エンドセリン遮断系薬剤が急性腎障害(AKI)からCKD・心血管疾患への進展予防の可能性

 マウスでの研究では、科学者は狭心症と高血圧の治療に通常使用される薬が急性腎障害(AKI)によって引き起こされる腎臓と心血管系への長期的な損傷の多くを防ぐことを発見

エジンバラ大学のチームは、AKIの患者がエンドセリン(炎症を活性化して血管を収縮させるタンパク質)の血中濃度の増加を発見。エンドセリンレベルは、腎機能が回復した後もずっと高いままであった。AKIマウスでエンドセリンの同じ増加を発見した後、専門家はエンドセリン系をブロックする薬で動物を治療しました。通常、狭心症や高血圧の治療に使用される薬は、エンドセリンの産生を停止したり、細胞内のエンドセリン受容体を遮断したりすることによって機能する。マウスをAKI後4週間にわたってモニターした。エンドセリン遮断薬で治療された人は、血圧が低く、炎症が少なく、腎臓の瘢痕化が少なかった。血管はより弛緩し、腎機能も未治療のマウスと比較して改善された。

Endothelin blockade prevents the long-term cardiovascular and renal sequelae of acute kidney injury in mice

SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE 14 Dec 2022 Vol 14, Issue 675

DOI: 10.1126/scitranslmed.abf5074

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abf5074

急性腎不全（AKI）は一般的な疾患であり、心血管疾患や慢性腎臓病のリスクを増大させる。原因となる分子・生理的経路は十分に解明されていません。長期的な転帰を改善する治療法はない。エンドセリン系の活性化は、心血管疾患や腎臓病の進行を促進する。AKIから慢性疾患への移行において、これが原因的な役割を果たすと仮定した。血漿中のエンドセリン-1は3倍、尿中のエンドセリン-1は2倍、腎臓のプレプロエンドセリン-1、エンドセリン-A、エンドセリン-B受容体メッセージはAKI患者で発現が増加した。因果関係を明らかにするために、マウスに長期虚血を行いAKIを誘発し、4週間の追跡調査を行った。虚血傷害は、高血圧、内皮依存性および内皮非依存性の大血管および微小血管の機能障害をもたらし、循環炎症性Ly6Chigh単球の増加をもたらした。腎臓では、線維化、微小血管の希薄化、および炎症が観察された。エンドセリンA拮抗薬（デュアルエンドセリンA/B拮抗薬ではなく）の投与は、血圧を正常化し、大血管および微小血管の機能を改善し、AKIからCKDへの移行を阻止した。エンドセリンA阻害剤は、循環血中および腎臓の炎症性Ly6Chigh単球とB細胞を減少させ、腎臓への抗炎症性Ly6Clow単球の動員を促進することがわかった。血圧を下げるだけでは効果はなかったが、エンドセリン系の遮断と同時に血圧を下げることは、マウスのAKIの長期的後遺症を軽減する上で、エンドセリンA拮抗薬と同等の効果があった。AKI患者におけるエンドセリン系のアップレギュレーションを示唆し、エンドセリン系を遮断する既存の薬剤、特に血管支持作用と抗炎症作用を組み合わせた薬剤が、AKIから慢性腎臓病および心血管疾患への移行を予防できることをマウスで示している。

www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

e.g. エンドセリン受容体拮抗薬

https://medley.life/medicines/article/56404df75595b37e107965fe/drugs/

CKDガイドラインと矛盾を含有する「DKD新薬 ケレンディア錠」の医療保険適用

保険査定での重点項目にされている「アルブミン定量（尿）」・・・なんど苦水を飲まされたことか！

保険病名：糖尿病早期腎症疑い→否認　：　疑いでは適用ありません

確認のため検査しているのだが、支払基金サイドだが、どうも、エスパーでないと、糖尿病診療できないようだ。ご立派な方々の査定にはいつも恐れ入ります（皮肉）。

さて、この問題が、さらに大きな問題になりそう・・・

糖尿病腎症はなぜかアルブミン尿によって規定されている。高血糖状態だと糸球体濾過速度一般より高値であり、早期に腎症をとらえるためには、アルブミン定量が必要なのだが、簡単には保険適用を認証してくれない。それだけではなく、顕性蛋白尿においてはアルブミン尿の適用外となる。

顕性蛋白尿（e.g. 通常の試験紙法陽性）ではアルブミン定量永遠に測定できない

という問題。

エスパーぞろいの糖尿病診療医（CKD,DKD専門家）たちはどうするのだろう？

現在のCKD基準では高齢者を過剰診断し高コスト化するだけで若年者リスクを過小評価している

 Accounting for Age in the Definition of Chronic Kidney Disease

Ping Liu, et al.

