COPD：身体活動への不安・恐怖は、脳の構造変容、前帯状皮質減少と関連

特に重症COPD患者に見られる心理特性は、恐怖に由来するものなのか？
少なくとも、身体活動への不安・恐怖は、脳の構造変容、前帯状皮質減少と関連するらしい



Structural Brain Changes in Patients With COPD
Roland W. Esser, et. al.
Chest. 2016;149(2):426-434. doi:10.1378/chest.15-0027 

• COPD患者の脳は皮質変性みられず
• 灰白質：whole-brain analysisでは後帯状皮質（Posterior cingulate cortex）、regions-of-interest analysisでは前帯状回・中間帯状回、海馬、扁桃体の減少認める
• 前帯状回灰白質減少は、COPD罹病期間、呼吸困難への恐怖、身体活動への恐怖と逆相関する
• mediation解析にて罹病期間と前帯状回灰白質減少の関連性は身体活動への恐怖がその介在因子と判明

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インチキ脳科学者のまねをすれば、"「学習の初期や問題解決のような、実行に特別な努力を必要とする課題に特に関係している」前帯状皮質は罹病期間長いCOPD患者で萎縮して、運動や呼吸リハビリテーションなどの課題をいやがる”と根拠のない言い方になる



一般的な事象なのかどうかわからないが、HADS-DとHADS-Aうつ、不安調査によれば、ABCDグループ毎に増加するものの、B/C群に解離がある

Impact of symptoms of anxiety and depression on COPD Assessment Test scores
Christina W. Hilmarsen, et. al.
ERS  Published 1 March 2014



COPD患者での身体活動啓発・・・一筋縄ではいかない

NHSコホート： PM2.5の暴露は高度不安障害と関連、近日暴露ほど影響大

不安とは、突然の恐怖・苦悩と、過覚醒（hyperarousal）の回避・身体的知覚のような行為障害と関連し、最も多い精神的障害である。生涯において16％、昨年だけでも人口の11％罹患。不安関連で最も多い環境問題は大気汚染。そして、粒子状物質は酸化ストレス・全身への炎症を惹起し、慢性疾患病態悪化と関与する。そういったことが関与して、粒子状物質が不安と関連するのではないかと、有名な米国コホートの一つNHSで検討。




米国看護師観察コホート研究（NHS）の分析

 PM_2.5の暴露は高度不安障害症状と関連し、遠隔の暴露より、直近の暴露との関連性があきらか。

The relation between past exposure to fine particulate air pollution and prevalent anxiety: observational cohort study
BMJ 2015; 350 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.h1111 (Published 24 March 2015) Cite this as: BMJ 2015;350:h1111

検討女性　71271名、不安症状の評価した時　57歳から85歳、平均70歳、高度不安症状は15％


粒子状物質暴露を、不安症状評価に先行した1ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、1年、15年　推定平均暴露　PM_2.5) と　PM_2.5-10、評価前2年のもっとも近い主要道路から居住地距離を評価。


例えば、1ヶ月前の PM_2.5の平均が10μg/m³増加に対するオッズ比は、1.12；95％信頼区間：95％CI　1.06　〜　1.19、　12ヶ月前の平均PM_2.5　では、　1.15；　95％CI　1.06　〜　1.26といったような、多種平均化期間検討で、高度PM_2.5と不安症状に関わる有
意なオッズ比増加認める。

 NHSでの高度不安症状における、PM2.5のオッズ比(95%信頼区間l)で、期間別評価

多重暴露Windowを含むモデルでは、暴露短期平均評価は、長期平均評価より関連性がさらに明らかになる


PM_2.5-10では、相関性なし

主要道路への居住距離も不安症状と量依存的な関連性認めず

抗不安薬・睡眠薬による超過死亡 7年間100名あたり4名余計に死ぬ

ベンゾジアゼピン系を中心とした抗不安薬・睡眠薬処方有害性に対する医師たちの認識に驚くことが多い、昨今。


向精神薬　多剤処方を制限…診療報酬認めず
http://kaigyoi.blogspot.jp/2014/03/blog-post_8664.html
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これで、少しは目が覚めるか？馬鹿医師ども


　

「睡眠薬の適切使用を」 初の指針 →　ベンゾジアゼピン系・向精神薬全体の問題なのに・・・限定的に問題化する恣意性を感じる　
http://kaigyoi.blogspot.jp/2013/06/blog-post_13.html

