メトホルミン：術前まで処方されていると術後予後良好となりやすい

日本の糖尿病専門家団体のメトホルミン忌避は続くが・・・さらに、造影剤投与時の配慮もめんどくさいのでそれも嫌われるが・・・

メトホルミンは、血糖コントロールの役割とは無関係に抗炎症作用を有し、糖尿病または糖尿病前の患者の心血管疾患を軽減し、慢性炎症の減少と関連し、複数の前臨床試験および大規模後顧的臨床試験では寿命の延長と関連している可能性がある

２型糖尿病患者での術前メトホルミン暴露と術後予後の関連


Association Between Preoperative Metformin Exposure and Postoperative Outcomes in Adults With Type 2 Diabetes
Katherine M. Reitz, et al.
JAMA Surg. Published online April 8, 2020. 
doi:10.1001/jamasurg.2020.0416








【意義】 併存疾患を有する成人では生理的予備能が低下し、大規模な外科的介入のストレスを受けた後の術後死亡率と再入院率が増加する。

【目的】 糖尿病患者でメトホルミンの術前処方の有無で術後死亡率と再入院率を評価

【デザイン、設定、および被験者】 このコホート研究は、ペンシルバニア州の多施設単一医療システムの電子カルテからデータを取得した。対象としたのは、2010年1月1日から2016年1月1日までに、同システム内の15の地域病院および学術病院で入院し、大手術を受けた糖尿病の成人であった。メトホルミン療法の臨床適応のない個人は除外された。追跡調査は2018年12月18日まで継続した。

【暴露】 術前のメトホルミン曝露は、手術前180日以内にメトホルミンの処方を1回以上受けていると定義した。

【主なアウトカムおよび測定法】 全原因による術後死亡率、退院後90日以内の病院再入院、好中球/白血球比で測定した術前炎症を、メトホルミンの術前処方があった人となかった人で比較した。プロペンシティスコアをマッチさせたコホートにおいて、対応する絶対リスク低減（ARR）および修正ハザード比（HR）と95％CIを算出した。

【結果】 大規模な外科手術を受けた糖尿病患者10,088人のうち、5962人（59％）が術前にメトホルミンを処方されていた。
合計5460人の患者がプロペンシティスコアマッチされ、そのうち平均年齢（SD）は67.7歳（12.2歳）で、2866人（53％）が女性であった
。傾向スコアマッチしたコホートでは、術前のメトホルミン処方は90日死亡のハザードの減少（調整後HR、0.72［95％CI、0.55-0.95］；ARR、1.28％［95％CI、0.26-2.31］）および再読影のハザードの減少と関連していた。 31]）および再入院のハザードは、30日目（ARR、2.09％［95％CI、0.35-3.82］；sub-HR、0.84［95％CI、0.72-0.98］）および90日目（ARR、2.78％［95％CI、0.62-4.95］；sub-HR、0.86［95％CI、0.77-0.97］）のいずれにおいても死亡率が競合リスクとなっていた。

術前の炎症は、メトホルミンが処方されている人では、処方されていない人に比べて減少した（平均好中球/白血球比、4.5［95％CI、4.3～4.6］対5.0［95％CI、4.8～5.3］；P＜0.001）。
E値分析により、未測定の交絡因子に対する頑健性が示唆された。

【結論および関連性】 この研究では、大規模な外科手術の前に2型糖尿病患者にメトホルミンを処方することと、手術後のリスク調整死亡率および再入院の減少との間に関連性があることが明らかになった。この関連性はさらなる調査が必要である。

www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

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後顧的検討なので、交絡要素、causal effect関連を注意深く検討している

元々、 メトホルミン治療を受けた糖尿病患者では、心血管疾患、腎機能障害、がんなどの加齢に伴う慢性疾患が少ない。メトホルミンが慢性疾患、ヘルスケアの利用、血糖コントロールとの関連性が知られているだけでなく、継続的な生理的意味合いを持っていることが示唆される。術前の炎症の低下により周術期の罹患率と死亡率に優れていると推定というのが筆者等の最も協調したいところみたいだ

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E-valueについては・・・
https://blogs.oracle.com/datascience/assessing-evidence-for-causality-using-the-e-value

周術期：ヘパリンブリッジ不要DOAC管理

AFIRE試験
日本語要約訳
https://www.nejm.jp/abstract/vol381.p1103


説明会でその意義を初めて知ったが、DOAC+抗血小板剤併用の漫然投与への警告と捉えた

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それ以前だが、NVAFのときDOAC使用していると、その取り扱いに悩むことが多い。

ワルファリンの時は

Perioperative Bridging Anticoagulation in Patients with Atrial Fibrillation
James D. Douketis, et al., for the BRIDGE Investigators
N Engl J Med 2015; 373:823-833DOI: 10.1056/NEJMoa1501035
https://www.nejm.jp/abstract/vol373.p823
待期的手術およびその他の待期的侵襲的処置のためにワルファリンを中止した心房細動患者において，「つなぎ」の抗凝固療法を行わなかった場合，低分子ヘパリンによる「つなぎ」を行った場合と比較して，動脈血栓塞栓症予防については非劣性を示し，重大な出血のリスクは低下した．（米国国立衛生研究所の国立心臓・肺・血液研究所から研究助成を受けた．BRIDGE 試験：ClinicalTrials.gov 登録番号 NCT00786474）

