JAMA解説記事：ベンゾジアゼピンの適正使用（長期使用・過少使用含め）について

使用開始は慎重に！　過少使用も含め

ベンゾジアゼピン：卒中後1ヶ月以降肺炎も増加

最近台湾からの報告目立つ気がする

chronic-onset poststroke pneumoniaの意味がよく分からない
序文から・・・

肺炎は卒中後の最も多い重篤な合併症一つで、3分の1程度まで罹患する可能性、2つに発症時期で分類、急性発症は卒中後1ヶ月以内、慢性発症は1ヶ月後以降に生じる肺炎

・・・ということで、1ヶ月後からかなり期間経過後まで含む肺炎発症と思われる


台湾国内医療保険研究、ベンゾジアゼピン(BZD)と慢性的発症卒中後肺炎リスク

BZD被処方患者　3758名、非被処方 3758名の比較

4.4年間フォローアップ平均
卒中1ヶ月後肺炎リスクは BZDコホート 1,027名、非BZDコホートでは 478名
年齢、性別層別化後も有意差あり

Association between benzodiazepine use and risks of chronic-onset poststroke pneumonia: a population-based cohort study
Lin S-M, et al. BMJ Open 2019;9:e024180.
 doi:10.1136/bmjopen-2018-024180
http://dx.doi.org/10.1136/bmjopen-2018-024180

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GABA modulatorとしてのベンゾジアゼピンは不眠、不安、筋痙攣、てんかんなど多くの症状対応に用いられる。ただ、肺炎リスク、sedation効果、誤嚥リスク、さらには免疫系への悪影響も示唆されている。

Pharmacological Basis and Experimental Research
Speculation linking benzodiazepines to infections originally began when multiple in vivo pharmacology studies demonstrated immune dysfunction and bacterial infections of greater frequency among rodents exposed to diazepam . Despite these results, the immunopharmacology of peripheral and central benzodiazepine GABAA receptors remains complex as other in vitro studies have shown potentiation of immune response from triazolo-benzodiazepines such as alprazolam and triazolam . This begs the question as to whether there is a true ‘class effect’ of these agents or if there are indeed indisputable immunopharmacological differences between them.

Drugs R D. 2017 Dec; 17(4): 493–507.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5694420/



卒中後のBZD使用はしかたない部分もあるが、肺炎リスクには注意が必要

今まで安易に使われすぎた事への重大な警告の一つだろう

ベンゾジアゼピン長期処方の要因

長期処方しないことが基本のはずの薬剤は、ベンゾジアゼピン系だけではなく、抗うつ薬なども。そもそも、ベンゾジアゼピン薬物依存の発端をつくったのは、精神科医・・・　最近では、非ベンゾジアゼピン系なので、【マイスリーは大丈夫】などと喧伝していた

アモバン:ゾピクロン製剤、マイスリー:ゾルピデム製剤、ルネスタ:エスゾピクロン製剤は大丈夫と言えるか？
その後、Z-drugとして、drug abuseがやはり問題となっている現状、初期安全と言い張ってたのは、メーカー御用達の専門家たちであった。問題となっていることにはメーカーはだんまり。

遅ればせながら、ベンゾジアゼピン系薬剤使用制限、当局本気になってきているようで、この問題は明確になりつつあるが、例の”専門家たち”が再び一般医家を指導する形になってるのが非常に気になる

米国の現状とうことで、ベンゾジアゼピン長期処方となる因子調査

うつ、不安より、白人という人種、睡眠障害や初回処方日数という因子が問題

日本の臨床問題に投射すれば、処方初期に、１ヶ月処方せず、期間を限って処方することと同時に、そのときに不眠の認知の歪みを補正するよう指導、そして talk-therapyが重要と・・・解説・・・

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Factors Associated With Long-term Benzodiazepine Use Among Older Adults
JAMA Intern Med. Published online September 10, 2018. doi:10.1001/jamainternmed.2018.2413

長期ベンゾジアゼピン使用者定義： 1年間のmedication possession rate (MPR) 30%超を定義。ペンシルベニアでの処方分析。ロジスティクス解析にて検証。