JAMA Intern Med. Published online August 30, 2021. doi:10.1001/jamainternmed.2021.4813 

キーポイント

【Question】 慢性腎臓病（CKD）の定義には、加齢に伴う生理的な推定糸球体濾過量（eGFR）の低下を考慮すべきか？

【所見】 このコホート研究では、年齢に合わせたeGFR基準ではなく、固定のeGFR閾値を用いてCKDと判定された人のうち、75%が65歳以上で、eGFRが45～59mL/min/1.73m2、アルブミン尿が正常/軽度であった。この後者のグループでは、腎不全および死亡のリスクは、CKDを持たない対照群と同程度の大きさであった。

【意味】 この研究結果は、加齢によるeGFRの低下を考慮しない現在のCKDの定義が、腎臓の加齢が正常な多くの高齢者を疾患に分類することで、CKDの負担を増大させている可能性を示唆している。

要約

【重要性】  患者の年齢に関係なく、同じレベルの推定糸球体濾過量（eGFR）を用いて慢性腎臓病（CKD）を定義することは、生理学的に加齢によるeGFRの低下が正常な多くの高齢者を疾患に分類することになるかもしれない。

【目的】  固定されたeGFR閾値と年齢に合わせたeGFR閾値で定義されたCKDに関連する転帰を比較すること。

【デザイン、設定、参加者】  この人口ベースのコホート研究は、カナダのアルバータ州で実施され、2009年4月1日から2017年3月31日までの間にCKDを発症した成人の行政データと検査データをリンクして使用し、eGFRが固定または年齢に応じたeGFR閾値よりも3カ月以上持続的に低下したと定義した。非CKDの対照者は、65歳以上でeGFRが60～89mL/min/1.73m2の状態が3カ月以上持続し、アルブミン尿が正常/軽度であることと定義した。追跡調査は2019年3月31日に終了した。2020年2月から4月にかけてデータを解析した。

【エクスポージャー】  固定のeGFR閾値60と，年齢が40歳未満，40～64歳，65歳以上でそれぞれ75，60，45mL/min/1.73m2の閾値とを比較した。

【主なアウトカムと測定法】  腎不全（腎代替療法の開始またはeGFR15mL/min/1.73m2未満が3カ月以上持続）および腎不全を伴わない死亡の競合リスク。

【結果】  固定基準と年齢適応基準のCKDコホートには、それぞれ127人132人（女性69,546人[54.7％]、男性57,586人[45.3％]）と81人209人（女性44,582人[54.9％]、男性36,627人[45.1％]）が含まれていた（10万人年あたりの新規症例数は、537人対343人）。

閾値固定コホートは、年齢順応コホートに比べて、腎不全（5年後に1.7％ vs 3.0％）および死亡（21.9％ vs 25.4％）のリスクが低かった。

両コホートには、合計53,906人の成人が含まれた。閾値固定コホートのみの対象者（n＝72703）のうち、54342人（75％）は65歳以上で、ベースラインのeGFRは45～59mL/min/1.73m2、アルブミン尿は正常／軽度だった。

これらの高齢者の腎不全および死亡の5年間のリスクは、非CKD対照者と同様であり、すべての年齢区分において両群で腎不全のリスクは0.12％以下であり、65歳以上69歳未満、70歳以上74歳未満、75歳以上79歳未満、80歳以上では、それぞれ69倍、122倍、279倍、935倍の死亡リスクがあった。

【結論と関連性】  この成人CKDのコホート研究は、すべての年齢で同じeGFR閾値を使用する現在のCKDの基準は、高齢化社会におけるCKDの負担を過大評価し、過剰診断し、加齢に伴うeGFRの低下が見られる多くの高齢者に不必要な介入を行う可能性があることを示唆している。

オランダ：ビタミンB12血中濃度高値だと全原因死亡率増加 ；サプリメント有害性の可能性も

末梢神経症状あれば、「メチコバール」処方しがちな日常臨床・・・安全な薬なのだろうか？　ビタミンB12サプリメントの方がマーケットとしては大きいのでインパクト大きいはず。


高齢者、特に軽度でも肝機能低下、腎機能低下のものにとって、ビタミンB12は安全と言えるのだろうか？　安全性懸念を惹起する報告

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オランダの一般成人国民でのビタミンB12と全死亡率の関連性

長軸コホート・post hoc 解析




Association of Plasma Concentration of Vitamin B12 With All-Cause Mortality in the General Population in the Netherlands
Jose L. Flores-Guerrero, et al.
JAMA Netw Open. 2020;3(1):e1919274. doi:10.1001/jamanetworkopen.2019.19274




被検査は5571名（平均[SD]年齢、53.5 [12.0]歳; 2830 [50.8％]男性）を分析対象とし
ビタミンB12の中央値（四分位範囲）血漿濃度は394.42（310.38-497.42）pg / mL

フォローアップ期間中央値（四分位範囲）8.2（7.7-8.9）年間、死亡　226人（4.1％）


血漿ビタミンB12濃度レベルの分布の四分位数だと、死亡率はビタミンB12の血漿濃度が最も低い四分位数で1万人年あたり33.8人、最高四分位数で1万人年あたり65.7人死亡。

複数の臨床変数および検査変数調整後Cox回帰分析で、ビタミンB12血漿濃度レベルの上昇と全死因死亡のリスク増加との間に有意な関連性あり（1-SD増加あたりのハザード比、1.25 [95％CI、1.06-1.47] ; P = .006）

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ビタミンB12は可溶性ビタミンで1-carbon metabolismに重要な役割を果たす

役割：
https://lpi.oregonstate.edu/jp/mic/%E3%83%93%E3%82%BF%E3%83%9F%E3%83%B3/%E3%83%93%E3%82%BF%E3%83%9F%E3%83%B3B12


