Airway inflammation in COPD: progress to precision medicine
Christopher Brightling, Neil Greening
European Respiratory Journal 2019 54: 1900651; DOI: 10.1183/13993003.00651-2019
https://erj.ersjournals.com/content/54/2/1900651
慢性閉塞性肺疾患(COPD)は世界中で罹患率と死亡率の重要な原因であり、その有病率は増加しています。気道炎症はCOPDの一貫した特徴であり、COPDの病因と進行に関係しているが、抗炎症療法は第一選択治療ではない。この炎症には多くのguise(装い）とphenotypeがあり、このheterogeneityは様々なパターンを有する。
inflammasome、T1、T17 immunity活性化を伴う好中球関連COPDは、 より重症の疾患で観察される少数および自己免疫における好酸球関連T2媒介性免疫の最も一般的な表現型である。
バイオマーカーにより、標的を絞った抗炎症戦略が可能になり、コルチコステロイドが好酸球性炎症の証拠がある人に最も効果的であることが明らかになった。一方、COPDにおける抗IL5生物製剤に対する重度の喘息反応とは対照的に、COPDにおけるその役割に疑問を呈する同じ強度の好酸球性炎症に対するより小さな利益で失望している。
T2を介した炎症を超えた生物学的治療は有益性を実証しておらず、場合によっては好中球性炎症とインフラマソームの活性化が細菌のコロニー形成と共生( dysbiosis)によって大きく促進される可能性があることを示唆する感染のリスクが増加した。ここでは、COPDの炎症を評価するための現在および将来のバイオマーカーアプローチと、これが精密医療への扱いやすいアプローチを明らかにし、気道炎症につながる重要な宿主環境相互作用を明らかにする方法を説明する。
好中球関連の気道炎症
COPDの炎症反応には、COPDで最も一般的な炎症表現型である好中球性炎症を伴う自然免疫と適応免疫の両方が関与する。タバコの煙、他の汚染物質、酸化剤への曝露後、気道損傷[15]があり、炎症誘発性メディエーターの放出と、インターロイキン(IL)-33や胸腺間質リンホポエチン(TSLP)などの損傷関連分子パターン(DAMP)の放出につながる。
IL-33受容体ST2の分布は、IL-33依存性の炎症誘発性カスケードの引き金となるマクロファージによるアップレギュレーションを伴う生来の2型生得的リンパ系細胞のダウンレギュレーションでタバコの煙に反応して変化する。気道損傷の結果として、変化したバリア機能により、気道が感染および細菌性共生になりやすくなり、汚染物質とともにILC2細胞のILC1細胞への切り替えが促進され、タイプ1炎症カスケードがさらに増幅される。
COPDでは、プロテオバクテリア門が増加し、H。インフルエンザが優勢になり、ガンマプロテオバクテリアとファーミキューテの比率(γP:F)が増加する。
これらの病原体自体は、病原体関連分子パターン(PAMP)の活性化と、H。インフルエンザの存在量に関連する気道炎症の強度による気道炎症のさらなる増幅を介して、炎症反応を促進する。このシナリオでは、上皮細胞が活性化され、腫瘍壊死因子(TNF)、IL-1β、IL-6、IL-8などの炎症性メディエーターの放出に関与する。マクロファージは、炎症性IL-1様サイトカインIL-1α、IL-1β、IL-33およびIL-18のカスパーゼ-1依存性放出を伴うNLRP3インフラマソームのさらなる放出または炎症誘発性サイトカインと活性化で補充される。
インフラマソームの活性化は、外因性刺激とは無関係に炎症誘発性メディエーターの内因性産生を伴う自己炎症反応を誘発することにより、炎症反応の持続をもたらす。
興味深いことに、タイプ1応答の活性化はインフラマソームの活性化よりもCOPDの重症度に密接に関連しているため、疾患の重症度を超えて自己免疫が発生する。好中球は、プロテアーゼおよび気道損傷の結果としての放出、ならびに先天性リンパ球3型細胞(ILC3)の活性化を伴う優勢な細胞として動員される。適応免疫応答は、CD4 + Th1およびTh17細胞の極性化とその後の動員にも関与し、それぞれCD8 + T細胞の優位性を伴うIFN-γおよびIL-17AおよびIL-17F を産生する。協調して、または自己炎症反応とは独立して、自己免疫反応があり、これも炎症の持続を促進する可能性がある。
より重症の疾患では、特に小さな気道にB細胞が蓄積し、T細胞および濾胞樹状細胞とともに、三次リンパ小胞に組織化された凝集体が含まれる。これらのリンパ小胞は、おそらく持続的な気道感染または自己抗原の増加に応じて、T細胞およびB細胞のプライミングおよびクローン拡大をサポートし、IgA + B細胞の割合が増加する。
好酸球関連気道病変
血中好酸球数、喀痰試料好酸球増加はCOPDでも喘息と同様、重症急性増悪将来リスク増加と関連する。COPDでの好酸球炎症のaetiologyは確実ではない。好中球関連COPDのように、好酸球性COPDはinnate及びadaptive immunityの組み合わせであろう(図3B)。この経路は喘息では詳しく説明されている。
続くアレルギー感作とT細胞局在TH2細胞がIL-4、IL-5、IL-13産生させる。IL-5はobligate cytokineで好酸球の生存・成熟に関与し、IL-4及びIL-13はB細胞のIgE産生を促進し、構造細胞へ直接作用をもたらす。
