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2020年7月8日水曜日

肺非結核性抗酸菌症治療:ATS/ERS/ESCMID/IDSA 公式臨床実践ガイドライン

日本の医療行政から見放されてる疾患の一つについてのガイドライン

Treatment of nontuberculous mycobacterial pulmonary disease: an official ATS/ERS/ESCMID/IDSA clinical practice guideline
Charles L. Daley, et al.
European Respiratory Journal 2020 56: 2000535;
DOI: 10.1183/13993003.00535-2020
https://erj.ersjournals.com/content/56/1/2000535
https://erj.ersjournals.com/content/erj/56/1/2000535.full.pdf


Remarks: The decision to initiate antimicrobial therapy for NTM pulmonary disease should be individualized based on a combination of clinical factors, the infecting species, and individual patient priorities. Any treatment decision should include a discussion with the patient that outlines the potential side effects of antimicrobial therapy, the uncertainties surrounding the benefits of antimicrobial therapy, and the potential for recurrence including reinfection ( particularly in the setting of nodular/bronchiectatic disease) .

Question II: Should patients with NTM pulmonary disease be treated empirically or based on in vitro drug susceptibility test results?
Recommendations
1) In patients with MAC pulmonary disease, we suggest susceptibility-based treatment for macrolides and amikacin over empiric therapy (conditional recommendation, very low certainty in estimates of effect).
2) In patients with M. kansasii pulmonary disease, we suggest susceptibility-based treatment for rifampicin over empiric therapy (conditional recommendation, very low certainty in estimates of effect).
3) In patients with M. xenopi pulmonary disease, the panel members felt there is insufficient evidence to make a recommendation for or against susceptibility-based treatment.
4) In patients with M. abscessus pulmonary disease we suggest susceptibility-based treatment for macrolides and amikacin over empiric therapy (conditional recommendation, very low certainty in estimates of effect). For macrolides, a 14-day incubation and/or sequencing of the erm(41) gene is required in order to evaluate for potential inducible macrolide resistance. 

Remark: Although in vitro-in vivo correlations have not yet been proven for all major antimycobacterial drugs, baseline susceptibility testing to specific drugs is recommended according to the Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) guidelines for NTM isolates from patients with definite disease.
Testing of other drugs may be useful, but there is insufficient data to make specific recommendations.



MACもAbscessusもマクロライドとアミカシンの感受性試験を重要視すべき



Question III: Should patients with macrolide-susceptible MAC pulmonary disease be treated with a 3-drug regimen with a macrolide or without a macrolide? 
Recommendation
1) In patients with macrolide-susceptible MAC pulmonary disease, we recommend a 3-drug regimen that includes a macrolide over a 3-drug regimen without a macrolide (strong recommendation, very low certainty in estimates of effect). 
Remarks: Although no well-designed randomized trials of macrolide therapy have been performed, macrolide susceptibility has been a consistent predictor of treatment success for pulmonary MAC . Loss of the macrolide from the treatment regimen is associated with a markedly reduced rate of conversion of sputum cultures to negative and higher mortality . Therefore, the panel members felt strongly that a macrolide should be included in the regimen.


といいつつ、MAC治療ではマクロライドを含む治療を勧めている




Question IV: In patients with newly diagnosed macrolide-susceptible MAC pulmonary disease, should an azithromycin-based regimen or a clarithromycin-based regimen be used?

Recommendation 1) In patients with macrolide-susceptible MAC pulmonary disease we suggest azithromycin-based treatment regimens rather than clarithromycin-based regimens (conditional recommendation, very low certainty in estimates of effect). 
Remarks: The panel felt that azithromycin was preferred over clarithromycin because of better tolerance, less drug interactions, lower pill burden, single daily dosing, and equal efficacy. However, when azithromycin is not available or not tolerated, clarithromycin is an acceptable alternative.


アジスロマイシン主体だが、日本では保険適応の関係でクラリスロマイシンベースが主体という現状


ジスロマック600mg錠
【効能・効果】
<適応菌種>
マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス(MAC)
<適応症>
後天性免疫不全症候群(エイズ)に伴う播種性マイコバクテリウ
ム・アビウムコンプレックス(MAC)症の発症抑制及び治療
HIV&MAC症しか使えない


abscessusはさらに悲惨

Mycobacterium abscessus (Questions XIX–XXI) Question XIX: In patients with M. abscessus pulmonary disease, should a macrolide-based regimen or a regimen without a macrolide be used for treatment?

Recommendations
1) In patients with M. abscessus pulmonary disease caused by strains without inducible or mutational resistance, we recommend a macrolide-containing multidrug treatment regimen (strong recommendation, very low certainty in estimates of effect).
2) In patients with M. abscessus pulmonary disease caused by strains with inducible or mutational macrolide resistance, we suggest a macrolide-containing regimen if the drug is being used for its immunomodulatory properties although the macrolide is not counted as an active drug in the multidrug regimen (conditional recommendation, very low certainty in estimates of effect). 
Remarks: M. abscessus infections can be life-threatening, and the use of macrolides is potentially of great benefit. Macrolides are very active in vitro against M. abscessus strains without a functional erm(41) gene, and evidence supports use of macrolides in patients with disease caused by macrolide-susceptible M. abscessus [38, 39]. It is important to perform in vitro macrolide susceptibility testing including detection of a functional or nonfunctional erm(41) gene [40–42]


