COPD:ETHOS study 再調査報告

http://makise.mobi/wp/2021/03/02/copdethos-study-%e5%86%8d%e8%aa%bf%e6%9f%bb%e5%a0%b1%e5%91%8a/

 Rabe KF, Martinez FJ, Ferguson GT, Wang C, Singh D, Wedzicha JA, et al.; ETHOS Investigators. Triple inhaled therapy at two glucocorticoid doses in moderate-to-very-severe COPD. N Engl J Med 2020;383:35–48.

上記、NEJMのＥＴＨＯＳ研究報告においてはintent-to-treat（ITT）集団の8,509人の患者のうち、384人の患者が52週目のバイタルステータスデータが欠落していた。このエンドポイントが臨床的に重要であることを考えると、ETHOSによる死亡率の知見を徹底的に評価する必要があった。ここでは、ETHOSにおけるBGF投与によるGFF投与と比較した全死亡率の低下を評価する追加解析を行い、その効果の頑健性、ICS離脱の影響の可能性、およびCOPD増悪と死亡率との関係を評価した報告

Reduced All-Cause Mortality in the ETHOS Trial of Budesonide/Glycopyrrolate/Formoterol for Chronic Obstructive Pulmonary Disease. A Randomized, Double-Blind, Multicenter, Parallel-Group Study

Fernando J. Martinez, et al.
https://doi.org/10.1164/rccm.202006-2618OC PubMed: 33252985
https://www.atsjournals.org/doi/full/10.1164/rccm.202006-2618OC

ビレーズトリエアロスフィア第３相：COPD中等度・重症急性増悪減少効果 vs ICS/LABA & LABA/LAMA

この薬品名、ビレーズトリ・エアロスフィアという区分でないとわかりにくい

KRONOS、ETHOSトライアルで　３剤配合吸入剤が、他の２剤配合吸入細工に比べ、肺機能改善効果、急性増悪改善効果を認めたということになった。

｢Trelegy Ellipta｣の日本語表記が｢テリルジー｣というのもわかりにくいが・・・

３剤併合吸入剤は、名前が難しい・・・

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Breztri Aerosphere

アストラゼネカのCOPD治療配合剤ビレーズトリエアロスフィア、世界に先駆け日本で製造販売承認を取得
https://www.astrazeneca.co.jp/media/press-releases1/2019/2019061902.html

第３相 KRONOSトライアル：

AstraZeneca reports top-line Phase III KRONOS trial results for PT010 triple combination therapy in chronic obstructive pulmonary disease
https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2018/astrazeneca-reports-top-line-phase-iii-kronos-trial-results-for-pt010-triple-combination-therapy-in-chronic-obstructive-pulmonary-disease-26102018.html

Primary endpoints for the Europe/Canada statistical analysis approach were

• FEV1 curve from 0–4 h (AUC ) for BGF MDI versus BFF MDI and BGF MDI versus BUD/FORM DPI over 24 weeks;
•  0–4 change from baseline in morning pre-dose trough FEV1 for BGF MDI versus GFF MDI 
• non-inferiority of BFF MDI versus BUD/FORM DPI (margin of –50 mL from lower bound of 95% CI) over 24 weeks

https://www.astrazeneca.co.jp/media/press-releases1/2018/2018013001.html

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ETHOSトライアル：

Breztri Aerosphere (budesonide/glycopyrronium/formoterol fumarate 320/14.4/9.6mcg) の量で、Bevespi Aerosphere (glycopyrronium/formoterol fumarate 14.4/9.6mcg)：LAMA/LABA 及び PT009 (budesonide/formoterol fumarate 320/9.6mcg)：ICS/LABA比較し、中等度・重症急性増悪、有意減少