ベンゾジアゼピン新規処方成人　平均(SD)年齢 78.4(7.0)歳

処方指標日から1年、長期使用定義合致 152(26.4%)、この場合ベンゾジアゼピン日数平均 232.7(82.6)日

• 白人(オッズ比 4.19; 95% CI, 1.51 - 11.59)
• 指標日のsupply日数 (オッズ比 1.94, 95%CI, 1.52-2.47)
• 睡眠の質 (オッズ比 4.05; 95% CI, 1.44 - 11.43)

が長期ベンゾジアゼピン使用と相関

補正・非補正分析とも、不安、うつは、長期使用予測と関連無し

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Table 2. Factors Associated With Benzodiazepine Medication Possession Ratio (MPR) Greater Than 30%
During the 1 Year Following the Index Prescription
Characteristic	Unadjusted OR (95% CI)	P Value	Adjusted OR (95% CI)a	P Valueb
Age	0.83 (0.69-1.00)	0.05	0.81 (0.66-1.00)	0.05
Male sex	1.53 (0.95-2.45)	0.08	1.28 (0.75-2.18)	0.37
White race	3.67 (1.43-9.40)	0.01	4.19 (1.51-11.59)	0.01
Finance	1.11 (0.61-2.02)	0.73	1.45 (0.73-2.89)	0.29
Married	1.20 (0.79-1.82)	0.39	1.08 (0.67-1.72)	0.76
PHQ-9 score	1.23 (1.03-1.47)	0.03	1.04 (0.81-1.34)	0.77
High anxiety	1.35 (0.62-2.94)	0.45	0.84 (0.33-2.16)	0.72
Pain interference
Quite a bit/extremely	1.34 (0.79-2.29)	0.28	0.88 (0.46-1.69)	0.70
A little bit/moderately	1.53 (1.01-2.32)	0.04	1.64 (1.05-2.58)	0.03
Not at all	1 [Reference]		1 [Reference]
Overall sleep quality
Very bad	3.80 (1.79-8.04)	＜0.001	4.05 (1.44-11.43)	0.01
Fairly bad	1.37 (0.73-2.57)	0.32	1.27 (0.59-2.73)	0.55
Fairly good	1.17 (0.70-1.96)	0.56	1.23 (0.70-2.18)	0.47
Very good	1 [Reference]		1 [Reference]
Usual hours of sleep at night	0.82 (0.68-0.99)	0.03	0.91 (0.71-1.16)	0.44
Days supplied in index dispensing`	1.94 (1.52-2.46)	＜0.001	1.94 (1.52-2.47)	＜0.001
Index prescription was long-acting benzodiazepine	0.73 (0.27-1.98)	0.53	0.76 (0.24-2.45)	0.65

PTSD、recent traumaに対するベンゾジアゼピン投与は比較的禁忌である

不眠・うつを含めた心理的疾患におけるベンゾジアゼピン系薬剤は、その問題性、近年クローズアップされてきた。

PTSDもしくはRecent traumaに対し、この系統の薬剤を安直に使用することを警告している。
http://www.eurekalert.org/pub_releases/2015-07/wkh-bnr071415.php



Benzodiazepines for PTSD: A Systematic Review and Meta-Analysis
GUINA, JEFFREY et. al.Journal of Psychiatric Practice: July 2015 - Volume 21 - Issue 4 - p 281–303

 ベンゾジアゼピン系薬剤（BZDｓ）は、PTSD治療、予防に効果無く、短期ベネフィット可能性を上回るリスクを具有する。


PTSD患者特有の問題と関連する、すなわち、全体の重症度悪化指せ、直近のトラウマ時にBZDｓ使用にてPTSDリスク高まり、心理治療アウトカムの悪化を示し、攻撃性、うつ、薬物治療リスク増加を示す。


BZDｓ、PTSD、動物モデル調査で これらの結果の生物心理社会的説明される

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「デパス、ハルシオンを安直に処方しはじめる馬鹿」・・・という標語を

米国内の長期ベンゾジアゼピン使用実態調査

普段の臨床で思うこと・・・、ベンゾジアゼピン使用リスクの深刻さが一般の病院・診療所医師に対してつたわってないのではないかと・・・、　それも、専門家であるはずの精神科医にも。長年の診療週間で、ベンゾジアゼピン系薬剤に対する警戒感が希薄となっており、それが多重的ベンゾジアゼピン処方につながってるのではないかと・・・。