睡眠薬と死亡率の関連　；年18回分処方ですら死亡率増加　
http://kaigyoi.blogspot.jp/2012/02/18.html

ベンゾジアゼピン系使用で認知症リスク増加
http://kaigyoi.blogspot.jp/2012/10/blog-post_3248.html

 　
Effect of anxiolytic and hypnotic drug prescriptions on mortality hazards: retrospective cohort study
BMJ 2014; 348 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.g1996 (Published 19 March 2014)
Cite this as: BMJ 2014;348:g1996
英国の大規模コホート（34727名、273UKプライマリケア医）

身体・精神疾患合併症と、研究非対象薬剤は、対照群と比べ、研究対象薬剤間で多い。
全研究フォローアップ期間の年齢補正死亡率ハザードは登録後1年間で3.46(95% 信頼区間、　3.34−3.59）、、他の寄与要素補正後　3.32（3.19−3.45）

量依存関連性は、研究対象薬剤3クラス（ベンゾジアゼピン、Z薬剤（ザレプロン、ゾルピデム、ゾピクロン）、多薬剤）全てで見られる。


1年間死亡除外後、7年間の初回処方後、100人あたりの薬剤関連超過死亡は4例

瞑想：システマティック・レビュー＆メタアナリシス：臨床医は、臨床上その限界とともに、効果も認識しておく必要がある

瞑想といっても、エビデンスレベルで検討できるのは、マインドフルネス瞑想プログラムが主なようだ。

マインドフルネスやacceptance-based therapy

参照：http://kiui.jp/pc/clinical/kiyou/data/pdf2010/02_2.pdfといったアプローチは、無欲思想への非判断的姿勢、回避や変化を求めないであるがままに経験すること( nonjudgmental attention to unwanted thoughts feelings, and bodily experiences without attempting to avoid or change them )といったことの重要性をadvocateするもの。

サティ（パーリ：sati、サンスクリット：smṛti、漢訳：「念」、英語：mindfulness）は、仏教の瞑想の実践における重要な概念のひとつ。対象に価値判断を加えることなく、中立的な立場で注意を払うことを意味し、仏教における瞑想の主要な技術の一つである。;参考wiki

マルティン・ハイデッガー（Martin Heidegger）執筆「マインドフルネス(Mindfulness)」は1938/39年で、Friedrich Wilhelm von Herrmannにょり編集され、歴史的にも長い間検討された手法。


うつ、不安、疼痛へは一定程度のエビデンスが示されている。

Meditation Programs for Psychological Stress and Well-being
A Systematic Review and Meta-analysis
Madhav Goyal,  et. al.
JAMA Intern Med. Published online January 06, 2014. doi:10.1001/jamainternmed.2013.13018

【研究意義】  多くのヒトは、心理学的ストレスとストレス関連医療問題軽減のために瞑想をする。適切に家運セルするため、臨床家は、エビデンスによる瞑想の健康ベネフィットの記載を知っておく必要性がある。

【目的】  ストレス関連アウトカム（不安、うつ、ストレス/distress、陽性気分、メンタル健康関連QOL、注意、薬物使用、食事習慣、睡眠、疼痛、体重）改善目的の瞑想プログラムの有効性検証を様々な臨床上の成人を対象に検証

【エビデンスレビュー】 プラシーボ効果をactive controlとしたランダム化臨床トライアルを同定（November 2012 from MEDLINE, PsycINFO, EMBASE, PsycArticles, Scopus, CINAHL, AMED, the Cochrane Library,  hand searches）

2名の独立したレビューアが引用をスクリーン、データ抽出。　4つのドメイン（bias risk、precision、 directness、consistency）を使用しエビデンス強度を分け、ベースラインからの変化を群別の相対的差として計算し、有効性の強度と方向性とする。
可能なら、標準化平均値差(SMD)を用い、メタアナリシスし、95％信頼区間のeffect sizeを推定。　

【結果】  18,753引用後、47トライアル3515名登録者。

マインドフルネス瞑想プログラム
・中等度のエビデンス(effect size)

• 不安：8週後　0.38 [95% CI, 0.12-0.64]、  ３〜6ヶ月後　0.22 [0.02-0.43] )

• うつ：8週後　0.30 [0.00-0.59] 、　3から6ヶ月後　0.23 [0.05-0.42]

• 疼痛：　0.33 [0.03- 0.62])