Breztri Aerosphere Phase III ETHOS trial met its primary endpoint in chronic obstructive pulmonary disease
https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2019/breztri-aerosphere-phase-iii-ethos-trial-met-its-primary-endpoint-in-chronic-obstructive-pulmonary-disease-28082019.html



dual combination therapyと比べ、triple-combination therapyにおいて統計学的に有意な中等以上急性増悪減少効果を示した




研究デザイン：https://www.resmedjournal.com/article/S0954-6111(19)30267-7/fulltext

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FeNO、喀痰好酸球数、末梢血好酸球との関連性を知りたい

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Trelegy Elliptaに関しては、IMPACT試験、FULFILトライアルなど


Lipson DA et al. Once-Daily Single Inhaler Triple Versus Dual Therapy in Patients with COPD. New England Journal of Medicine. 2018.

Lipson DA et al. FULFIL Trial: Once-Daily Triple Therapy for Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Resp Crit Care Med. 2017.

安定COPD：長時間作用性気管支拡張剤の心血管アウトカム メタアナリシス・システミック・レビュー

安定COPDにおいてLABAs、LAMAsといった長時間作用性気管支拡張剤(ILAB)の心血管疾患への潜在的有害事象への影響検討のため、心血管総イベントとイベント毎検討

結論から言えば、

• 全体的には包括的イベントとの関連性は認めない。
• 薬剤毎に言えば、オロダテロールがOCAE(overall cardiovascular adverse events)リスク減少に関与の可能性、フォルメテロールが心虚血リスク減少の可能性
• LABAは高血圧頻度低下の可能性あるも、心不全リスク増加の可能性

Relationship of inhaled long-acting bronchodilators with cardiovascular outcomes among patients with stable COPD: a meta-analysis and systematic review of 43 randomized trials
Li CX, Cheng WK, Guo J, Guan W
International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease
Volume 2019:14 Pages 799—808
DOI https://doi.org/10.2147/COPD.S198288



関連性のあるランダム対照化トライアル n=43解析にて、COPD患者に於ける吸入長時間作用性気管支拡張剤(ILABs)の特異的な心血管アウトカム、例えば、不整脈、心不全、卒中のリスクを評価

ILAB/プラシーボ評価のため、 pooled リスク比と95％信頼区間,CIs

安定COPD患者において、ILABsと全体の心血管疾患副作用イベント：Overall cardiovascular adverse events (OCAEs) の関連性リンク認めず

LABAの特異的薬剤評価層別化すると、総心血管副作用と心筋虚血は、オロダテロールとフォルメテロールでは減衰

LABAにおいて、高血圧頻度は減少するも、心不全リスクは増加の可能性
心不全病歴患者での使用に関しては注意が必要



Fatal cardiovascular adverse events (FCAEs)

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薬剤毎の評価だが、信頼区間とP値の乖離　理解できてない

COPD、心血管オーバーラップへのβ遮断薬の重要性

LABA/LAMA併用時心血管疾患合併の評価と、対処法としてのβ遮断の重要性示唆


Combining Dual Bronchodilation and β-Blockade in Patients With an Overlap Between COPD and Cardiovascular Diseases
CHEST Vol. 153, No 6, 1289-1291
DOI: https://doi.org/10.1016/j.chest.2018.01.032

COPD患者に於ける長時間作用性気管支拡張剤の開発により有益な薬剤が出現し、スピオルト出現以降臨床研究も様々報告があったとは言え、心血管イベントに関わる循環器系薬剤に比べ重度アウトカムの有益性検討十分とは言えない。長時間作用性β2刺激薬(LABA)と長時間作用性ムスカリニック拮抗剤(LAMA)はその組み合わせで各々の単剤よりより大きな気管支拡張作用が得られる。ただ心臓への影響の可能性が示唆され、LABAまたはLAMAの新規使用により治療開始後30日内にCVDリスクが1.5倍増加する報告がある。
COPDと心血管疾患(CVD)の合併も多く、危惧されるところであるが、LABA/LAMA併用で、air-trapping減弱し、心臓への拡張機能障害改善をもたらす可能性もある。
 long-acting muscarinic antagonist (LAMA)/long-acting β2-agonist (LABA) fixed-dose combinations (FDCs)メタアナリシス (CHEST 2016Volume 149, Issue 5, Pages 1181–1196)では安定期COPD治療で優れた心血管安全性特性が示され、単剤に比べＣＶリスク保護作用を示唆。