肺粘液への好酸球のrecruitmentは気道上皮由来CCR3 chemokineや他の化学遊走性物質（例えば、細胞由来のPGD2）により介在される。PGPGはPGD2 type2受容体(DP2 or CRTH2)の活性化を介してT2 immunityをamplifyする。アトピー増加無くても総IgEは好酸球性COPDで増加する。これは今まで記載されてないアレルゲンを反映しているかどうかは不明。 好酸球性炎症は、ILD2細胞の活性化によっても発生。ILC2細胞は、PGD2に応答してIL-5とIL-13を生成し、汚染物質や微生物による上皮損傷後に放出される上皮由来の ‘alarmins’、IL-33、IL-25、およびTSLPを生成する 。付加的関与としてはインフラマソームの活性化後に放出されるマクロファージ由来のIL33に由来する可能性がある。これらの先天性および後天性のT2を介した免疫機構がCOPDで発生するかどうか、COPDが喘息よりも優位であるか、COPDで好酸球性炎症を引き起こす別のメカニズムがあるかは不明のままである。
気道炎症の不均一性を分析するための生物学的クラスタリング
これら好酸球vs好中球関連炎症プロファイルは、極端な表現型を表しているが、それらは一貫して再現可能であり、表現型の安定性がある。好中球および好酸球に関連する表現型は、好中球表現型におけるγP：F優位性を伴う明確な微生物生態も示す。 ただし、極端なことを説明することは、複雑な基礎となる生物学を単純化しすぎる可能性がある。 これらの表現型を検証し、クラスター分析などの安定した状態の公平な統計的アプローチにおけるCOPDの不均一性の理解をさらに通知するために、大規模な臨床および生物学データセットに適用されている。興味深いことに、これらは、喘息、COPD、および喘息-COPDオーバーラップ症候群（ACOS）における好酸球性気道炎症の重要性が強調される。
喘息とCOPDのデータを組み合わせることで、3つの生物学的クラスターが明らかになった。
クラスター1は、IL-5、IL-13およびCCL26メディエーターの増加と好酸球優位性を示す喘息患者で構成されていた。
クラスター2は、喘息と好中球優位のCOPDの重複で構成されていた。
クラスター3は、主に混合顆粒球性気道炎症のCOPD患者で構成された。
"クラスター2"の好中球性COPDと "クラスター3"の好酸球性COPDの間に見られる違いには、前者のγP：F比の増加と後者のCCL13の増加を伴う細菌コロニー形成の増加が含まれ、おそらくこれらのクラスター間で見られる気道炎症の違いで説明される。
原文：The differences seen between neutrophilic COPD in cluster 2 and eosinophilic COPD in cluster 3 included the presence of increased bacterial colonisation with an increased γP:F ratio in the former and increased CCL13 in the latter possibly explaining the observed airway inflammation differences seen between these clusters .(図4A）
COPD増悪に対する同様のunbiasedクラスター分析アプローチを使用して、4つの生物学的クラスターが特定され、先験的な病因グループとして評価された：「Pro-inflammatory」：炎症促進性細菌関連、「Th1」ウイルス関連、「Th2」好酸球関連それに、第4グループとして 'pauci-inflammatory'があり、炎症性プロファイルの限られた変化と関連していたため、「ポーチ炎症性」と呼ばれ、炎症性特性の変化の乏しいグループ
原文：Using a similar unbiased cluster analysis approach for COPD exacerbations four biological clusters were identified and these validated the a priori aetiological groups: 'Pro- inflammatory' bacterial-associated, 'Th1' viral-associated, 'Th2' eosinophilic-associated and a
fourth group that were termed 'pauci-inflammatory' as this was associated with limited changes in the inflammatory profile (Figure 4B)
疾患の重症度はこれらの生物学的クラスター間で差はなく、バイオマーカーはそれぞれの潜在的な病因と関連していた。炎症誘発性の細菌関連グループでは、最も強い識別性の炎症性メディエーターは、細菌の共生と一致するγP：Fの増加を伴うIL-1βでした。
血中好酸球数は、この研究の増悪時の好酸球性炎症の最高の予測因子であった（好酸球が3％を超えていた）が、通常、安定した疾患では相関が弱い
興味深いことに、Bafadhelらは、安定したsamplesサンプルに細菌が多く、γP：Fが多く、好酸球性炎症が安定状態で存在する場合は好酸球性増悪が多い場合、患者がより多くの細菌増悪を経験することを発見した。 したがって、これらのバイオマーカーは、悪化イベント中に治療を指示することに加えて、将来のリスクを減らすことを目的として、安定状態の治療を対象とするサブグループを識別する可能性がある。これの例外はウィルス感染で、新規イベントや新規炎症性特性でインターフェロン誘導サイト間 CXCL10、CXCL11の血中・喀痰中濃度増加特性である
