高血糖と発がん性を関連付けるγδT細胞

2型糖尿病と発がんリスクはγδT細胞を介する経路もあるらしい

Vγ9Vδ2 T cell activation by strongly agonistic nucleotidic phosphoantigens - PubMed (nih.gov)

で、今回のさらなる報告

ブドウ糖コントロールまたはメトホルミン処理による代謝リプログラミングは、代謝異常を逆転させ、高血糖によって誘導されるγδ-T細胞の抗腫瘍活性を回復させることができることが示された。結果は、糖尿病の免疫障害を逆転させる標的としてのグルコース代謝経路を強調し、グルコースコントロールまたはメトホルミン治療による代謝リプログラミングがγδ-T細胞の抗腫瘍活性を改善して糖尿病の癌の発症を予防する可能性があることを示唆

Glucose metabolism controls human γδ T-cell-mediated tumor immunosurveillance in diabetes

Xiaofeng Mu, et al.

Cellular & Molecular Immunology volume 19, pages944–956 (2022)

Glucose metabolism controls human γδ T-cell-mediated tumor immunosurveillance in diabetes | Cellular & Molecular Immunology (nature.com)

2型糖尿病（T2DM）患者は、癌のリスクが高い。グルコース代謝がγδT細胞に及ぼす影響や腫瘍監視への影響は不明なままである。ここでは、高グルコースがVγ9Vδ2 T細胞にワールブルグ効果型の生体エネルギープロファイルを誘導し、乳酸の過剰蓄積をもたらし、さらにAMPK活性化を抑制してVγ9Vδ2 T細胞-腫瘍シナプスへの細胞溶解装置のトラフィックを障害して溶解顆粒分泌を阻害し、in vitro、in vivoおよび患者での抗腫瘍活性を喪失させることが示された。 

驚くべきことに、グルコースコントロールやメトホルミン治療によってAMPK経路を活性化すると、代謝異常が回復し、Vγ9Vδ2 T細胞の抗腫瘍活性が回復した。 

これらの結果は、糖代謝異常によって引き起こされるVγ9Vδ2 T細胞の抗腫瘍活性の低下がT2DM患者のがんリスク上昇に寄与している可能性を示唆し、メトホルミンでAMPK経路を標的とする代謝リプログラミングが腫瘍免疫監視を改善する可能性があることを示している。

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一過性高血糖は骨髄→血中好中球とLy6-Chi単球数増加→アテローム硬化巣炎症促進

 TIHは、HbA1cが変化無くても、骨髄増殖により単球増加、アテローム性動脈硬化症を悪化させる。

TIH promoted myelopoiesis in the bone marrow, resulting in increased circulating monocytes, particularly the inflammatory Ly6-Chi subset, and neutrophils.

Transient intermit-tent hyperglycemia accelerates atherosclerosis by promoting myelopoiesis. 

Flynn MC, et al. 

Circ Res. 2020;127:877–892.

doi: 10.1161/CIRCRESAHA.120.316653 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32564710/

read://https_www.ahajournals.org/?url=https%3A%2F%2Fwww.ahajournals.org%2Fdoi%2F10.1161%2FCIRCRESAHA.120.316653%3Furl_ver%3DZ39.88-2003%26rfr_id%3Dori%3Arid%3Acrossref.org%26rfr_dat%3Dcr_pub%2520%25200pubmed

<img src="https://www.ahajournals.org/cms/asset/b4bbd6c2-d752-43e7-8905-1d9bd0edf06a/circresaha.120.316653.fig08.jpg">

動脈硬化とその合併症は、1型糖尿病でも2型糖尿病でも増加し、複数の病因が関与しているが、血糖の上昇はそれぞれに共通しており、動脈硬化を促進する原因となっている。

高血糖は、例えばタンパク質やリポタンパク質の非酵素的な糖化を介して、酸化ストレスを生じさせ、炎症促進によって、RAGE（高度な糖化最終生成物のための受容体）の活性化につながるなど、プラークレベルでの直接的なメカニズムを介してなど動脈硬化を悪化させる

糖尿病患者のアテローム性動脈硬化性プラークはそうではない患者のプラークよりマクロファージ含量が多い。高血糖が骨髄にremote effectを与えて動脈硬化を促進することを示すエビデンス増殖中。