2019年7月5日金曜日

非結核性抗酸菌とアスペルギルスの共感染

免疫不全や既存肺疾患での両者の相互作用、特に、M. aviumとAspergillus fumigatusの関連性は重要なようだ



Nontuberculous mycobacterial pulmonary disease and Aspergillus co-infection: Bonnie and Clyde?
Kim Geurts, Sanne , et al.
https://erj.ersjournals.com/content/early/2019/03/15/13993003.00117-2019


非結核性抗酸菌(NTM)は治療困難な日和見感染で、多くは肺に多く感染する。COPD、のう胞性線維症、気管支拡張(日本では結核後遺症も含まれると思う)患者にNTMによる肺疾患(NTM-PD)がかかりやすく、同時に他の日和見感染、Aspergillus fumigatusも含まれる。NTMと慢性肺アスペルギルス症(CPA)はオーバーラップするという報告

  • Griffith DE, Aksamit T, Brown-Elliot BA, Catanzaro A, Daley C, Gordin F, Holland SM, Horsburgh R, Huitt G, Iademarco MF, Iseman M, Olivier K, Ruoss S, von Reyn CF, Wallace RJ Jr, Winthrop K. An official ATS/IDSA statement: diagnosis, treatment, and prevention of nontuberculous mycobacterial diseases. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: 367-416.
  • Denning DW, Cadranel J, Beigelman-Aubry C, Ader F, Chakrabarti A, Blot S, Ullmann AJ, Dimopoulos G, Lange C. Chronic pulmonary aspergillosis: rationale and clinical guidelines for diagnosis and management. Eur Respir J 2016; 47: 45-68
文献上はNTMとアスペルギルスの同時感染で死亡率増加と関連

  • Jhun BW, Jung WJ, Hwang NY, Park HY, Jeon K, Kang ES, Koh WJ. Risk factors for the development of chronic pulmonary aspergillosis in patients with nontuberculous mycobacterial lung disease. PLoS One 2017; 12: e0188716. doi: 10.1371/journal.pone.0188716.
従って、NTM-PD診断work-upの一貫として筆者等は、アスペルギルス血清検査を行っているとのこと

2015年1月から2018年1月の間にNTM-PDのAmerican Thoracic Society(ATS)診断基準を満たし、NTM-PDの診断時または紹介時(+/- 3か月)にAspergillus IgGの血清学的検査結果が得られた患者の検討で、日本にとってありがたいことにのう胞性線維症を除外している。

検査
Positive IgG serology for Aspergillus was defined as >39 mg/l, as recommended by the manufacturer (ImmunoCAP, Phadia/ThermoFisher, Landsmeer, the Netherlands)

ここでは47名検討、女性 52.2%、平均年齢 64±9.7歳
アスペルギルスIgG血清学陽性30名(M. avium complex [MAC]で21/34、M. abscessusで5/6) 平均レベルは67.2±56.1 mg /L
アスペルギルス IgG陽性 線維性空洞 27/49 (59.3%)、結節性気管支拡張 12/18 (66.7%)
喀痰培養 アスペルギルス陽性 19、13唾液のみ 41.4%、BAL 4、BAL及び喀痰 2

6人の患者は、陽性の血清学および培養に基づいてアゾール(4ボリコナゾール、1イトラコナゾール、1ポサコナゾール)療法を受けた。抗真菌治療は、NTM-PDの培養転換率(p = 0.587)または微生物学的治癒率(p = 0.678)のいずれにも有意な影響を及ぼさなかった。

全体として、47人のNTM-PD患者のうち43人(91.5%)がNTM-PDの治療を受け、そのうち33人(70.2%)が6ヶ月以上(26 MAC、3 M.膿瘍、2 M. kansasii、1 M. simiae) 1M.xenopi)。 22人のMAC-PD患者(85%)が、リファマイシン - エタンブトール - マクロライド系レジメンで治療された。 4人(15%)の患者がクロファジミン - エタンブトール - マクロライド系レジメンを受けた。 16人が追加のアミカシンおよび/またはクロファジミンを受けた。 6ヶ月以上にわたって治療された患者におけるNTM培養転換は、アスペルギルスIgGが陰性であった患者(8/12、66.7%; p = 0.039)よりも、アスペルギルスIgGが陽性であった患者(6/21、28.6%)でより少なかった。


6ヶ月以上治療患者NTM培養conversionはアスペルギルスIgG抗体陰性より陽性患者で低い( 6/21 28.6% vs 8/12 66.7% p=0.039)。微生物学的治癒率もアスペルギルスIgG抗体陽性で低い3/21, 14.3% vs 6/12, 50%; p=0.036
NTM喀痰培養陰性化までの期間は有意差無し、MAC-PD患者ではアスペルギルスIgG陽性では培養陰転化率低い (1/17 vs 4/9 p=0.034)


spergillus fumigatusは、M.abscessus上清を添加した培地では成長速度が著しく低下した。avium結核菌上清はA. fumigatusの増殖速度を増加させた。この効果は、固定相上清で顕著。NTMの方の増殖はA. fumigatus上清の影響を受けず



アスペルギルスの共感染についてNTM患者をスクリーニングすることは臨床的に意義があるようだ。特に、M.aviumはアスペルギルスの増殖刺激作用がある。






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