不眠症・不安症に対するベンゾジアゼピン薬処方時には認知行動的介入を義務づけるなどドラスティックな改革をすべきだと私は思う。




論文の序文一部薬

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ベンゾジアゼピン系薬剤は不安・睡眠障害治療として広く用いられている。有効性はプラシーボを凌駕、不安症状を広く抑制し、睡眠遅延を減少させる。不安障害への第一選択として、ガイドライン（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16272179）ではベンゾジアゼピン代わりに新規抗不安薬を推奨しているが、不安障害に対して抗うつ薬の短期的有効性を担保するエビデンスは無い。さらに、臨床ガイドラインでは、行動学的介入を含むべきというガイドラインだが、行動学的介入とベンゾジアゼピン使用は同等の効果しか無いという矛盾もある。

一方では、ベンゾジアゼピンは、長期使用されると、様々な離脱症状や中断関連症状・障害を来す。2008年の検討では27万名あまりの救急受診において、ベンゾジアゼピンの非医学的投与がなされ、40％ほどでアルコール関連、2011年にはさらに増加し、アルコール関連が24.2％。高齢者において、認知機能障害、運動活動性低下、運転スキルの低下著明で、特に転倒のリスク増加させる。生命予後悪化の報告もある。

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米国内のベンゾジアゼピン系長期使用の実態調査


120日以上ベンゾジアゼピン使用、性別・年齢群（18-35歳、36-50歳、51-64歳、65-80歳）別、処方における後ろ向き記述解析



Benzodiazepine Use in the United States
Mark Olfson,et. al.
JAMA Psychiatry. Published online December 17, 2014. 
doi:10.1001/jamapsychiatry.2014.1763

2008年米国成人において、18-80歳では、5.2％の使用率
その比率は、年齢群増加するほど高率（18-35歳　2.6％、　36-50歳　5.4％、　51-64歳　7.4％、　65-80歳　8.7％）

一方、精神疾患理由のベンゾジアゼピン使用率は年齢とともに減少する（18-35歳　15.0％、　65-80歳　5.7％）

ベンゾジアゼピン使用は、女性で男性の2倍近く


年齢横断的に、大まかに言えば、4分の1が長期間ベンゾジアゼピン使用してることになる。

高齢者COPD患者へのベンゾジアゼピン：新規使用時は肺炎・急性増悪リスク増加

カナダ、オンタリオの後顧的住民ベースコホート研究
66歳以上のCOPD評価化アルゴリズム

直近30日間内のベンゾジアゼピン使用リスクの検討


急性増悪・肺炎リスク増加と関連するも、より重症なアウトカムであるICU入室リスク・死亡率増加での影響に有意差は認めなかった。



やはり、COPD高齢者に対する、ベンゾジアゼピン使用は考慮が必要。



Benzodiazepine drug use and adverse respiratory outcomes among older adults with COPD
Nicholas T. Vozoris, et. al.
Eur Respir J 2014 44:332-340; published ahead of print 2014, 
doi:10.1183/09031936.00008014


新規ベンゾジアゼピン使用は、非使用者に比べ、以下有意にリスク増加
・外来呼吸器急性増悪 (RR 1.45, 95% CI 1.36–1.54)
・救急受診（COPD、肺炎）(RR 1.92, 95% CI 1.69–2.18)


COPD・肺炎による入院リスク増加するも、非有意　(RR 1.09, 95% CI 1.00–1.20).


2群でICU入室リスクは有意差無し、全原因死亡率に関してやや低下。

危険性を具有する高齢者ベンゾジアゼピン処方減少のための直接患者教育システムの有効性！

 The American Board of Internal Medicine Foundation Choosing Wisely Campaign 　による、65歳以上に対するベンゾジアゼピン使用非推奨も重要。

それにしても、ハルシオン、デパス離脱の困難さよ、

 

 

医師たちが作る薬物依存　・・・　依存症原因の２位に

Direct to patient教育を不適切処方減少ための共同ケア介在のため行い、その効果を評価。


高齢者への有害性リスク増加する薬品の過剰使用に関して、Direct to patient教育効果は確実にあるようだ。


だが、それとて、処方中止できたのは、半年で、わずか2割 。


Reduction of Inappropriate Benzodiazepine Prescriptions Among Older Adults Through Direct Patient Education
The EMPOWER Cluster Randomized Trial
Cara Tannenbaum,et.al.
JAMA Intern Med. 2014;174(6):890-898. doi:10.1001/jamainternmed.2014.949.


