【２０１３年１１月新薬・感想】オブリーン認めないのは当たり前、胸腔内注入タルクがありがたい

「2013/11/19　薬価収載予定新薬品」
http://nk.jiho.jp/servlet/nk/release/pdf/1226633552968


これを、見ると・・・

やはり、オブリーンの収載差し戻しが目立つ

臨床的有意な最小減量としては、５％・・・これに到達していない1.5％というひどい成績の薬剤は、さすがになぁ、武田製薬と言えど認めちゃだめでしょ

肥満治療薬：システマティック・臨床レビュー：５％減量は多くみられるが、真のアウトカム改善・安全性確認は不明　2013/11/15

でも、収載差し戻しされても、株価下がらず・・・武田製薬はうたれ強い

にしても、この製薬会社、空回りが続きますね
e.g.

【武田・悲報】合成DHAは、魚油由来DHAとは異なる　：サプリメントや製剤含有DHA成分は所詮インチキ
http://kaigyoi.blogspot.jp/2013/03/dhadhadha.html

ユニタルク胸腔内注入用懸濁液「滅菌調整タルク」
http://www.info.pmda.go.jp/shinyaku/P201300109/620095000_22500AMX01801000_K100_1.pdf
↑
これは現場からの要望、強かったはず・・・


３種の呼吸器系吸入薬剤はいずれも合剤
真の主役は、いまだ登場せず？

メタボリックシンドロームは虚血性心疾患・心筋梗塞予測に役立たない

体重増加傾向（過体重：overweight）と肥満ともに、メタボリックシンドローム有無にかかわらず、心筋梗塞・虚血性心疾患リスクである。

Copenhagen General Population Study 71527名の検討
フォローアップ3.6年間、心筋梗塞発症 634、虚血性心疾患 1781
以上の検討の結果、2013年ACC/AHA関連ガイドライン：動脈硬化疾患・コレステロール治療、心血管疾患リスク・ライフスタイル、肥満・体重過多　2013/11/13　で、「（心血管系リスク）指標として、BMIを、まず優先。ウェスト系測定はその後」という表現どおり、メタボリックシンドロームの価値は少ない


Myocardial Infarction and Ischemic Heart Disease in Overweight and Obesity With and Without Metabolic Syndrome
JAMA Intern Med. Published online November 11, 2013. doi:10.1001/jamainternmed.2013.10522 

心筋梗塞について
正常体重・メタボリックシンドローム無し症例に対し、多変量補正ハザード比は
過体重　1.26 (95% CI, 1.00-1.61)
肥満　1.88 (95% CI, 1.34-2.63)

メタボリックシンドロームありでは
正常体重　1.39 (95% CI, 0.96-2.02)
過体重　1.70 (95% CI, 1.35-2.15)
肥満　2.33 (95% CI, 1.81-3.00)

虚血性心疾患について
結果は同様だが、その程度は少ない。

正常体重 vs 過体重 vs 肥満、そして、メタボリックシンドローム有無では、心筋梗塞、虚血性心疾患のリスクに相互作用認めず　(P = .90 and P = .44).

メタボリックシンドローム有無ともに、心筋梗塞・虚血性心疾患累積頻度は、正常体重から、過体重、肥満ととなるにつれ増加する　(log-rank trend P = .006 to P < .001).


心筋梗塞に対する、メタボリックシンドローム有無に対する多変量補正ハザード比は、BMIカテゴリー横断的に、1.54 (95% CI, 1.32-1.81) 

多変量解析モデルで、BMIと他の臨床的特性に、 メタボリックシンドロームという要素を加えても、心筋梗塞のリスク予測改善にはほんの少ししか役立たない(comparison P = .03) し、虚血性心疾患に対しては全く役立たない( for IHD (P = .41).

