妊娠中アセトアミノフェンとADHD、ASDとの関連性

パラセタモール大量摂取する習慣のある米国と日本では事情が異なると思うが、このNIH funddingの報告の影響は大きいと思う

Ji, Y, et al. Association of cord plasma biomarkers of in utero acetaminophen exposure with risk of attention deficit/hyperactivity disorder and autism spectrum disorder in childhood. JAMA Psychiatry.2019.
https://jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/article-abstract/2753512


アセトアミノフェン代謝産物の3つのコード(unchanged acetaminophen, acetaminophen glucuronide, and 3-[N-acetyl-l-cystein-S-yl]-acetaminophen) を測定

医師診断の注意欠陥・多動性障害：ADHD、自閉症スペクトラム障害：ASD、他の発達障害：DDを主要アウトカムとする


996名の被験者(平均年齢 [SD] , 9.8 [3.9]歳、男 548  [55.0%]）最終サンプルとしてADHDのみ
 257 (258%)、ASDのみ 66(6.6%)、ADHDとASD 42(4.2%)、他の発達障害 304(30.5%)

全ての臍帯血サンプルで未変化アセトアミノフェン値検出

臍帯血アセトアミノフェンの第１・三分位比較で、第２、第３三分位では
ADHD診断　オッズ高い(第２・三分位　オッズ比 [OR]  2.26; 95% CI, 1.40-3.69; 第３三分位 2.86; 95% CI, 1.77-4.67)
ASD診断　(第２・三分位　オッズ比 [OR]  2.14; 95% CI, 0.93-5.13,  ; 第３三分位 3.62; 95% CI, 1.62-8.60)

感度分析およびサブグループ解析にてアセトアミノフェンburdenとADHD、アセトアミノフェンburdenとASDが母体適応症、薬物使用、早産、子供の年齢、性別を含む寄与要素層別横断的に一致した相関性認め、ORは ADHD 2.3-3.3、ASDは 1.6-4.1まで及ぶ

---

NIH-funded study suggests acetaminophen exposure in pregnancy linked to higher risk of ADHD, autism

https://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-funded-study-suggests-acetaminophen-exposure-pregnancy-linked-higher-risk-adhd-autism

子宮内のアセトアミノフェンへの暴露は、注意欠陥/多動性障害および自閉症スペクトラム障害の子供のリスクを高める可能性があります。これは、国立衛生研究所および医療研究と品質機関によって資金提供された研究を示唆しています。この研究は、ボルチモアのジョンズ・ホプキンス大学ブルームバーグ公衆衛生学部のXiaobing Wang博士と同僚​​によって実施されました。 JAMA Psychiatryに表示されます。
注意欠陥/多動性障害（ADHD）は、多動性と衝動的な行動のパターンによって特徴付けられます。自閉症スペクトラム障害（ASD）は、人の行動、他者との相互作用、学習方法に影響を及ぼす複雑な発達障害です。
研究者は、妊娠と子供の発達に影響を与える要因の長期研究であるボストン誕生コホートのデータを分析しました。彼らは996の出生から臍帯血を採取し、各サンプルのアセトアミノフェンとその副産物の2つを測定しました。子供が平均8.9歳になるまでに、25.8％がADHDのみと診断され、6.6％がASDのみと診断され、4.2％がADHDとASDと診断されました。研究者らは、サンプル中のアセトアミノフェンとその副産物の量を最低から最高の3分の1に分類しました。最も低い3分の1と比較して、暴露の3分の1はADHDのリスクの約2.26倍に関連していました。曝露の最高3分の1は、リスクの2.86倍に関連していた。同様に、ASDのリスクは、中間の3分の1（2.14倍）と最高の3分の1（3.62倍）で高かった。
著者らは、子宮内のアセトアミノフェン曝露とADHDおよびASDを結び付ける以前の研究を支持し、追加の研究の必要性を強調していると結論付けています。米国食品医薬品局は、妊娠中に痛みを和らげる薬を使用する前に慎重に検討することを求めています。