ビタミンB12欠乏による貧血、神経精神症状や他の臨床所見は明確だが、血中ビタミンB12高濃度の潜在的危険性は明らかではなかった。


しかし、高齢者でビタミンB12高濃度超過死亡・一般住民での入院率高さなど危惧されていたが一般人口対象では不明であった。

透析患者での血中ビタミンB12高濃度と全死亡率増加の関連性、腎機能障害でビタミンB12血中濃度増加相関が報告され、葉酸、ビタミンB6、ビタミンB12のサプリメントが腎機能低下減少、血管イベント発生率増加が糖尿病患者で観られる。CKDでのビタミンB12と全死亡率増加の関連性について過小評価されている可能性がある

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糖尿病＋stage 4 -5のCKDはCGM必須

糖尿病＋stage 4 -5のCKDはCGM必須

Use of insulin in patients with diabetes and advanced chronic kidney disease (CKD; stages 4 to 5) is challenging and shows great variability among individuals. We explored the mechanisms underlying this variability.

https://www.medpagetoday.com/reading-room/endocrine-society/diabetes/84148#



リアルタイム CGM 適正使用指針
http://www.jds.or.jp/modules/important/index.php?page=article&storyid=111

インスリンポンプ一体型リアルタイム CGM と同様にインスリンポンプ治療を行っている施設で、糖尿病治療経験５年以上の糖尿病専門医が１名以上常勤していることに加えて、インスリンポンプ治療の経験を２年以上有する常勤の看護師や薬剤師（糖尿病療養指導士や糖尿病看護認定看護師など）が１名以上配置されている施設に限定

故に、進行期CKDある2型糖尿病は、上記施設でしか診ちゃダメってことになる


のろまの亀さんの加藤厚労行政さんは、リアルワールドの医療ニーズ需給どうするのかな？

CKD予測式

28ヶ国、34国際的コホート、5,222,711名 1970年4月〜2017年1月まで



ＣＫＤ5年リスク予測

Development of Risk Prediction Equations for Incident Chronic Kidney Disease
Robert G. Nelson, et al. ; for the CKD Prognosis Consortium
JAMA. Published online November 8, 2019. doi:https://doi.org/10.1001/jama.2019.17379
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2755299

2型糖尿病：ビタミンＤもω-3脂肪酸もCKD進展抑制作用見られず

JAMAって青や赤が目だってたっけ？


2型糖尿病1312名の2ｘ2区分デザインRCT　
ビタミンＤとω3の補助研究(VITAL)

ビタミンＤ 2000 IU/dとω3 脂肪酸(エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸） 1g/日
主要アウトカムと測定項目：eGFRベースラインからyear 5までの変化



Effect of Vitamin D and Omega-3 Fatty Acid Supplementation on Kidney Function in Patients With Type 2 DiabetesA Randomized Clinical Trial
Ian H. de Boer, et al.
JAMA. Published online November 8, 2019. doi:https://doi.org/10.1001/jama.2019.17380
https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2755300

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結果からみるとなんでこんな研究したんだろ？と思うが、2型糖尿病においてＣＫＤ発症・進展予防介入候補と考えられた。動物モデルで1,25-OHD3とそのアナログ製剤によりＲＡＳ抑制、腎の炎症・線維化抑制、podocyteのprosurvival effect、アルブミン尿・糸球体硬化抑制作用が報告され、ω-3脂肪酸には抗炎症作用・抗血栓作用、血管特性改善によるＣＫＤ抑制が期待された

慢性腎臓病：非吸収性ポリマーVeverimerは安全、血中重炭酸塩改善、身体機能も改善する

非吸収性ポリマーである Veverimerは選択的に胃腸管から塩酸を除去することで、血中重炭酸塩濃度を上昇させ、慢性腎臓病の合併症である代謝性アシドーシス改善を示す
Veverimerの安全性をプライマリアウトカムとして、さらに４つのセカンダリアウトカムで長期効果：血中重炭酸塩濃度、身体機能を項目とした


"Long-term safety and efficacy of veverimer in patients with metabolic acidosis in chronic kidney disease: a multicentre, randomised, blinded, placebo-controlled, 40-week extension"
Wesson D, et al
Lancet 2019; DOI: 10.1016/S0140-6736(19)31388-1.


被検査は2017年12月20日から2018年5月4日の間に試験に参加
親試験で無作為に治療に割り当てられた217人の患者のうち124人がveverimer、93人がプラセボ)
この40週間の延長試験では、無作為化した無作為化治療の割り当て。

プラセボと比較して、veverimer投与を受けた患者さんのうち、早期に治療を中止した患者は少なく(3%対10%)、有害事象のためにveverimer投与を受けた患者は無し。
重篤な有害事象は、veverimer治療患者の2%およびプラセボ患者の5%(うち2人が死亡)に発生した。
腎臓系の有害事象はveverimer群とプラセボ群でそれぞれ8%と15%で報告された。

プレ背簿よりveverimerで多くの対象者が52週目重炭酸塩増加 (4 mmol/L 以上あるいは正常化)(63% vs 38%, p=0·0015)し、１週目から開始された全ての時点で重炭酸塩濃度高い
患者報告身体機能 (Kidney Disease and Quality of Life–Physical Function Domain) についてプラセボ差分変化平均で比較し治療終了後 1.1ポイント(SE 3.3; p ＜ 0.0001)と改善
反復chair stand test（椅子立ち上がりテスト）時間も 4.3(1.2)秒改善　vs プラセボ 1.4(1.2)秒 (p ＜ 0.0001)

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重炭酸塩がかなり悪影響与えていることにあらためて認識させられた