慢性的な高血糖は動脈硬化の進行を促進し、その退縮や修復を媒介するプロセスを阻害するわけだが 、根本的な疑問として、なぜ糖尿病患者において、明らかに効果的な血糖コントロールを行っても、動脈硬化に関連した血管リスクを減少させるのに、それに見合った利益が得られないのかという疑問がある

糖尿病マウスは血液循環中の好中球とLy6-Chi単球数増加し、高血糖によって誘導された骨髄の骨髄前駆細胞の増殖と拡大、および循環への単球の放出を反映している。

 一過性の間欠性高血糖症（TIH）は、空腹時血糖測定または時間平均血漿グルコースを反映するHbA1c（糖化ヘモグロビン）の測定からは推定困難である。

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血糖overshootの評価が重要だが、血糖モニタリング糖尿病学会独占

中年・高齢日本人：血糖trajectoryと心血管疾患

空腹時血糖のtrajectory(痕跡)影響調査

心血管疾患発生率との関連性


Longitudinal Trajectories of Fasting Plasma Glucose and Risks of Cardiovascular Diseases in Middle Age to Elderly People Within the General Japanese Population: The Suita Study
Soshiro Ogata  , et. al.
Originally published28 Jan  2019
https://doi.org/10.1161/JAHA.118.010628
Journal of the American Heart Association.
https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/JAHA.118.010628


背景
空腹時血糖(FPG)の変化情報を用い多ポイントで心血管疾患発生率との関連性を評価した研究は少ない。この研究はFPG trajectory各グループで心血管発生率評価目的

結果と知見
吹田研究ベース、住民ベースコホート研究
プライマリアウトカムは初回CVD（卒中、冠動脈疾患）イベント:1989-2013年

暴露：2年毎のFPG評価

FBS trajectory派生 joint latent class mixed model、CVD累積発生率評価とともに、これらFBS trajectoryとともに累積頻度に基づくいくつかのサブグループ分け
男性 3120、女性 3482名、17.2年間、20.2年間フォローアップ中央値間、CVD 356、243発生

Joint latent mixed modelで、男性　3グループ、女性　2グループ

男性3つのサブグループ中、第1サブグループはFPG値シャープに増加(96.5-205.0 mg/dL 年齢 40歳 → 80歳)でCVD累積発生率高い

女性２つのサブグループ中、第１サブグループ群はFPG値やはりシャープに増加(97.7-190.5 mg/dL 40歳 → 80歳)で、他のサブグループに比べやや軽度にCVD発生頻度増加

結論：心血管膝下予防のため、FPG trajectory急激増加の場合、CVDリスク要素管理上重要

Figure 1. 空腹時血糖(FBS mg/dL)のtrajectoryと心血管疾患累積頻度（男性）

best-fitted model of the joint latent mixed model

実践は平均FBS
破線： 95% CIs obtained by the Monte Carlo method

右図は心血管疾患の平均累積頻度(ベースライン年齢、BMI、収縮期血圧、非HDLコレステロール、現行喫煙・既往喫煙、アルコール飲用現行・既往

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このグループ分けむずかしいなぁ

「そうだ、COPD急性増悪時ステロイド誘発高血糖対応にSGLTｰ2阻害剤使おう」→「意味ないかも」

COPD急性増悪に対するステロイド、それによる高血糖対応にダパグリフロジン使用したらどうか？　→　あんまり意味ないかも！

多施設二重盲検ランダム化トライアル
対象　46名　盲検か皮下持続血糖モニタリングデバイス使用


Dapagliflozin for prednisone-induced hyperglycaemia in acuteexacerbation of chronic obstructive pulmonary disease
Maaike C. Gerards,  et. al.
Diabetes Obes Metab. 2018; 20 : 1306-1310

ターゲット・レンジ時間 
ダパグリフロジン群 54 ± 27.7 %
プラシーボ対照群 53.6 ± 23.4 %
p=0.96

平均血糖値は、ダパグリフロジン群 10.1 mmol/L、プラシーボ対照群 10.4 mmol/L P=0.66

低血糖：ダパグリフロジン群 1例、プラシーボ群　2例