自閉症と他の発達障害は母体肥満と糖尿病と関連

解説記事
http://www.scienceworldreport.com/articles/36631/20160131/obesity-during-pregnancy-may-increase-the-risk-of-autism.htm

自閉症スペクトラム:ASDは68名に1人と米国CDCの報告。肥満や喘息などと比べ頻度は少ないが、患者個人、家族、社会的インパクトは大きい

Boston Medical Centerの3千の母子ペアのデータ研究


The Association of Maternal Obesity and Diabetes With Autism and Other Developmental Disabilities
Mengying Li, et. al.
Pediatrics　February 2016
http://pediatrics.aappublications.org/content/early/2016/01/27/peds.2015-2206


Boston Birth Cohort、2734名、autism spectrum disorder:ASD症例 102例を含む1998−2014年出生後１回以上受診症例

個別、母体妊娠前肥満と妊娠糖尿病(PGDM)はASDリスクと相関

肥満とPGDM母体では、子供のASD発生比例ハザード:HR, 3.91, 95% 信頼区間:CI,  1.76 - 8.68
肥満・妊娠糖尿病では、HR, 3.04, 95% CI, 1.21 - 7.63

Intellectualな障害(IDs)は、他の発達障害(DDs)と違い、肥満とPGDM組み合わせとリスク増加パターンは同じ

このリスクパターンはASD、ID併発症例で特に多い

自閉症スペクトラム障害診断：メカニズムと関連する嗅覚検査異常

この検査は、誕生後数ヶ月で施行できるかも・・・　早期発見も


イスラエルのWelzmann Institute of ScienceのNaom Sobel博士らの研究


Internal action model (IAM)は、感覚・運動共同の脳のテンプレートで、様々な行動の下支えとなっている。IAMの障害がASD：自閉症スペクトラム障害のコモンなテーマとなっている。
嗅覚も、IAM、すなわち嗅反応に基づき、嗅ぐ行為は自動的に臭いのValenceにより自動的に修正される。非言語的、非行動的な反応を観察するには、嗅覚行動を用いるのが良いのかもしれない。

ASDの子供は、臭いの元に無関係に、同等の嗅ぐ行為を行い、対照児が大人と同様の反応をするのと対照的であった。
異常嗅覚行為増加ほど重症ASD(r = - 0.72 , p < 0.001)で、特に社会性障害に多く(r = - 0.72 , p < 0.001)、運動障害では認めない(r < - 0.38, p > 0.18)。


A Mechanistic Link between Olfaction and Autism Spectrum Disorder
Liron Rozenkrantz , et. al.
Current Biology 25, 1–7, July 20, 2015
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cub.2015.05.048

妊娠26週以下での妊娠前半での妊娠糖尿病は、その子どもの自閉症スペクトラム・リスク

大規模多施設臨床コホートにて、妊娠26週以下の早期妊娠期の妊娠糖尿病は、その子どものASDのリスク

Association of Maternal Diabetes With Autism in Offspring
Anny H. Xiang,   et. al.
JAMA. 2015;313(14):1425-1434. doi:10.1001/jama.2015.2707.

KPSC病院での1995-2009年生まれの32万2千323の単胎誕生児の後顧的長軸コホート 

フォローアップ中、3388名、ASD診断

暴露：
2型糖尿病事前診断　115
26週未満妊娠糖尿病（GDM）　130
26週超以降のGDM　180

非暴露　2963

非補正年次ASD発生数は、2型糖尿病既往　3.26、26週未満GDM　3.02、 26週超以降のGDM　1.77、　非暴露　1.77 /　1000人年

誕生年・補正HRは　2型糖尿病既往　1.59 (95% CI, 1.29-1.95)、　26週未満GDM　1.63 (95% CI, 1.35-1.97) 、　26週以降GDM　0.98 (95% CI, 0.84-1.15)

