコンドリア膜と細胞膜を通して内在化させるが、喘息のあるBSM細胞では両方とも増加していた。CPT2またはLDL受容体をブロックすると、喘息を持つBSM細胞の増殖が劇的かつ特異的に減少した。
【結論】 本研究は、喘息のBSMにおいてミトコンドリアのβ酸化に向けて代謝が変化していることを示し、脂肪酸代謝が喘息のBSMリモデリングを抑制するための新たな重要な標的であることを明らかにした。
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