・介入：ベンゾジアゼピン（BZ）リスク記載することの患者介入
・対照：通常ケア


主要アウトカム：　ランダム化後6ヶ月のBZ治療中断


65歳から95歳（30の地域薬局からの登録）303名のBZ長期使用、261(86％)研究甘遂


介入群では医師・薬剤師によるBZ剤中止について会話62％導入。
6ヶ月時点で、介入群で、BZ使用27％中止、対照群は5％（リスク差　23％、　95％　CI, 　14％－32％）、NNT　4、クラスター内相関 0.008


投与量減少は11％(95％ CI, 6% - 16%)


多変量サブ解析、年齢80歳超、整、使用期間、適用、用量、中断既往、polypharmacy（10薬剤以上/日）使用では、 BZ治療中断のための、有意な介入効果認めず

ベンゾジアゼピン系高齢者過剰使用減量の試みとしてのDTC；EMPOWERトライアル

なにかと、話題のベンゾジアゼピン系薬剤処方


一番の問題点は、現場の医師の意識の低さ
 まだ、デパス処方乱用を弁護する馬鹿が多い・・・

医師たちが作る薬物依存　・・・　依存症原因の２位に　http://kaigyoi.blogspot.jp/2013/02/blog-post_2801.html

「睡眠薬の適切使用を」 初の指針 →　ベンゾジアゼピン系・向精神薬全体の問題なのに・・・限定的に問題化する恣意性を感じる　2013年6月13日

抗不安薬・睡眠薬による超過死亡　7年間100名あたり4名余計に死ぬ　http://kaigyoi.blogspot.jp/2014/03/74.html 

American Board of Internal Medicine Foundation Choosing Wisely Campaignは、65歳以上成人へのベンゾジアゼピン処方に反対する推奨を行っている。
 医師どもは当てにならないから、DTC（直接消費者） 教育介入を通して不適正使用を減らせるか検討。

Cluster randomized trial (EMPOWER [Eliminating Medications Through Patient Ownership of End Results] study [2010-2012, 6-month follow-up])

結論としては、DTC教育は、高齢者リスク増加に直結する過剰使用有効的に意思決定をshareさせた。

Reduction of Inappropriate Benzodiazepine Prescriptions Among Older Adults Through Direct Patient EducationThe EMPOWER Cluster Randomized Trial
Cara Tannenbaum, et. al.
JAMA Intern Med. Published online April 14, 2014. doi:10.1001/jamainternmed.2014.949


地域薬局を介入群・対照群に非層別化ランダム割り付け。  ブロック4群。
被験者（303長期ベンゾジアゼピン処方薬使用；65−95歳、30の地域薬局から登録）をランダム化前にスクリーン・登録。15の薬局をランダムに教育界乳ランダム化（148名の被験者）、15の薬局を"wait list"対照（155名の被験者登録）。患者被験者、医師、薬剤師、評価者にはアウトカム評価をブラインド化。


介入：active armは、ベンゾジアゼピン使用のリスク記載した、脱処方患者empowerment intervention、段階的にtaperingプロトコールを受けさせる。


主要アウトカムと測定項目：ベンゾジアゼピン中止をランダム化後6ヶ月時点、薬局薬剤更新内容で確認


261名（86％）で、6ヶ月フォローアップ完遂。


介入群のうち、ベンゾジアゼピン中止について医師 and/or 薬剤師観察がなされた。 
6ヶ月時点で、ベンゾジアゼピン中止は、介入群27％で、対照群で5　 5% o　 (リスク差, 23% [95% CI, 14%-32%]; intracluster correlation, 0.008; number needed to treat, 4)

薬剤減少は、付加的に、11％で生じた 　 (95% CI, 6%-16%)