CKD stage 3以上：シュウ酸はCKD悪化・末期腎疾患への予後推定要素

• 疑問：尿中シュウ酸排泄は患者の腎不全予後推定となるか？
• 知見：CKD 3123名のコホート研究にて、尿中シュウ酸排泄高値は末期腎疾患(ESRD)の補正リスク37％増加
• 意義：尿中シュウ酸排泄はCKD進展の独立したリスク要素

Association of Urinary Oxalate Excretion With the Risk of Chronic Kidney Disease Progression
Sushrut S. Waikar, et al.
JAMA Intern Med. Published online March 4, 2019. doi:10.1001/jamainternmed.2018.7980

序文  シュウ酸は腎で主に排泄する毒性の」ある終末代謝産物。シュウ酸腎症は既知の稀な遺伝的疾患合併症やenteric hyperoxaluriaとして知られているが、シュウ酸自体をCKDのより多い病型にも寄与要素として関与するかは不明であった

目的  尿中シュウ酸排泄がCKDから腎不全への急激進展リスク要素となるか評価

デザイン・セッティング・被検者　この前向きコホート研究でstage 2-4 、3123名、　Chronic Renal Insufficiency Cohort study（June 1, 2003, to September 30, 2008. )
データ解析は　October 24, 2017, to June 17, 2018.


暴露介入：24時間表中シュウ酸分泌量

主要アウトカムと測定項目　eGFR50％減少、ESRD

結果  3123 名 (平均 [SD] 年齢, 59.1 [10.6] 歳; 女性　1414 [45.3%] ; 白人 1423 [45.6%] )

24時間採尿時の平均(SD)eGFRは42.9(16.8)mL / min / 1.73 m 2であった。

シュウ酸塩の尿中排泄中央値は18.6 mg / 24時間(四分位範囲[IQR]、12.9-25.7 mg / 24時間)であり、eGFRと逆相関し(r = -0.13、P <0 .001="" p="" r="0.22、P">
追跡期間22318人年の間に、752人がESRDに達し、940人がESRDの複合エンドポイントまたはeGFRの50%低下(CKD進行)に達した。


シュウ酸塩排出量の増加は、CKD進行とESRDの両方のリスクの増加と独立関連: 第1・5分位 (シュウ酸排泄量, <11 .5="" 1.04-1.70="" 1.09-1.93="" 1.33="" 1.45="" 95="" a="" ci="" mg="" p="">

シュウ酸排泄とCKD進行・ESRDの相関は非線型で、第3〜5・５分位 vs 第1〜2・５分位が閾値effect

シュウ酸排泄量　高値 vs 低値比較(40パーセンタイル）ではCKD進展リスク32％高値　 (HR, 1.32; 95% CI, 1.13-1.53) 、ESRD 37%リスク高値  (HR, 1.37; 95% CI, 1.15-1.63)
競合イベントとして"死亡”を取り扱ったときも同様な結果

結論と知見：シュウ酸24時間尿中排泄高値は、CKD stage 2-4において、CKD進展とESRDのリスク要素となる

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CKDの食事指導にシュウ酸の項目が加わることになるのだろう
https://cdn.jsn.or.jp/guideline/pdf/H25_Life_Diet_guidance_manual.pdf



今まで"シュウ酸”に対する注意喚起は尿路結石に関する指導の上なされていた
https://minds.jcqhc.or.jp/n/med/4/med0022/G0000634/0061

シュウ酸を多く含む食品として，葉菜類の野菜，タケノコ，紅茶，コーヒー，お茶（とくに玉露・抹茶），バナナ，チョコレート，ココア，ピーナッツ，アーモンドなどがある。 

シュウ酸を多く摂取しないための工夫
ゆでることと食べ合わせが重要である。シュウ酸は水溶性なので，ゆでることによって減らすことができる。ホウレンソウについては詳細に検討され，3 分間ゆでることでシュウ酸の除去量は37〜51％になること，おひたしにすると絞り汁の中に含まれるシュウ酸の約半分が喪失することが報告されている。また，食べ合わせについては，カルシウムと一緒に摂ることでシュウ酸の吸収を減らすことが報告されている。腸内でシュウ酸とカルシウムが結合し，吸収されずに便として排出される。また，特発性高カルシウム尿症に伴う再発性尿路結石患者でも，通常量のカルシウム摂取に加え，動物性蛋白質と塩分を控えることで結石の再発リスクを下げることができるとの報告がある。
逆に脂肪成分を多く含む食品の摂取により，脂質のうち吸収されずに腸内に残った脂肪酸とカルシウムが結合し，シュウ酸と結合すべきカルシウムが減少してしまうため，腸管からのシュウ酸の吸収が増加すると考えられ，注意をする必要がある。また，ラットでの検討だが，高カルシウム低脂肪ミルクは消化管からのシュウ酸の吸収を減少させ，結果的に尿中シュウ酸排泄を低下させたと報告されている。その一方で，魚油に多く含まれる多価不飽和脂肪酸であるドコサヘキサエン酸（DHA）やエイコサペンタエン酸（EPA）は，健常人の尿中シュウ酸の排泄を低下させたとの報告もある。 