肥満治療薬：システマティック・臨床レビュー：５％減量は多くみられるが、真のアウトカム改善・安全性確認は不明

臨床的有意な最小減量としては、５％・・・これに到達していない1.5％というひどい成績の薬剤は、さすがになぁ、武田製薬と言えど、オブリーン錠承認はもめてるようだ。

http://nk.jiho.jp/servlet/nk/gyosei/article/1226575398373.html?pageKind=outline

オブリーン　　｢体重2%減少｣のみに異論、異例の薬価収載保留( 2013年11月13日 )13日の中医協総会で薬価収載が保留となった武田薬品工業の肥満症治療薬「オブリーン錠120mg」（一般名＝セチリスタット）に対しては、心血管イベントのリスクの低減が臨床試験で示されず、体重が約2%減少したデータのみで収載することに異論が相次いだ。19日の収載予定日までに予定される総会は15日だけで、収載予定日に間に合うか厳しい状況。

Long-term Drug Treatment for Obesity

A Systematic and Clinical Review
 Susan Z. Yanovski, et. al.
JAMA. Published online November 14, 2013. doi:10.1001/jama.2013.281361 

長期使用承認肥満治療薬にて、プラシーボ比較で体重減少追加効果としては
１年後、オルリスタット、ロルカセリンでの約３％から、フェンテルミン+トピラマート徐放(最大投与量 15mg/92mg)の９％まで


体重減少臨床的有意である減量５％到達患者比率は
ロルカセリン　３７％から４７％
オルリスタット　３５％から７３％
最大量フェンテルミン+トピラマート徐放　６７％から７０％


３薬剤全て、心血管リスクの多くで大幅改善がみられるが、肥満薬剤が心血管合併症・死亡率減少させているかは証明されてない。

多くの処方は、アドレナリン作動性であり、長期安全性・有効性データは限定的。

長期薬物治療のシステマティックレビュー




１年後体重変化

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武田製薬・肥満症治療剤「オブリーン®錠120mg」（一般名：セチリスタット、以下「オブリーン」）

 オブリーン錠（一般名：セチリスタット)新薬承認　　肥満治療薬といいながら、軽度の体重減少効果のみ　2013/08/29

季節性アレルギー性鼻炎：鼻スプレー合剤（フルチカゾン/アゼラスチン鼻スプレー）にて睡眠の質改善

フルチカゾン/アゼラスチン鼻スプレーの治験で、睡眠の質改善が示された・・・ということなのだが・・・


Nasal Spray Improves Sleep in Allergies
Published: Nov 14, 2013 | Updated: Nov 14, 2013
http://www.medpagetoday.com/MeetingCoverage/ACAAI/42905
Source reference: Soteres D, et al "Improvement in nasal congestion and sleep with MP29-02 in a randomized controlled trial in seasonal allergic rhinitis" ACAAI 2013; Abstract 16.

新しい合剤：アゼラスチン塩酸塩・フルチカゾンプロピオン酸：MP29-02 (a novel intranasal formulation of azelastine hydrochloride and fluticasone propionate)の鼻スプレー：ランダム化プラシーボ対照化二重盲験トライアル

個別鼻症状有意改善し、同時に、QOLスコア、特に、睡眠の質を改善したという報告

季節性鼻炎患者は他の病型より、睡眠の質悪化が問題となり、鼻症状改善と睡眠の質の相関性が確認されていた。

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テレモニタリング：喘息吸入監視で救急受診回数減少ということだが・・・

テレ・モニタリングの意義について、疾患毎、病態、対象患者によりそのベネフィット、コスト、効果は異なる。にもかかわらず、IT業界利益からのミスリードで、行政側があおられることがある。


Telemonitoring Comes to Asthma Care
Published: Nov 13, 2013 | Updated: Nov 14, 2013
http://www.medpagetoday.com/MeetingCoverage/ACAAI/42886

Source reference: Merchant R, et al "Interim results from a randomized, controlled trial of remote monitoring of inhaled bronchodilator use on asthma control and management" ACAAI 2013; Abstract 14.

喘息吸入使用モニタリングで、救急受診・入院ケア必要性減少効果を認めた


Rajan Merchant医師（カリフォルニア州）の報告で、救急受診頻度　0.103 vs 0.141/人年



救急受診回数、人年　0.04回の減少・・・ 臨床的意味があるのだろうか？

炎症性腸疾患と身体活動性：クローン病では運動量増加ほど発症リスク増加、潰瘍性大腸炎では関連示せず

クローン病と潰瘍性大腸炎で異なる関連性が示せた興味深い結果

２０万名弱のNHS・NHS II研究による、身体活動度と、潰瘍性大腸炎とクローン病発症頻度の関連性

潰瘍性大腸炎　284例、　クローン病　363例

クローン病リスクは、身体活動性と逆相関　(P for trend 0.02)

活動最大５分位は身体活動性５分位最低群比較で、クローン病発症率　0.64（95％信頼区間 0.44 to 0.94)

