低ナトリウム血症の新しい治療方法にSGLT2i剤？

エンパグリフロジンは、不適切な抗利尿症候群（SIAD）による慢性低ナトリウム血症の外来患者に対する治療薬となり得ることが、新たなデータから示唆された。2型糖尿病の治療薬として認可されているナトリウム・グルコース共輸送体2（SGLT2）阻害剤エンパグリフロジン（ジャーディアンス）は、14名のSIADによる慢性的な低ナトリウム血症患者を対象とした4週間の試験において、大きな副作用なしに血清ナトリウム濃度を上げ、神経認知機能を改善させたという。　この結果は、スイスのバーゼル大学病院内分泌科の臨床研究担当Sophie Monneratが、ENDO 2022: The Endocrine Society Annual Meetingで最近発表したものです。

Basel groupは、SIADで入院し、水分制限も行った患者さんにおいて、エンパグリフロジンが血漿ナトリウム濃度を上昇させることを示す論文(

A Randomized Trial of Empagliflozin to Increase Plasma Sodium Levels in Patients with the Syndrome of Inappropriate Antidiuresis | American Society of Nephrology (asnjournals.org)が報告済み

Medscape Medical Newsのインタビューで、セッションのモデレーターであるMark E. Molitch医師は、エンパグリフロジンの新しいデータを「エキサイティング」と呼び、使用に値するのに十分であると述べています。

「エンパグリフロジンは、トルバプタン（バソプレシン受容体拮抗薬）に比べて比較的安価。SGLT2阻害剤であれば、すべて効く可能性がある。忍容性も良好。もちろん、より長期の試験を行い、より重度の低ナトリウム血症の患者を調べる必要があるので、試験を拡大する必要がありますが、本当に有望です」と、彼は述べました。

https://www.medscape.com/viewarticle/975949

低ナトリウム血症 目に見えないもの

低ナトリウム血症は、血清ナトリウム値が135mmol/L未満と定義され、入院患者および外来患者の両方で最も一般的な電解質異常症です。SIADはその主な原因の一つで、抗利尿ホルモンの調節障害により自由水排泄が減少し、腎臓に水が貯留し、その結果低張性低ナトリウム血症となるものです。

SIADの原因としては、中枢神経系や肺の疾患、がん、ある種の薬剤など様々なものがあります。しかし、特発性で進行していることも少なくありません。そのような状況では、一般的に見落とされがちですが、見落とすべきではありません、とMonneratは言います。

「低ナトリウム血症は、一般的で臨床的な問題です。急性低ナトリウム血症は間違いなく緊急事態と見なされますが、慢性低ナトリウム血症は無症状と見なされることが多いのです。しかし、これらの患者には注意欠陥などの認知機能障害があること、歩行時に不安定で転倒しやすいこと、骨粗鬆症や骨折のリスクが高く、死亡することもあるという証拠が蓄積されていると、彼女は述べている。

実際、モリッチ氏は、「特発性バソプレシン不適正分泌では、明確な原因があれば必ずそれを解決しようとするが、多くの人は理由がはっきりしないままナトリウム濃度が低くなっている」と指摘する。しかし、多くの人は原因不明の低ナトリウム血症であるため、その原因がわからず、ほとんど無視しています。ナトリウムが128-130[mmol/L]で問題なさそうなら、私たちは本当に注意を払っていなかったのです。"

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低ナトリウム血症:過剰補正防ぐためには間歇的急速ボーラス投与を勧める

プライマリアウトカムと関連するovercorrection(過剰補正)の定義：最初の24時間以内にsNaが12mmol/L以上増加した場合、または48時間以内にsNaが18mmol/L以上増加した場合

急激な間欠ボーラス群

症状が中等度の場合には、3%高張性生理食塩水 2 mL/kg を 20 分間（100 mL、体重不明の場合は 3%食塩水）かけて点滴静注することが推奨される。症状が重い場合には、3%高張性生理食塩水を40分かけて4mL/kg（200mL、体重不明の場合は3%生理食塩水）の点滴静注を行うことを推奨する。

初回投与後、初期sNa値から5～9mmol/Lの上昇が認められ、症状が軽減するまでの間、各検体時間帯（1、6、12、18、24時間）に2mL/kgの3%高張性生理食塩水を20分かけて点滴静注することを繰り返すことが推奨される。  

24～48時間 ：低ナトリウム血症の中等症及び重症の場合、sNa値が初期sNaから10～17mmol/Lに上昇するまで、又はsNa値が130mmol/Lに達するまで、2mL/kgの3%高張性生理食塩水を20分以上かけて、各試料時点（30、36、42、48時間）で反復点滴静注することが推奨され、症状が改善するまでは、2mL/kgの3%高張性生理食塩水を20分以上かけて反復点滴静注することが推奨される。