・低エビデンスでは、ストレス/distress改善、メンタルヘルス関連QOLの改善

陽性気分、注意、薬物使用、食習慣、睡眠、体重に関しては、効果のエビデンス少ないか、不十分なエビデンス

瞑想プログラムが、他のactiveな治療（例：薬物、運動、行動療法など）より良好であるというエビデンスは存在しない

【結論と知見】  臨床医は瞑想プログラムは多次元的なネガティブな次元の心理的ストレス軽減のため、軽度から中等度の効果を認めるということを認識すべき。
心理的ストレスに着眼した瞑想プログラムはありえる存在で、その役割を患者に話す準備をしておくべき。より強固なデザインの研究で、瞑想プログラム効果がメンタルヘルスやストレス関連行動への陽性次元への改善をもたらすか決定する必要がある。

不安は卒中発症のリスク要素；うつ要素と独立して検討

　いままでは、うつに関連した不安ということで、独立して不安が卒中リスクと関連することは示されてなかった。この報告では、前向きコホート要素補正にて独立要素として示された。


Prospective Study of Anxiety and Incident Stroke
Maya J. Lambiase, et. al.,
STROKEAHA.113.003741
Published online before print December 19, 2013,
doi: 10.1161/​STROKEAHA.113.003741

http://stroke.ahajournals.org/content/early/2013/12/19/STROKEAHA.113.003741.abstract

不安レベルと卒中発症の直接の関連性を示した初めての報告とのこと

the National Health and Nutrition Examination Surveyは、6019名を対象に、うつ、不安に関してインタビュー、検査、心理学的評価を行った。22年間追跡。
症例：卒中発症419名（退院記録・死亡証明確認）

ベースライン不安症状多いほど、標準化生物学的・行動的心血管リスク要素補正後卒中リスク増加　(ハザード比, 1.14; 95% 信頼区間, 1.03–1.25)

これらの関連性所見はうつにて追加補正後も維持

寄与因子 vs pathway変数考慮検討分析にて、卒中リスクに関連する不安に関しては、行動的要素が鍵となることが示唆された。

メタアナリシス解析と神経生物学的メカニズム：運動のうつ・不安への効果量

メタアナリシスのレビューや数千患者のデータでは、運動は不安に対して効果量小さく、うつへの効果量は中等度(Cohen's d=0.34、0.56)。


運動トレーニングにても同様のプロセスがみられ、薬物治療患者でも同様と、Society for Neuroscience会合でのプレゼンテーション

不安・うつへの運動介入による影響はさほど大きいものでない。しかし、うつはもともとベッドから離すこと困難な病態であり運動への介入困難という面もあることに注意が必要。不安とうつへの効果量を算出し、うつでの効果の方が、両者比較では、大であることがしめされた。


Source reference: Budde H, et al "Effects of exercise on anxiety and depression disorders: review of meta-analyses and neurobiological mechanisms" SFN 2013; Abstract 13.01.

medpage:http://www.medpagetoday.com/MeetingCoverage/SFN/42832


抗鬱薬・運動とも、樹状細胞分化、BDNF発現増加させ、特にストレス状態でその影響がある。故に、運動が悪いはずは無い・・・という解説

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Cohen's dとは、平均値の差の効果量

m(E): 実験群の平均
m(C): 対照群の平均
SD(E): 実験群の標準偏差
SD(C): 対照群の標準偏差

絶対値が大きいほど効果が大きく、小さければその効果は小さい。d=1なら 1 SDはなれていることとなる。

健康不安への認知行動療法は一定の効果はあるが、コスト効果示せず

健康不安症状に対して、認知行動療法も夢のような治療法ではないようだが、一定の効果は認める。
ただ、不安状態が正常者と同等となる比率は１割程度。医療コスト・社会コストを含めたトータル・コスト効果も証明されない。



Clinical and cost-effectiveness of cognitive behaviour therapy for health anxiety in medical patients: a multicentre randomised controlled trial
Prof Peter Tyrer, et. al.
The Lancet, Early Online Publication, 18 October 2013

adapted cognitive behaviour therapy (CBT-HA group)  ・５−１０回セッション
vs
標準ケア

プライマリアウトカムは、１年時点での健康不安症状（Health Anxiety Inventory）(参照：http://www.kcl.ac.uk/iop/depts/psychology/about/support/CADAT/research/questionnaires/healthanxiety.aspx)