多変量サブ解析にて、80歳超、性別、使用期間、使用適応、投与量、減量試み既往、同時薬剤の多さ（10種以上/日）は、ベンゾジアゼピン治療中断について介入効果有意で無かった。

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80歳以上になると、さらに、処方減量・中止試みに失敗している症例では、その中断試み自体が無駄になる。

蔓延する、重度COPDへのベンゾジアゼピン新規使用の愚

紹介論文と話題はそれるが、私が気になっているのは、「ノルスパンテープ」の存在
適応症が広く、オピオイド乱用のゲートウェイなる危惧を持っている。e-learningも受けたが、難しいものではなく、なりすまし受講さえ可能なもの。あれで、乱用抑制担保されているとはとてもじゃないけど思えない。

久光製薬が、オピオイド系薬剤「ノルスパンテープ」を必死に営業しているが、COPD評価された上での使用をちゃんと指導してるのだろうか？特に、適正使用e-learning時以降 実際の使用時・・・呼吸系医師のはしくれとして、危惧をもっている。

「スパイロメトリーって何？」という地域において、「変形性関節症」・「腰痛症」というだけで、呼吸機能低下評価無く、また、心電図（QT延長）評価無く、処方可能な現状を危惧する。

以下は、ベンゾジアゼピン使用に関する問題なのだが・・・

日常臨床で頻回に遭遇するデパス依存症 2010年 04月 09日

医師たちが作る薬物依存　・・・　依存症原因の２位に　2013/02/22

ベンゾジアゼピン系に関しては、医療関係者の問題意識がかなり希薄であり、問題を拡散している現状がある。


その一端になると思うが・・・

カナダの研究者が、本来その使用により副作用出現があることが知られている、COPD患者へのベンゾジアゼピン薬剤が頻用されている現実、しかも、COPD重症ほど、呼吸器系への臨床的悪影響を与えるこの薬剤が処方されている現実。


Benzodiazepine Use among Older Adults with Chronic Obstructive Pulmonary Disease : A Population-Based Cohort Study.
Vozoris NT, et. al.
Drugs Aging. 2013 Mar;30(3):183-92. doi: 10.1007/s40266-013-0056-1.

国際的ガイドラインでも、重症COPD患者では鎮静剤は避けるべきとなっているが、この知見では、 より重症のCOPDで、新たにベンゾジアゼピンが処方されている現実が浮かび上がってきている。

オンタリオ州に住む、65歳以上高齢者COPD111,445名
5年間の研究で、新規ベンゾジアゼピン薬剤処方35,311名(31.7%)


重度COPD患者(少なくとも直近1年でED受診、入院最低1回）は、非重症COPD（直近1年にED受診・入院無し）に比べ、新規ベンゾジアゼピン薬剤処方オッズ比は、43％増加　(42.2 vs 29.4%)

新規ベンゾジアゼピン処方の9％は急性増悪後入院中、あるいは、直後処方され、臨床ガイドラインでは不適正とされているやり方がなされている。
 これは家庭医からの処方が多い(79.5%);　非専門医にCOPDとベンゾジアゼピン系薬剤の不適切な関係が良く理解されてないことがわかる。

長時間作動薬剤　14.6％、30日以上の長期処方　32.6％、　繰り返し処方　〜30.6％、　予定より早めの薬の補充 11.6% (調剤の問題）

COPD患者でのベンゾジアゼピン処方は、重篤な呼吸器系アウトカム、分時間器量減少、低酸素血症、高炭酸ガス血症、呼吸筋力・endurance低下と関連するわけで、重大な問題。

不眠、うつ、不安といったものはCOPD患者で多く見られ、さらに、呼吸困難減少のため処方されている場合がある、だが、これら使用有用性エビデンスは存在しない。

より重篤なCOPD患者で、ベンゾジアゼピン新規使用が頻回になされている現実
ベンゾジアゼピン服用患者の現実的な医療アウトカムの研究が必要

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COPD重症化進むと、患者自身が終末期を悩み、ADL低下からの心理的・身体的訴えが増える。「薬物で黙らそう、あるいは、ごまかそう」とするのは絶対やってはならない。
労作性息切れに伴う呼吸苦を乗り越えて、sarcopenia解消させる意欲をもたせることが必要。 いんちき医者ほどBZ剤でその場をごまかそうとする