という結論が出ている。


では、DOACではどうかというと、ヘパリンブリッジがやはり必要ないのではという結論となりそう
ただ、少々プロトコールをネット区必要がある


アピキサバン、ダビガトラン、またはリバロキサバンを使用した心房細動の患者3007人を対象としたこのコホート研究では、ヘパリンブリッジングなしの標準的なプロトコルを使用した選択的手術または手順の前後に、直接経口抗凝固薬治療を停止および再開した。
術後30日間の大出血の発生率は2％未満で、脳卒中の発生率は1％未満であった。


DOAC治療患者でのシンプルな標準化周術管理アプロートで、出血リスク・卒中リスク最小化可能



Perioperative Management of Patients With Atrial Fibrillation Receiving a Direct Oral Anticoagulant
JAMA Intern Med. doi:10.1001/jamainternmed.2019.2431 Published online August 5, 2019.
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/2740207

待機的手術の糖尿病周術期管理

手術期高血糖は創傷感染、肺炎、敗血症、心血管イベントなど悪化アウトカムと関連するも、良好な血糖コントロールが果たして術後死亡率を減少し、入院期間短縮、卒中などの心血管アウトカム悪化減少をもたらすかはエビデンス不十分
そんな中、JAMA insight記事で、適応しやすさ重視、効果的な高血糖周術管理のアプローチアウトライン化とのこと


Perioperative Glucose Control in Patients With Diabetes Undergoing Elective Surgery
JAMA. Published online January 7, 2019. doi:10.1001/jama.2018.20922
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2720429?


待機的手術の場合、 HbA1c 8%超なら手術先延ばしも合理的判断
代謝的非代償性状況有無にかかわらず、重度高血糖(250 mg/dL以上)は待機的手術の術後管理を要する

糖尿病患者の術前評価時、現在の血糖コントロールと薬物療法を検討し、手術の前日と午前中にどのように薬を調整するかについての説明書を患者に提供することが重要。一般に、手術の前日に、患者はメトホルミンを含むすべての投薬を続けることができます。メトホルミンによる乳酸アシドーシスまたは他の副作用について、この薬を手術前に投与する場合の懸念はほとんど根拠がない。

Recent metformin ingestion does not increase in-hospital morbidity or mortality after cardiac surgery.　Anesth Analg. 2007 Jan;104(1):42-50.

手術前日に用量調整が必要となる可能性がある唯一の薬物は、夜間投与される長時間作用型基礎インスリンで、患者が不適切な高用量の基礎インスリン（1日の総インスリン用量の60％超）を摂取し、長時間の断食の間に低血糖症にかかりやすい場合は、用量を50％から75％減らす必要がある。これは、低栄養、または低血糖のリスクを高める腎不全や肝不全などの他の付随する病気の患者に特に関係がある。
2型糖尿病患者を対象とした最近の観察研究では、手術前の夕方の最適基礎インスリン投与量は通常投与量の約75％であることが示された。

Demma  LJ, Carlson  KT, Duggan  EW,  et al.  Effect of basal insulin dosage on blood glucose concentration in ambulatory surgery patients with type 2 diabetes.  J Clin Anesth. 2017;36:184-188.

図は、手術朝のインスリン量補正のアプローチの一つ



午前中手術患者では血糖と最終的糖尿病薬剤使用の時刻と量の記録がなされるべきで、低血糖(70 mg/dL未満)では食事・飲用できないならglucose tabletで治療必要。
手術前は100 mg/dL超過が望ましい。 180 mg/dLを超えるなら、rapid-acting insulinが補正的量で投与されるべきで、静注インスリン投与がなされる場合がある。皮下補充補正インスリン量と静注インスリン注入率は標準プロトコール適応されるべき。可能な限り、糖尿病患者の待機的手術は朝早く計画されるべきで空腹時間を最小化すべき。不可避なら基礎インスリン・補充インスリンが事前アウトライン化され実行されるべき。


術中管理

術中の血糖厳格管理のベネフィットは不明。血糖値を80〜100 mg / dLの正常範囲に維持するための集中的なインスリン注入療法の無作為化試験は術後合併症に好ましい影響を与えることは見出されず、より大きな有害性と関連する可能性もある。 低血糖を起こすはずのない 180 mg/dLに血糖維持することを助言する。 これは、2時間毎皮下補充用量の即効型インスリン、または1〜2時間ごとに血糖をモニター下静脈内インスリン注入によって達成。

術後管理

術後治療領域に到着したら、血糖値を再チェックし、術中のインスリン投与を見直す。 静脈内インスリン注入は術中にそれを受けた患者で継続されるべき、皮下インスリン注射が血糖値を制御するのに効果的でなかったなら静注インスリン注入開始すべき。 術後の集中的なインシュリン療法は、感染の危険性の低さならびに全体的な罹患率および死亡率と関連するが、理想的な血糖値目標は明らかではない。 他の入院患者（外科的および非外科的の両方）における研究に基づいて、100〜140 mg / dLの食前血糖および100〜180 mg / dLの無作為血糖を標的とすることが合理的であると思われる。 基礎ボーラス療法は、外科患者では追加補正式スライディングスケールインスリン単独よりも効果的であることが示されており、患者が経口栄養を再開した後に採用されるべきである。

手術期インスリンポンプ使用

インスリン注入によるCSII、血糖センサー有無を問わず、広く用いられつつあり、適切な状況下で術後basal insulin投与に用いられる。比較的短時間の手術での自己管理可能な患者にその使用は限定されるべき。基礎インスリン投与速度減少は基礎インスリン投与量の補正と同様と考えるべき。入院患者における継続的なグルコースモニタリングの信頼性を検討した研究はほとんどないため、周術期の使用は現時点での研究環境に限定されるべきである。