セカンダリ仮説は、トータルな健康コスト・社会的コスト

<hr>

１６−７５歳の心臓・消化器系、神経系、呼吸器系クリニック二次医療機関受診の健康不安患者・多施設ランダム化

スクリーン28991名のうち、４４４名をランダム割り付け
CBT-HT 群　219
標準ケア　225

１年後、CBT-HT群では、標準ケア群に比べ、2.98ポイント改善(95% CI, 1.64 - 4.33, p < 0.0001)
対照群に比べ、健康不安度正常到達比率多い 　 (13.9 % vs 7.3%; オッズ比 2.15, 95% CI 1.09 — 4.23, p = 0.0273)

６ヶ月後、２年時点でも同様な差があり、不安全般で一致した減少があり、程度は少ないが、うつも減少。

９名死亡のうち、対照群は６例、これらは全て既往疾患によるもの

社会的機能や健康関連QOLに関して両群間差を認めず

トータルの２年間のコストは同等性を示せなかったが、その差は有意ではなかった

 <hr>

地域上高齢者比率の多い地区で医療をやってるが、高齢者だから達観するというよりかえって、健康不安を増大させている。特に、行政や各種公的保険は、予防が大事だといいながら、無駄な検診をあおり、健康不安をあおっていることが特に気になる。




健康不安に伴う無駄な行動、例えば、エビデンスなきサプリメント使用や過剰受診、宗教がらみに関わる時間やコストは莫大。過剰診療などは他の保険負担者に間接的被害をもたらす。

COPD：不安と身体活動量は相関する

COPDに於ける身体活動性は、今年改定の日本のCOPDガイドラインの注目点の一つ。 一方、肥満関連疾患などでは、acceloerometryを用いた身体活動性評価がなされている。
COPD患者において、うつや不安とこの身体活動性の関連性を検討したところ、奇異な現象が見つかった。

すなわち、身体活動性増加と不安特性の関連性である。

 Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS)スコア　1ポイント増加毎、1日あたりのステップ数が288増加する (β 288 steps, p < 0.001　：全因子補正後)

逆に、高レベルうつでは、身体活動性低下（β　-178 steps, p=0.02)；ただし不安が存在する場合

不安とうつの相互関連（β 26 , p = .10)は不安では身体活動性をため、うつでは低下に向かうことが示唆される。


Patients With COPD With Higher Levels of Anxiety Are More Physically Active
Huong Q. Nguyen,  et. al.
Chest. 2013; 144(1):145-151. doi:10.1378/chest.12-1873a

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COPDでは身体活動性増加がひとつの目標とされたが、ネガティブな不安という因子の関与をいかに考えるか、課題が加わった。

蔓延する、重度COPDへのベンゾジアゼピン新規使用の愚

紹介論文と話題はそれるが、私が気になっているのは、「ノルスパンテープ」の存在
適応症が広く、オピオイド乱用のゲートウェイなる危惧を持っている。e-learningも受けたが、難しいものではなく、なりすまし受講さえ可能なもの。あれで、乱用抑制担保されているとはとてもじゃないけど思えない。

久光製薬が、オピオイド系薬剤「ノルスパンテープ」を必死に営業しているが、COPD評価された上での使用をちゃんと指導してるのだろうか？特に、適正使用e-learning時以降 実際の使用時・・・呼吸系医師のはしくれとして、危惧をもっている。

「スパイロメトリーって何？」という地域において、「変形性関節症」・「腰痛症」というだけで、呼吸機能低下評価無く、また、心電図（QT延長）評価無く、処方可能な現状を危惧する。

以下は、ベンゾジアゼピン使用に関する問題なのだが・・・

日常臨床で頻回に遭遇するデパス依存症 2010年 04月 09日

医師たちが作る薬物依存　・・・　依存症原因の２位に　2013/02/22

ベンゾジアゼピン系に関しては、医療関係者の問題意識がかなり希薄であり、問題を拡散している現状がある。


その一端になると思うが・・・

カナダの研究者が、本来その使用により副作用出現があることが知られている、COPD患者へのベンゾジアゼピン薬剤が頻用されている現実、しかも、COPD重症ほど、呼吸器系への臨床的悪影響を与えるこの薬剤が処方されている現実。


Benzodiazepine Use among Older Adults with Chronic Obstructive Pulmonary Disease : A Population-Based Cohort Study.
Vozoris NT, et. al.
Drugs Aging. 2013 Mar;30(3):183-92. doi: 10.1007/s40266-013-0056-1.