心房細動刺激を防ぐため、慢性虚血性心疾患、高血圧症、特に心不全を有するCOPD患者ではβ遮断剤が魅力的オプションとなる。血中アドレナリンはＧ蛋白-coupled receptor kinase(GRK2)介在リン酸化にて、β2-arrestin結合・受容体intermalizationをもたらす。これの抑制にβ遮断薬が有用。
実際、β2agonistとβ1blockerの同時投与が心リモデリングへ影響(Br J Pharmacol. 2015 Jul;172(14):3627-37.)。インダカテロールとメトプロロール併用はHFラットの高速サイズを縮小、心拍・血圧低下、駆出率低下改善、左室収縮期・拡張期内径の減少、　β1-AR mRNA expression減少、cardiac cyclic AMP 値低下、 GRK2 expression減少、カテコラミン値、ANP、BNP、collagen I mRNA値低下

これらの知見は、β1-AR活性化により心筋細胞肥大、アポトーシス、心筋壊死、心筋リモデリング活性を心不全早期に生じるためクリティカルな話である

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”カルベジロール” の禁忌：気管支喘息・・・


故に、メインテート（その後発）しか使えない

ICS治療未コントロール喘息：add-onとしてのLAMAの意義

有用性はあるが、絶対的価値に疑問を呈する筆者の意見を付記している報告

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ICS単独でコントロール不能での以下の比較

• LAMA vs Placebo as Add-on Therapy to Inhaled Corticosteroids
• LAMA vs Other Controllers as Add-on Therapy to Inhaled Corticosteroids
• Triple Therapy vs Inhaled Corticosteroids and LABA

意義：長時間作用性ムスカリン拮抗剤(LAMA)は持続性喘息管理において吸入ステロイド(ICS)の重要なアジュバント付加治療薬剤
目的：システマティックレビュー・メタアナリシス；無コントロール、持続性喘息患者；
ICSへのadd-on治療としてLAMA vs プラシーボ vs 他コントローラ薬剤の関連する効果、ICS+長時間作用性βアゴニスト(LABA)にadd-on治療（triple therapy) vs ICS+LABAの比較

データソース  MEDLINE, EMBASE, Cochrane databases, and clinical trial registries (earliest date through November 28, 2017).

研究選択　 Two reviewers selected randomized clinical trials or observational studies evaluating a LAMA vs placebo or vs another controller as an add-on therapy to inhaled corticosteroids or triple therapy vs inhaled corticosteroids and LABA in patients with uncontrolled, persistent asthma reporting on an outcome of interest.

データ抽出・作成　Meta-analyses using a random-effects model was conducted to calculate risk ratios (RRs), risk differences (RDs), and mean differences (MDs) with corresponding 95% CIs. Citation screening, data abstraction, risk assessment, and strength-of-evidence grading were completed by 2 independent reviewers.

主要アウトカム・測定項目 喘息急性増悪


1326記録、15RCT(N＝7122名）
多くのトライアルは、ICS（吸入ステロイド）に、｢LAMA追加 vs プラシーボ｣ あるいは｢LAMA 追加vs LABA追加｣

ICSへの｢LAMA追加 vs プラシーボ追加｣比較では、前者のステロイド全身投与追加必要な急性増悪減少 (RR, 0.67 [95% CI, 0.48 to 0.92]; RD, −0.02 [95% CI, −0.04 to 0.00])