シュウ酸の直接の前駆体を多く含む食品
さらに直接シュウ酸を含む食品ではないが，摂取された後，代謝されることで内因性にシュウ酸が生じる場合も念頭に置く必要がある。シュウ酸の直接の前駆体であるグリオキシル酸は，植物に多く含まれるグリコール酸から細胞内小器官のペルオキシゾームで産生され，また，総タンパク質の30％を占めるコラーゲンの13％を構成するヒドロキシプロリンから，ミトコンドリアで産生される。産生されたグリオキシル酸の一部は，細胞質内の乳酸脱水素酵素（LDH）によりシュウ酸に代謝されるので，野菜やコラーゲンを含む食品の大量の摂取は，シュウ酸の過剰産生をまねく可能性があり，注意すべき点である。
以上より，シュウ酸を多く含む食品やその前駆体の大量摂取は控えたほうがよいと考えられる。その一方で，特にシュウ酸を最も多く含むとされる食品は，ホウレンソウなど栄養価の高いものも多いので，尿路結石症患者はこの点にも注意しつつ，再発予防の観点で食習慣や調理法を見直し，励行すべきであると考えられる。

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患者さんの家族がネットでみつけたそうだが・・・
「文旦の皮を食べると血圧の薬に影響を与える」
自家栽培の文旦の皮を漬物にして食べてたそうで・・・
検索すると、その通り！
https://www.fpa.or.jp/johocenter/yakuji-main/_1635.html

何かと問題ばかりが目立つネット情報だが、やはり重要な情報源であることは確かなようだ。

低ナトリウムDASH食 で慢性腎臓病発症抑制

低ナトリウムDASH食

A DASH score based on 8 food and nutrient components (fruits, vegetables, whole grains, nuts and legumes, low-fat dairy, red and processed meats, sweetened beverages, and sodium) was calculated. Arch Intern Med. 2008;168(7):713-720. 

Adherence to low-sodium Dietary Approaches to Stop Hypertension-style diet may decrease the risk of incident chronic kidney disease among high-risk patients: a secondary prevention in prospective cohort study
Nephrology Dialysis Transplantation, Volume 33, Issue 7, 1 July 2018, Pages 1159–1168, https://doi.org/10.1093/ndt/gfx352
https://academic.oup.com/ndt/article/33/7/1159/4817468


前向きコホート研究（3年間フォローアップ、2012−2015）： Tehran Lipid and Glucose Studyのサブグループ

血糖異常 1100、脂質異常 2715、高血圧 2089選別
いずれもベースラインでCKDなし（2009−11）

low-sodium DASH-style dietは8つの食品・栄養素をベースにデザイン

3年後、血糖異常、脂質異常、高血圧被検者では、CKD発症率 〜16%

DASH-style dietスコア多変量補正解析4分位比較

• 糖代謝異常群　0.58 [95% 信頼区間 (CI) 0.36–0.92
• 脂質異常群　 0.64 (95% CI 0.48–0.87) 
• 高血圧群　0.62 (95% CI 0.44–0.87) 

結論：高リスク成人において、減塩DASHスタイル食のアドヒアランス高いほど、CKD発症リスク軽減

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ナトリウム表示でしかもカロリーあたり表示なのでわかりにくいが、食塩比較なら 8g/日 vs 10g/日ということになるが・・

コーヒー連日飲用でCKDリスク減少？

コーヒーに関する健康ベネフィット・有害性報告数多

カフェインの短期的昇圧作用と長期的降下作用、抗酸化作用・抗炎症作用などいろいろ取り沙汰されている

一方慢性腎臓病への関心は高まり、一般日常臨床で、eGFRや尿蛋白/アルブミン尿の存在感が確立し、その臨床的対応が求められている。


 韓国KoGES cohortからの報告

Effects of Coffee Intake on Incident Chronic Kidney Disease: Community-Based Prospective Cohort Study
The American Journal of Medicine
https://www.amjmed.com/article/S0002-9343(18)30510-2/fulltex
DOI: https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2018.05.021

KoGES cohort　8717名の正常腎機能対象者解析
アンケートにてコーヒー飲用カテゴリー化；5分類 週 0、週 ＜1カップ、　週　1−6カップ、1日 1カップ、1日　2カップ以上
 プライマリアウトカムは、eGFR ＜　60 mL/min/1.73 m2.

結果
平均年齢(SD) 52.0(8.8)歳、男性　47.8%、連日コーヒー引用 52.85、フォローアップ平均期間 11.3 [5.9-11.5]年間、CKD発症 9.5%

CKD発症頻度はコーヒー飲用少ない場合に生じやすい、非補正ハザード比は連日コーヒー飲用者で少ない。
血圧、高血圧、心血管疾患、糖尿病、カフェイン含有食品（茶、チョコレートなど）飲用補正後多変量Coxモデルでは非飲用者比較で、1日1カップ (HR, 0.76; 95% CI, 0.63-0.92)、1日2カップ以上 (HR, 0.80; 95% CI, 0.65-0.98)で有意にCKDリスク低下。期間平均化・期間変量Coxモデルでも同様。
eGFR減衰率は、連日コーヒー飲用者では少ない

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まぁコホート研究ですから・・・それに補正因子少なすぎるような・・・

CHA2DS2-VAScに、腎障害加味すると 血栓塞栓・死亡予測改善

CHA2DS2-VASc scoreは非弁膜症性心房細動患者の卒中・全身血栓塞栓リスクの信頼されている評価ツールだが、昨今、ATRIA卒中スコアのような GFR<45 min="" ml="" p="">
それで、これに腎障害要素(-R)を追記したスコアにて血栓塞栓・死亡率予測要素の信頼性が上がるか確認