国際的ガイドラインでも、重症COPD患者では鎮静剤は避けるべきとなっているが、この知見では、 より重症のCOPDで、新たにベンゾジアゼピンが処方されている現実が浮かび上がってきている。

オンタリオ州に住む、65歳以上高齢者COPD111,445名
5年間の研究で、新規ベンゾジアゼピン薬剤処方35,311名(31.7%)


重度COPD患者(少なくとも直近1年でED受診、入院最低1回）は、非重症COPD（直近1年にED受診・入院無し）に比べ、新規ベンゾジアゼピン薬剤処方オッズ比は、43％増加　(42.2 vs 29.4%)

新規ベンゾジアゼピン処方の9％は急性増悪後入院中、あるいは、直後処方され、臨床ガイドラインでは不適正とされているやり方がなされている。
 これは家庭医からの処方が多い(79.5%);　非専門医にCOPDとベンゾジアゼピン系薬剤の不適切な関係が良く理解されてないことがわかる。

長時間作動薬剤　14.6％、30日以上の長期処方　32.6％、　繰り返し処方　〜30.6％、　予定より早めの薬の補充 11.6% (調剤の問題）

COPD患者でのベンゾジアゼピン処方は、重篤な呼吸器系アウトカム、分時間器量減少、低酸素血症、高炭酸ガス血症、呼吸筋力・endurance低下と関連するわけで、重大な問題。

不眠、うつ、不安といったものはCOPD患者で多く見られ、さらに、呼吸困難減少のため処方されている場合がある、だが、これら使用有用性エビデンスは存在しない。

より重篤なCOPD患者で、ベンゾジアゼピン新規使用が頻回になされている現実
ベンゾジアゼピン服用患者の現実的な医療アウトカムの研究が必要

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COPD重症化進むと、患者自身が終末期を悩み、ADL低下からの心理的・身体的訴えが増える。「薬物で黙らそう、あるいは、ごまかそう」とするのは絶対やってはならない。
労作性息切れに伴う呼吸苦を乗り越えて、sarcopenia解消させる意欲をもたせることが必要。 いんちき医者ほどBZ剤でその場をごまかそうとする

恐怖症性不安障害女性はテロメア長短い

phobic anxiety 恐怖症性不安障害程度の高い女性は、白血球テロメア長短い
High Phobic Anxiety Is Related to Lower Leukocyte Telomere Length in Women.
Okereke OI, Prescott J, Wong JYY, Han J, Rexrode KM, et al. (2012)
PLoS ONE 7(7): e40516. doi:10.1371/journal.pone.0040516

末梢白血球のRelative telomere lengths (RTLs)を５２４３名の女性（４２－６９歳）（Nurses' Health Study）で測定

Crown-Crisp phobic indexにてphobic category分け

恐怖不安高度は、短RTLｓと相関　 (年齢補正 p-trend = 0.09)

生下時父年齢、BMI、身体運動の共役要素補正後も同様 　 (p-trend = 0.15).

閾値確認

Crown-Crisp　６未満女性では、最小２乗平均RTL z-score=0.002標準単位
恐怖不安スコア高値女性（６以上）では、z-score = -0.90
 (mean difference = −0.10 standard units; p = 0.02).

この差は、６歳程度の程度の違いとなる。

BMI、喫煙、父の年齢について相関性がみられ、BMI　２５以上、喫煙歴無し、４０歳以上の出生児父親年齢で、　高恐怖症状態の女性でその相関性が高い。

高齢者：不安障害に対する認知行動療法は若年者ほど効果の程度はっきりしない

比較すれば、高齢者でも不安症に対して、CBT（認知行動療法）の効果ありそうだが、若年層に比べれば、その効果の程度(effect size)は乏しい。

Efficacy of Cognitive Behavioral Therapy for Anxiety Disorders in Older People: A Meta-Analysis and Meta-Regression of Randomized Controlled Trials
Rebecca L. Gould PhD, DClinPsy, Mark C. Coulson PhD, Robert J. Howard MD
Journal of the American Geriatrics SocietyEarly View
Journal of the American Geriatrics SocietyArticle first published online: 27 JAN 2012DOI: 10.1111/j.1532-5415.2011.03824.

１２研究
CBTは、 フォローアップ０ヶ月での不安軽減効果は、通常ケアあるいはwaiting list比較で、有効性あり、effect sizeはmoderate。
しかし、active control条件との比較では、CBTとの差は有意でなく、effect sizeも小さい。
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3ヶ月、12ヶ月フォローアップにはなく、6ヶ月のみ、有意に不安症状減少がactive control比較で見られるが、effect sizeは小さい。

メタ回帰解析にて唯一の因子である対照群型がeffect sizeの程度と関連した。