週毎７MET h以上の運動アクティブな女性では、運動してない女性(＜ 3MET h/週）に比較し、クローン病　44％発症少ない（ハザード比　0.56、 95% 信頼区間 0.37 to 0.84)

運動量は、潰瘍性大腸炎リスクと相関せず　 (P for trend 0.46)

BMJ 2013; 347 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.f6633 (Published 14 November 2013)
Cite this as: BMJ 2013;347:f6633

トランスロケーター蛋白：ステロイド合成必須ではない ただ、これへのリガンドは精神神経疾患に臨床応用試行中

ミトコンドリア膜蛋白である、translocator protein (TSPO)は、別名、末梢性ベンゾジアゼピン受容体とされ、２５年間、ステロイドホルモン生合成モデルで必要なものとされてきた。

hypogonadismや、先天性副腎過形成のようなステロイドホルモン疾患の診断・治療に必要とは言えないということ

２つの蛋白、steroidogenic acute regulatory protein(SIAR)と、TSPOは、ステロイドホルモン生合成に必要と長期間されてきたがその否定


Source reference: Selvaraj V, et al "Translocator protein/peripheral benzodiazepine receptor is not required for steroid hormone biosynthesis" Endocrinology 2013; DOI: 10.1210/en.2013-1556.
http://www.medpagetoday.com/Endocrinology/GeneralEndocrinology/42921 

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「この蛋白と男性ホルモンの関連性機序」仮説と関連して、ストレス順応、精神疾患、不安障害、アルツハイマー病へのTSPOリガンド動物実験・ヒト実験がなされている。

GWA：Genome-wide association study(ゲノムワイド関連解析）

http://www.genome.gov/20019523

GWA研究とは、可能性、ベネフィット、知見、データアクセス法、NIHとの関連性記載されている。

２００３年終了のヒトゲノム計画、２００５年終了のInternational HapMap Project後、コモンな疾患への遺伝的寄与要素を発見する目的で、参照ヒトゲノム配列、遺伝子変異マップ、新しいテクノロジーのセットにより迅速・正確にwhole-genome試料を解析し、疾患の発症に寄与する遺伝子変異を明らかにするもの



以下、Respiratory Medicine Research（先端医学社）という雑誌をもらったのでメモ

●　Genome-wide association study(ゲノムワイド関連解析）

全ゲノム領域にわたり散在する遺伝子多型を多数用いることにより（現在では、一塩基多型：SNP:single nuclotide polymorphism)が主に道居られた、数十万以上のSNPを用いることが多い）
疾患易罹患性、個体の性質、薬剤の応答性などと関連する遺伝子要因を仮説設定すること無く検索することができる手法

●　連鎖不均衡情報考慮SNP: tag SNP・多検体同時処理・多密度アレイシステム によるハイスループット化

連鎖不均衡情報や尤度推定を用いたSNPタイピング　から　タイピングされてないSNP荒れる推定imputationを行うプラットホームへ 

１０００人ゲノムシークエンス計画(1000 Genomes Project : http://www.1000genomes.org/) 

GWAS報告情報　→　http://www.genome.gov/GWAStudies/ 

Immunochipによる解析：自己免疫性疾患や炎症性疾患中心で、186領域２０万程度の多型・変異

●　Missing Heriatbility

GWASにより疾患関連性情報集積でも遺伝率の一部しか説明できない

 e.g.

	遺伝率	関連領域数	遺伝率のうち関連漁期で説明できる比率％
統合失調症	0.81	4	0.39
双極性障害	0.77	5	2.77
乳がん	0.53	13	12.52
全身性エリテマトーデス	0.66	23	13.2
クローン病	0.55	32	13.43
１型糖尿病	0.8	45	13.63
アルツハイマー病	0.79	4	23.22
冠動脈疾患	0.49	12	25.15
２型糖尿病	0.42	25	27.93
前立腺がん	0.5	27	31.16
			So HC et al. 2011より改変引用と記載

この説明補正のためのプロジェクトもある

・rare variant、多数の小エフェクトサイズ多型、ゲノム構造多型(転座、逆位、copy number ariants(CNV)など）、遺伝子間相互作用、遺伝子関連相互作用、疾患不均一（heterogeneity)などの可能性

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喘息・COPDのゲノム・ワイド相関解析 2010年 01月 05日