Usefulness of the Addition of Renal Function to the CHA2DS2-VASc Score as a Predictor of Thromboembolism and Mortality in Patients Without Atrial Fibrillation
Christine Parsons ,et. al.,
10.1016/j.amjcard.2018.04.049
The American Journal of Cardiology   24 January 2018 11 April 2018 13 April 2018
https://www.ajconline.org/article/S0002-9149(18)31050-6/fulltext

ベースライン腎障害ももともと死亡率予測要素(HR 2.06, 95% CI 1.64 to 2.60, P<0 .001="" p="">血栓塞栓 (HR 1.34, 95% CI 0.96 to 1.87, P=0.09)、心房細動リスク要素(HR 1.31, 95% CI 0.98 to 1.74, P=0.07)

糸球体濾過速度低いほど、死亡率増加と有意に関連

CHADS2-VASc-Rスコアは、有意に死亡率、血栓塞栓、心房細動発症と関連
<0 .001="" p="">（腎障害の定義は、CKD stage 3以上、ESRD/透析を含む）

CHADSDS2-VAScスコアに腎障害を加味することで、C統計値の改善を改善する
血栓塞栓と生存率（各々 0.72→0.73 p=0.01，0.70 → 0.72 p＜0.001)
<0 .001="" p="">
心房細動無しの一般でも、血栓塞栓、死亡率予測スコア改善、ただ、その付加価値は高くない

慢性腎臓病(CKD):グローバルな頻度

グローバルな頻度

『日本人の GFR 推算式』が存在しているのだが・・・その辺斟酌されているか、文中から読めなかった。そもそも、日本の保険診療では「非糖尿病患者」でのアルブミン尿定量測定できないし・・・

日本人の頻度については例えば「 CKD stage 1, 2, 3,  4 + 5 は、それぞれ、 0.6, 1.7, 10.4  0.2% ；Clinical and Experimental Nephrology December 2009, 13:621」で、


Global Prevalence of Chronic Kidney Disease – A Systematic Review and Meta-Analysis
Nathan R. Hill ,et. al.
PlosOne　Published: July 6, 2016
http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0158765



random effects modelを用い、5842の記事のうち100研究を登録、 6,908,440名の患者対象
CKD頻度　平均 (95% CI) : 5 stage全部　 13.4%(11.7–15.1%)、 stage 3-5 10.6%(9.2–12.2%)
研究質による比重影響は発生頻度ではない
Stage毎CKD頻度

• Stage-1 (eGFR＞90+ACR＞30): 3.5% (2.8–4.2%)
• Stage-2 (eGFR 60–89+ACR＞30): 3.9% (2.7–5.3%)
• Stage-3 (eGFR 30–59): 7.6% (6.4–8.9%)
• Stage-4 = (eGFR 29–15): 0.4% (0.3–0.5%)
• Stage-5 (eGFR

<15 0.1="" p="">  CKD では、stage 3　11〜13％で主なstageである。

今後、CKD進展抑制およびCVDアウトカム改善のため、 スケールでの介入評価すべき

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要約と異なり、ばらつき多いような気がするのだが・・・

CRIC研究：CKDではナトリウム制限にて心血管イベントリスク減少

ナトリウム摂取　高血圧患者のみ減塩有効、　極端なNa摂取制限は高血圧有無にかかわらず有害
http://kaigyoi.blogspot.jp/2016/05/na.html



CKDとナトリウムに関してもJ字型にみえるのだが、制限3次スプライン回帰モデルでは非線形でなく、線形だそうな




Sodium Excretion and the Risk of Cardiovascular Disease in Patients With Chronic Kidney Disease
Katherine T. Mills, et. al.
for the Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC) Study Investigators
JAMA. 2016;315(20):2200-2210. doi:10.1001/jama.2016.4447.

意義  慢性腎臓病（CKD)患者は一般住民と比べ心血管疾患(CVD)のリスク増加を生じる。これまでの知見では食事性ナトリウム摂取とCVDリスの相関については矛盾した結果を生じており（ナトリウム摂取量と血圧の関連は確立しているが、ナトリウム摂取とCVDリスクの関連性は確立してない）、この相関性について患者で検討されていない。

目的  CKD患者に於ける尿中ナトリウム排泄と臨床的CVDイベントについての相関性検討

デザイン・セッティング・被検者  米国内7箇所のCKD患者の前向きコホート研究　(Chronic Renal Insufficiency Cohort Study）、2003年5月から2013年3月までフォロー

暴露  3回の24時間用測定尿中ナトリウム排泄累積平均と性別特異的に24時間尿中Cr排泄で補正

主要アウトカム・測定  うっ血性心不全、卒中、心筋梗塞として定義したCVDイベント。イベントは6ヶ月毎報告し、カルテにて補正確認

結果  3757名被検者（平均年齢、58歳、女性　45％）中、フォローアップ中央期間　6.8年間につき804のCVD組み合わせイベント発症　(心不全　575 、心筋梗塞　305、卒中　148)