ICSへの｢LABA追加 vs LAMA追加｣比較では急性増悪リスク改善と有意な関連性ない (RR, 0.87 [95% CI, 0.53 to 1.42]; RD, 0.00 [95% CI, −0.02 to 0.02])、また他の対象アウトカムも同様

 トリプル治療は、対 ｢ICS＋LABA｣比較にて急性増悪リスク改善と有意関連性無し　 (RR, 0.84 [95% CI, 0.57 to 1.22]; RD, −0.01 [95% CI, −0.08 to 0.07])

 結論としては、吸入ステロイド(ICS)にadd-on治療としてLAMAを使用することは、プラシーボ追加に比べ喘息急性増悪の絶対リスク減少をもたらすが、LABA追加より大幅に減少するとは言えない。また、トリプル治療は急性増悪リスク減少効果認めなかった


"Association of inhaled corticosteroids and long-acting muscarinic antagonists with asthma control in patients with uncontrolled, persistent asthma: a systematic review and meta-analysis"
Sobieraj DM, et al
JAMA 2018; DOI: 10.1001/jama.2018.2757.
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2675736

COPD：LABA and/or LAMA投与開始後30日目に心血管イベント増加し、その後ベースラインまで減少する

持続性気管支拡張吸入剤使用前には、心血管疾患の病歴聴取は当然で、心電図などを含めた心血管疾患評価が必要？

台湾からの報告で、新規の長時間作用性気管支拡張剤投与開始後30日ピークの心血管疾患リスクをもたらす


Association of Cardiovascular Risk With Inhaled Long-Acting Bronchodilators in Patients With Chronic Obstructive Pulmonary Disease
A Nested Case-Control Study
Meng-Ting Wang, et al.
JAMA Intern Med. Published online January 2, 2018. doi:10.1001/jamainternmed.2017.7720
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/2666790

nested case control study

長時間持続

COPD患者への長時間作用性気管支拡張剤は使用開始後30日間心血管イベントリスク増加をもたらすがその後影響は先細りする可能性

冠動脈性心疾患、心不全、虚血性卒中、不整脈の入院、救急部門受診症例と4つのランダム選択対照に個別マッチ化させた

条件付きロジスティック回帰分析をLABAとLAMA治療からのCVDオッズ比を推定

30日目をマークとして、重大副作用イベント（冠動脈疾患・心臓不整脈、心不全、虚血性卒中による入院）のオッズ約50％増加する。

 LABA : 補正後 OR 1.50, 95% CI 1.35-1.67) 

 LAMA : 補正後 OR 1.52, 95% CI 1.28-1.80) 

30日目を越えるとLABA/LAMA使用された場合でも、心血管疾患リスク減少

 (LABA:; 補正後  0.91, 95% CI 0.85-0.98; LAMA: ; 補正後  0.88, 95% CI 0.79-0.98)

 

心血管イベントはLABA or LAMA治療開始後30日目あたりでピークで、31-60日で減少して、71-240日からベースラインよりlevel eventまで減少する

COPDでの長時間作用型気管支拡張剤使用に関しては注意深く評価すべきで、心血管的身体的検査の、特に、心拍、心電図に関して注意すべき。

LABA、LAMA投与量剤型、COPD併用レジメンでは、CVDリスク差は認めない。

リスクは alternative case-crossover studyでも、CVD病歴、急性増悪の病歴ないのサブグループ横断的にこのリスクは持続する。

元々、COPD患者において心血管イベントは罹病率高く、臨床家はLABA or LAMA治療期間をとおして心血管リスクのマネージメント管理に注意を払うべき。

2010年、FDAは喘息患者においてはLABA単剤使用に関して死亡リスク増加を示唆する研究のため警告を与えている。しかし、COPD治療でのLABA単独使用に関しては警告はなされてない。さらに、LAMA製剤に関しては全ての形で警告はない。

台湾の National Health Insurance Research Databaseから、40歳以上のCOPD患者、ベースラインで持続型気管支拡張剤使用無しの症例(n=284,220)