持続点滴群

症状が中等度の場合は、3%高張性生理食塩水を0.5 mL/kg/h（25 mL/h、体重不明の場合は3%生理食塩水）で輸液する。症状が重い場合には、3%高張性生理食塩水を1mL/kg/h（50mL/h、体重不明の場合は3%生理食塩水）の輸液を開始することが推奨される。初回治療後、各検体の時間点（1,6,12,18,24 時間）における sNa 値に応じて、以下のように輸液プロトコールを変更する。症状の軽減を伴い、sNa値が初期sNa値より5～9mmol/L上昇した場合には、sNa値の変化にかかわらず、3%食塩水の注入を中止する。sNa値が5mmol/h未満又は3mmol/6時間で上昇した場合には、3%高張性生理食塩水を0.25mL/kg/hの速度で前回の注入速度に追加するか、前回中止した場合には0.5mL/kg/hで注入を再開することが推奨されている。sNa値が0.5mmol/h以上又は3mmol/6時間以上上昇した場合には、3%高張性生理食塩水の輸液速度を維持する。24 時間から 48 時間まで 輸液プロトコールは、各サンプル時点（30、36、42、48 時間）での sNa 値に応じて、以下のように変更する。Na値が初期sNa値より10～17mmol/L上昇した場合、又はsNa値が130mmol/Lに達し、症状の緩和が認められた場合には、過去6時間のsNa値の変化に関わらず、3%高張性生理食塩水の注入を中止する。Na値の上昇が1.5 mmol/6 h未満の場合には、3%高張性生理食塩水を前回の注入量に0.25 mL/kg/hの割合で追加注入するか、中止した場合には0.25 mL/kg/hの割合で注入を再開することが望ましい。sNa値が1.5mmol/6時間以上で上昇した場合には、3%の生理食塩水の輸液速度を維持する。

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ちなみに3％高張浸透圧作成法は、10ｘ（10％NaClの量）=3x(0.9%食塩水の量）に線形関係に乗るので500mlというポイントでは 10％NaClの量は、5000/41という中途半端な数字になる:ほぼ12.2Amp量相当 

Risk of Overcorrection in Rapid Intermittent Bolus vs Slow Continuous Infusion Therapies of Hypertonic Saline for Patients With Symptomatic Hyponatremia

The SALSA Randomized Clinical Trial

Seon Ha Baek, et al.

JAMA Intern Med. Published online October 26, 2020. doi:10.1001/jamainternmed.2020.5519

https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2772353

キーポイント

質問 

症状性低ナトリウム血症患者における急速間欠ボーラス（RIB）療法と緩徐持続注入療法（SCI）における過矯正のリスクは？

所見 

高張性生理食塩水を3％のRIBまたはSCIのいずれかを48時間投与した178例の無作為化臨床試験において、RIB群で17.2％、SCI群で24.2％に過矯正が発生した。

意味 

症候性低ナトリウム血症の治療のための高張性生理食塩水のRIBとSCIの両方の治療法は有効で安全であり，過補正のリスクに差はないが，症候性低ナトリウム血症の好ましい治療法としてRIBが示唆される可能性があり，これは現在のコンセンサスガイドラインと一致している。

抄録

重要性 症候性の重症低ナトリウム血症に対して、高張性生理食塩水を緩徐持続注入療法（SCI）として投与するか、急速間欠ボーラス（RIB）療法として投与するかを明らかにした質の高い研究はほとんどない。

目的 

症候性低ナトリウム血症患者におけるRIBおよびSCIと高張性生理食塩水の過矯正のリスクを比較する。

デザイン、設定、および参加者 

この前向き、治験責任医師主導、多施設、非盲検、無作為化臨床試験には、中等度から重度の低ナトリウム血症で、グルコース補正血清ナトリウム（sNa）値が125mmol/L以下の18歳以上の患者178人が登録された。募集は、2016年8月24日から2019年8月21日まで、韓国の3つの総合病院の救急科と病棟で実施した。

介入

 臨床症状の重症度で層別化した高張性生理食塩水3％のRIBまたはSCIのいずれかを24～48時間投与。

主要評価項目 

主要評価項目は、24時間以内にsNa値が12mmol/L以上、48時間以内に18mmol/L以上上昇したと定義された任意の期間における過補正であった。副次的転帰として、治療アプローチの有効性と安全性を評価した。sNa濃度は2日間、6時間ごとに測定した。

結果 

178名（平均年齢73.1[12.2]歳、男性80名（44.9%）、 

平均sNa濃度118.2[5.0]mmol/L）をRIB群（n=87）またはSCI群（n=91）に無作為に割り付けた。 

RIB群とSCI群では、87人中15人（17.2％）、91人中22人（24.2％）の患者で過矯正が発生した（絶対リスク差、-6.9％［95％CI、-18.8％～4.9％］；P＝0.26）。 

RIB群はSCI群よりも再寛解治療の発生率が低かった（87人中36人［41.4％］対91人中52人［57.1％］、それぞれ；絶対リスク差、-15.8％［95％CI、-30.3％～-1.3％］；P = 0.04；治療に必要な人数、6.3人）。 

sNa濃度の上昇や症状の改善効果には両群間で差はなかったが，SCIと比較してRIBの方が1時間以内に目標補正率を達成する効果が高かった（intention-to-treat解析：87例中28例（32.2％）対91例中16例（17.6％））。 

6%の患者ではそれぞれ14.6% [95% CI, 2%-27.2%]; P = 0.02; 治療に必要な数, 6.8; 1プロトコールあたりの解析では72人中21人（29.2%）対73人中12人（16.4%）の患者ではそれぞれ12.7% [95% CI, -0.8%-26.2%]; P = 0.07)であった。 

意図-治療間解析とプロトコルごとの解析の統計的有意性は、1時間以内に目標補正率を達成したことを除いて、すべての転帰について同様であった。

結論と関連性 

この無作為化臨床試験では，低ナトリウム血症治療のための高張性生理食塩水の RIB と SIC の両方の治療法が有効で安全であり，過矯正リスクに差がないことが明らかになった．しかし、RIBは治療的再灌流治療の発生率が低く、1時間以内にsNaを達成する効果はSCIよりも高い傾向にあった。RIBは症候性低ナトリウム血症の好ましい治療法として示唆される可能性があり、これは現在のコンセンサスガイドラインと一致している。

試験登録 ClinicalTrials.org Identifier. NCT02887469

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