補正ナトリウム排出4分位　最小(<2894 159="" 174="" 198="" 273="" br="" mg="">

累積発生率はフォローアップ中央期間にて 18.4％、16.5% ,20.6%、29.8%
加え、フォローアップ中央値における、最大4分位vs最小4分位CVDイベント累積発生比は、心不全　23.2％ vs 13.3%、　心筋梗塞　10.9％ vs 7.8%、　卒中 6.4% vs 2.7%

多変量補正解析にて最大4分位の最小4分位比較ハザード比はCVDイベント組み合わせ　1.36 (95% CI, 1.09-1.70; P= 0.007) 、心不全　1.34 (95% CI, 1.03-1.74; P= 0.03) 、卒中　1.81 (95% CI, 1.08-3.02; P= 0.02)

restricted cubic spine analysis（制限3次スプライン回帰モデル）で、ナトリウム排泄と組み合わせCVDの相関性は非線形のエビデンス(p=0.11)示さず、有意に線形相関　(p < 0.001)

<0 .001="" br="">結論と知見  CKD患者において、尿中ナトリウム排泄はCVDリスクと相関する

末期腎不全：心房細動ワルファリン治療にリスク/ベネフィット疑念、非末期腎不全は効果

Stroke, Major Bleeding, and Mortality Outcomes in Warfarin Users With Atrial Fibrillation and Chronic Kidney Disease : A Meta-Analysis of Observational Studies
Khagendra Dahal, et. al.
Chest, Volume 149, Issue 4, April 2016, Pages 891-892
http://journal.publications.chestnet.org/article.aspx?articleid=2443140


メタアナリシスによると、CKDのうち、non-end-stage CKDではない、end-stage CKDに於いてワルファリン使用に関しリスク/ベネフィット比不良の可能性あり



11コホートの13出版(後顧的研究6つ、前向き研究5つ)、48,500患者、ワルファリン使用11,600患者


AF及びnon-end-stage CKDでは、ワーファリン虚血性卒中/血栓塞栓リスク低下(HR, 0.70, 95% CI, 0.54 - 0.89; p=0.004)、死亡率低下(HR, 0.65, 0.88 - 0.72; p< 0.00001)。重大出血への影響なし (HR, 1.15; 95% CI, 0.88 - 1.49; p=0.31)


一方、AF及びend-stage CKDでは、ワルファリンは卒中リスクへ効果無し(HR, 1.12; 95% CI, 0.69-1.82; P =0 .65) 、死亡率へも効果無し(HR, 0.96; 95% CI, 0.81-1.13; P = 0.60)、しかし、重大出血リスク増加あり(HR, 1.30; 95% CI, 1.08-1.56; P = 0.005)

上：卒中/血栓塞栓、中：重大出血、下：死亡率

プロトンポンプ阻害剤（PPI)：慢性腎臓病（CKD)発症リスク増加と関連

住民ベースコホートによるPPI使用とCKD発症の相関性定量化

Proton Pump Inhibitor Use and the Risk of Chronic Kidney Disease
Benjamin Lazarus,  et. al.
JAMA Intern Med. Published online January 11, 2016.

Atherosclerosis Risk in Communities study、10,482名被検者、平均(SD)年齢  63.0 (5.6) 歳、男性43.9%

非使用者に比べPPI使用は白人、肥満、降圧剤処方が多い
PPI使用は非補正解析後のCKD発症ハザード比　 [HR], 1.45; 95% CI, 1.11-1.90
住民統計・社会経済・臨床指数補正後　HR, 1.50; 95% CI, 1.14-1.96
時間変位変数モデル化によるPPI使用歴ではadjusted HR, 1.35; 95% CI, 1.17-1.55


ベースラインPPI使用者をH2受容体拮抗剤使用比較で補正HR　, 1.39; 95% CI, 1.01-1.9
propensity score-マッチ化対照PPI非使用者比較　HR, 1.76; 95% CI, 1.13-2.74

 Geisinger Health System replication cohortでは、PPI使用でのCKDと関連は、時間推移新規使用デザインを含め全ての解析で、補正HR, 1.24; 95% CI, 1.20-1.28


1日2回PPI投与では1日１回PPI投与より相関性補正HR比高い　 (補正 HR, 1.46; 95% CI, 1.28-1.67、1.15; 95% CI, 1.09-1.21)

CKD/うっ血性心不全：中心静脈圧モニタリング補液で造影剤誘発性腎障害リスク軽減

うっ血性心不全およびCKD患者に於けるhemodynamic index–guided hydration methodによる造影剤による腎障害リスク軽減トライアル



CKD・うっ血性心不全でのCVPガイド補液治療は、安全で、造影剤誘発腎障害（CIN)のリスクを軽減する
(Central Venous Pressure Guided Hydration Prevention for Contrast-Induced Nephropathy; NCT02405377)


Prevention of Contrast-Induced Nephropathy by Central Venous Pressure–Guided Fluid Administration in Chronic Kidney Disease and Congestive Heart Failure Patients
Geng Qian, et. al.
J Am Coll Cardiol Intv. 2015;():. doi:10.1016/j.jcin.2015.09.026

前向きランダム化二重盲検比較臨床トライアル
CKD、うっ血性心不全の冠動脈施術予定連続患者264名

ランダム割り付け

• CVPガイド補水群 (n = 132)

• 標準補液群(n = 132)

CVPガイド群では時間毎CVP値にしたがい動的な水分点滴速度を動的補正
CIN定義：ベースライと比べ、sCr  0.5 mg/dLの絶対的増加 もしくは Crの25％超増加