結婚年齢、パリティー、教育、世帯収入、人種/民族、合併症既往、子供の性別補正後、、母体既往2型糖尿病では、その子どものASDリスクと相関消失　 (HR, 1.21; 95% CI, 0.97-1.52)　、しかし、妊娠26週以前の GDM 診断では相関性維持　 (HR, 1.42; 95% CI, 1.15-1.74)

抗糖尿病薬物暴露はASDリスクと独立的相関せず

フルコホート中の母体・兄弟のASD、喫煙状態、妊娠前BMI、妊娠体重増加補正でもこの結果維持　 (n = 68 512)

---

妊娠中胎児脳へのエピジェネティックな変化でも起きるのだろうか？

自閉症と腸内細菌の関係

Microbiota modulate behavioral and physiological abnormalities associated with neurodevelopmental disorders.
Elaine Y. Hsiao, et al.
Cell 2013 Dec 19; 155:1451. (http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2013.11.024)

http://bms.ucsf.edu/sites/ucsf-bms.ixm.ca/files/20140130.montoya.misty_.pdf


 自閉症スペクトラム障害（ASD)を含む神経発達異常は、核となる行動異常により定義されるが、サブセットの中には、胃腸異常を示すスペクトラムを示す群もある。maternal immune activation (MIA) mouse model で、胃腸バリアの障害と微生物の変容が、ASDの特徴を示すことが示されている。MIA子孫へヒトの利共生性微生物であるBacterides fragilisは腸のpermeabilityと関連し、微生物代謝特性を変化させ、いくつかの代謝産物の量を変化させる。MIA増加し、B. fragilis保有し代謝物をもつnaive マウスは、特定の行動異常を示す。このことは、ホストのmetabolomeへの腸内細菌の影響が行動へ影響を与えることを示す。このgut-microbiome-brainコネクションASDマウスモデル知見から胃腸へのプロビオティック治療の可能性が示唆される。

- See more at: http://www.jwatch.org/na33305/2014/01/28/more-evidence-links-gut-microbiome-autism#sthash.4fGwrkm9.dpuf

自閉症スペクトラム：誕生後２ヶ月で目をそらす行動出現

目と目をあわすことをさける（Deficits in eye contact）のが自閉症の特徴、この特徴は当初より記載されている特徴である。前向き長軸研究で、自閉症スペクトラム障害：autism spectrum disorders (ASDs)後年診断された乳児において、２ヶ月齢から６ヶ月齢
これらの観察所見は、社会適応障害指標として最も早期に現れる所見でもある。
モニターによるeye-tracking technologyを持ち、保護者との自然な関係シーンを監視し、目、口、体（頚部、肩、髪）、周辺無生物への視点を調査

月齢２ヶ月で既に、保護者への関心不足が示された。口や体、無機物に比べ、相手の目への関心比率低下がその特徴。この部位への関心低下はその後の深刻な症例と相関した。

Attention to eyes is present but in decline in 2–6-month-old infants later diagnosed with autism
Warren Jones et. al.
Nature (2013) doi:10.1038/nature12715
http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature12715.html

自閉症リスク特異性９９％を超える初めての臨床的バイオマーカー発見

母体の自己抗体が自閉症例として１/４の鍵を握る・・・という報告。

---

 自閉症スペクトラム疾患（ＡＳＤｓ）は、大元は神経発達障害であり、米国内では推定88名に１人が罹患している。以前は、胎児脳膠原認識するＡＳＤ特異的母体自己抗体が記載され、さらに、LDH AとＢ、cypin、ストレス誘導リン酸蛋白１（STIP1)、collapsin response mediator protein 1 と 2 (CRMP1、CRMP2)、７つの母体自己抗体関連(MAR ; maternal autoantibody-related)自閉症に関して筆者等は記載。

 特異的抗原組み合わせへの独占的反応性が、ASD小児の母２３％に見られるが、対照では１％のみ

LDH、STIP1、CRMP1、and/or cypinへの特異的反応を有する母をもつASD小児 では、これら抗体をもたない母のＡＳＤ子供比較で、ステレオタイプ行為が多い　(7% vs 対照 0% ; P<0 .0002="" 1.45="" 24.2="" nbsp="" p="">
自閉症リスク特異性９９％を超える初めての臨床的バイオマーカー発見


Primary source:
Braunschweig D, et al "Autism-specific maternal autoantibodies recognize critical proteins in developing brain" Transl Psychiatry 2013; 3(e277).