結果：ベースライン特性2群マッチ性良好
CVPガイド補液群での等張生理食塩水総量は、対照群に比べ量増加　(1,827 ± 497 ml vs. 1,202 ± 247 ml; p ＜ 0.001)

CVPガイドか補液群のほうが、対照群比較で、CIN 発生少ない(15.9% vs. 29.5%; p = 0.006)


補水群急性心不全頻度は2群間で差を認めない　(3.8% vs. 3.0%; p = 0.500)

ACE阻害剤/ARB使用・安定高血圧・進行CKD：透析・死亡イベント6％ほど減少

CKD進行期に対して、RAS関連薬剤使用ってのはかなり慎重さが必要。高カリウム血症に対し、カリメートなどを利用してまでつかうべきかどうか？



ACE阻害剤/ARB使用の安定期高血圧・進行CKD患者では、6％ほど長期透析・死亡イベントを減少させる　これは全原因死亡率増加させないという、台湾の前向きコホート研究。



Renoprotective Effect of Renin-Angiotensin-Aldosterone System Blockade in Patients With Predialysis Advanced Chronic Kidney Disease, Hypertension, and Anemia
Ta-Wei Hsu, et. al.
JAMA Intern Med. 2014;174(3):347-354. doi:10.1001/jamainternmed.2013.12700.

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６％減少をどうみるか・・・　当地域でもCKD検診が始まるが、夢のような期待をされても困る。効果限定的なので、なるべくコスト・労力に関して効率よくしなければならない。



慢性腎臓病（CKD)　検診・治療は　エビデンスに乏しい　メタボ＋CKD検診なんて詐欺に詐欺を重ねてるようなモノ 　2012/4/19

カナダ：ＣＫＤ検診にコスト効果なし 2010年 11月 19日

CKDは、表面的には虚血性イベントや死亡率低下と相関するが、交絡的で、予測要素とはならない

なんだか、とり散らかった報告だなぁ

eGFRは、その値が低下するほど、虚血性イベントや死亡率低下を示すが、独立した予測要素ではなく、交絡的ということで、他の分析意味が無くなってると思うのだけど・・・


CKDってのはうさんくさい検査値主体の症候的表現という確信をさらに深める

メタボといい、CKDといい、臨床整形外科学会のいんちきといい・・、JNC8でスルーされた前高血圧症といい・・　ほっとけばどんどん出てくる特定団体にしか意味の無い疾患・病態概念


非弁膜症性心房細動(NVAF)とeGFR５つのカテゴリとの比較
NVAF 5912、14499人年フォローアップデータ

結論：すべての腎機能横断的に、eGFR減少とともに、虚血性卒中(IS)/血栓塞栓(TE)発症、死亡率、出血頻度は増加する。抗凝固治療は虚血性イベントであるIS/TE、死亡率は減少する。腎障害患者では、出血性リスクは増加するため、正負のバランス判断が必要。

A prospective study of estimated glomerular filtration rate and outcomes in patients with atrial fibrillation: The Loire Valley Atrial Fibrillation Project
Amitava Banerjee, et. al.
Chest. Published online December 19, 2013. 10.1378/chest.13-2103

非抗凝固・抗凝固患者において、虚血性卒中(IS)/血栓塞栓(TE)発症率はそれぞれ千人年あたり、7.4、 7.2
全原因死亡率は、それぞれ、千人年あたり、13.4、 9.4
重大出血：6.2、 9.0


eGFR低下に伴い、IS/TE率は増加し、経口抗凝固薬使用者ではその率は減少する。

eGFRは、多変量解析上は、IS/TEの独立した予測要素ではない。 

IS減少ベネフィットは、出血性卒中リスク増加とバランスが大事で、ネット・ベネフィットは抗凝固薬剤使用で明らかに好ましい。

慢性腎臓病・進行期/安定高血圧：ACE阻害剤・ARBは長期的透析リスク減少・死亡リスク減少

進行期CKDでも、ACE阻害剤/ARB使用すべきということになるのかもしれない

Renoprotective Effect of Renin-Angiotensin-Aldosterone System Blockade in Patients With Predialysis Advanced Chronic Kidney Disease, Hypertension, and Anemia

Ta-Wei Hsu, et. al.
JAMA Intern Med. Published online December 16, 2013. 

RASブロッカーとしての、ACE阻害剤やARBの進行期CKDでのベネフィットは不明であった 

28497名のCKD・高血圧成人患者を対象に、前向きコホート研究

7ヶ月フォローアップ中央値、長期透析必要　20152名、透析必要な終末期腎疾患発症前死亡 5696(20.0%)

ACEIs/ARBs使用
・長期透析リスク減少（ハザード比, 0.945 [95% CI, 0.91 to 0.97]）
・長期透析・死亡複合アウトカム　(0.94 [0.92-0.97]) 

ACE or ARBいずれかの単剤サブグループとして、腎ベネフィットは多くの患者サブグループ横断的に認める 

非使用者に比べ、 ACEI/ARB使用は、入院率増加関連の高カリウム血症頻度増加と相関するが、高カリウムによる透析前死亡率リスクは有意な増加を認めない　(HR, 1.03 [95% CI, 0.92 to 1.16]; P = .30)

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高カリウム血症による 入院率をアウトカム構成要素として検討すると、結論が違ってくる。入院率というイベントは、臨床試験において配慮が必要。