Additional source: Bauman MD, et al "Maternal antibodies from mothers of children with autism alter brain growth and social behavior development in the rhesus monkey" Transl Psychiatry 2013; 3(e278).

---

 学生の時のフィールドとして初めてふれた疾患が自閉症だった。そのときの指導してくれた先生は心理学の先生だったが、｢自閉症は心理的状態ではなく疾患がメインストリーム｣と印象をもってると語ってくれた。・・・個人的に感慨深い報告。

母体出生前バルプロ酸塩暴露：自閉症スペクトラム障害・自閉症リスク増加

出生前母体バルプロ酸塩暴露による小児へのASD(自閉症スペクトラム障害)と自閉症発症リスク

Prenatal Valproate Exposure and Risk of Autism Spectrum Disorders and Childhood Autism
Jakob Christensen, et. al.
JAMA. 2013;309(16):1696-1703. 


1996−2006年のデンマークの生下誕生・住民ベース研究

誕生655,615名のうち、ASD 5437、うち、小児自閉症 2067
フォローアップ終了時小児平均年齢8.84(range 4-14, 中央値 8.85)歳

14年フォローアップ推定絶対リスク
ASD 1.53%(95% CI, 1.47%-1.58%)
小児自閉症 0.48%(95% CI, 0.46%-0.51%)

包括的には、バルプロ酸塩暴露小児508名の絶対リスク
ASD 4.42%(95% CI, 2.59%-7.46%)
小児自閉症 2.50%(95% CI, 1.30%-4.81%)
(補正 HR, 5.2 [95% CI, 2.7-10.0])

てんかん女性の子供6584名コホート限定すると、絶対的リスク

・バルプロ酸塩暴露 432名

ASD 431名　4.15%(95% CI, 2.20%-7.81%)
（補正ＨＲ, 1.7 [95% CI, 0.93-3.2])
小児自閉症　2.95%(95% CI, 1.42%-6.11%)
(補正HR, 2.9 [95% CI, 1.4-6.0])

vs
・バルプロ酸塩非暴露 6152名

ASD　2.44% (95% CI, 1.88%-3.16%)
小児自閉症 1.02% (95% CI, 0.70%-1.49%)

---

改定した方が良いのでは・・・

デパケン（バルプロ酸ナトリウム）：添付文書 

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

1.
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。［二分脊椎児を出産した母親の中に、本剤の成分を妊娠初期に投与された例が対照群より多いとの疫学的調査報告があり、また、本剤の成分を投与された母親に、心室中隔欠損等の心奇形や多指症、口蓋裂、尿道下裂等の外表奇形、その他の奇形を有する児を出産したとの報告がある。また、特有の顔貌（前頭部突出、両眼離開、鼻根偏平、浅く長い人中溝、薄い口唇等）を有する児を出産したとする報告がみられる。］
2.
妊娠中にやむを得ず本剤を投与する場合には、可能な限り単剤投与することが望ましい。［他の抗てんかん剤（特にカルバマゼピン）と併用して投与された患者の中に、奇形を有する児を出産した例が本剤単独投与群と比較して多いとの疫学的調査報告がある。］
3.
妊娠中の投与により、新生児に呼吸障害、肝障害、低フィブリノーゲン血症等があらわれることがある。
4.
妊娠中の投与により、新生児に低血糖、退薬症候（神経過敏、過緊張、痙攣、嘔吐）があらわれるとの報告がある。
5.
動物実験（マウス）で、本剤が葉酸代謝を阻害し、新生児の先天性奇形に関与する可能性があるとの報告がある。
6.
授乳婦に投与する場合には授乳を避けさせること。［ヒト母乳中へ移行することがある。］