RCT：2型糖尿病・NAFLDへの介入:カロリー無制限・低炭水化物ダイエット vs 高炭水化物・低脂肪食

6か月のカロリー制限のないLCHFダイエットをしている2型糖尿病の人は、HCLFダイエットをしている人と比較して、血糖コントロールと体重の臨床的に意味のある改善が大きかったが、介入後3か月は変化が持続しなかった。言い換えれば、低炭水化物ダイエットからの長期的な利益を見るためには、変化はライフスタイルで持続する必要がある。

もっと言い換えれば、「初期強化として低炭水化物ダイエット→その後、ライフスタイル改善維持」が理想的といえるのでは？

Effect of Calorie-Unrestricted Low-Carbohydrate, High-Fat Diet Versus High-Carbohydrate, Low-Fat Diet on Type 2 Diabetes and Nonalcoholic Fatty Liver Disease

A Randomized Controlled Trial

Camilla Dalby Hansen, et al.

Ann. Int. Med.  

https://doi.org/10.7326/M22-1787

https://www.acpjournals.org/doi/10.7326/M22-1787

【背景】低炭水化物・高脂肪（LCHF）食が2型糖尿病（T2DM）の治療戦略として可能かどうかはまだ不明であり、非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）への影響も検討されていない。

【目的】体重減少を意図しないカロリー制限のないLCHF食が、高炭水化物・低脂肪（HCLF）食と比較して、T2DMおよびNAFLDに及ぼす影響を検討すること。

【デザイン】6ヶ月間の無作為化比較試験，3ヶ月間のフォローアップ。(ClinicalTrials.gov: NCT03068078)

【設定】2016年11月から2020年6月まで、デンマークのオーデンセ大学病院。

【被験者】T2DMの参加者165名。

【介入】2種類のカロリー制限のない食事。脂肪50～60エネルギー％（E％）、炭水化物20E％未満、タンパク質25E％～30E％のLCHF食と、炭水化物50E％～60E％、脂肪20E％～30E％、タンパク質20E％～25E％のHCLF食を設定。

【測定項目】血糖コントロール，血清脂質レベル，代謝マーカー，NAFLDを評価するための肝生検。

【結果】平均年齢は56歳（SD, 10）、58％が女性であった。

HCLF食と比較して、LCHF食の参加者はヘモグロビンA1cの改善が大きく（変化の平均差、-6.1 mmol/mol [95% CI, -9.2 to -3.0 mmol/mol] または -0.59% [CI, -0.87% to -0.30%] ）、体重がより減少（変化の平均差、 -3.8 kg [CI, -6.2 to -1.4 kg] ）。

両群とも6ヵ月後の時点で高密度リポ蛋白コレステロールはより高く、トリグリセリドはより低値。

低密度リポ蛋白コレステロールの変化は、LCHF食群の方がHCLF食群よりも好ましくない（変化の平均差、0.37 mmol/L [CI, 0.17 to 0.58 mmol/L] または 14.3 mg/dL [CI, 6.6 to 22.4 mg/dL])．

NAFLDの評価では、統計的に有意な群間変化は検出されなかった。9ヵ月後のフォローアップでは、変化は持続しなかった。

【研究限界】非盲検試験、自己申告によるアドヒアランス、意図しない体重減少、多重比較の調整不足。

【結論】T2DM患者において、6ヵ月間のカロリー制限のないLCHF食は、HCLF食と比較して血糖コントロールおよび体重において臨床的に意味のある大きな改善を示したが、その変化は介入後3ヵ月間は維持されなかった。

低炭水化物食のHbA1cへの影響:血糖降下剤naive対象のRCT

2型糖尿病の食事指導について、カロリー・総脂肪摂取量制限に重きを置くか、炭水化物摂取量に重きを置くか、まだまだ議論が必要なようだ。ただ、BMI高値、男性、白人など低炭水化物摂取が効果ありそうな要素がやや明確化しつつ報告にもなっている

2型糖尿病（T2D）の予防は、その有病率の増加と高い疾病負担から、公衆衛生上の主要な優先事項となっている。多くのエビデンスが、T2D予防における食事の重要な役割を支持しており、ほとんどの食事介入は、カロリーおよび総脂肪摂取量の減少に焦点を当てている。T2D患者を対象とした試験のメタアナリシスでは、炭水化物の制限を大きくすると、ヘモグロビンA1c（HbA1c）の減少が大きくなることが示されている。 

糖尿病予防プログラム（DPP）試験(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11832527/)で観察されたように、HbA1cを短期的に低下させる介入が持続すれば、T2Dの予防につながるかもしれない。糖尿病予備軍における低糖質食の血糖効果について評価したパイロット試験は2件のみである。1つの試験では4人の糖尿病予備軍しか参加しておらず、もう1つの試験では中程度の低炭水化物介入（130g/日以下）しか研究していない。 

低炭水化物食が一般集団における体重減少や糖尿病の血糖コントロールに有益であることを考えると、未治療の糖尿病前症および糖尿病患者において、これらの食事が血糖バイオマーカーに及ぼす影響を調べることは正当なことである。この無作為臨床試験は，未治療のHbA1cが6.0～6.9％の成人において，通常の食事と比較して健康的な低炭水化物食を推進する行動介入のHbA1cおよび代謝危険因子への効果を検証した。HbA1cの範囲は、下限がWHOの糖尿病予備軍のカットオフポイント、上限が米国糖尿病協会のHbA1c目標値7.0％未満と一致するように選択された。

Effects of a Low-Carbohydrate Dietary Intervention on Hemoglobin A1c

A Randomized Clinical Trial

Kirsten S. Dorans,  et al.

JAMA Netw Open. 2022;5(10):e2238645. doi:10.1001/jamanetworkopen.2022.38645

https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2797714

低炭水化物食事療法のヘモグロビンA1cに対する効果

ポイント

【疑問】 未治療のヘモグロビン A1c 値が 6.0%～6.9% の成人において、通常の食事と比較して低炭水化物食を推進する食事介入は、ヘモグロビン A1c の 6 ヶ月変化にどのような効果をもたらすか？

【知見】 成人150名を対象としたこの無作為化臨床試験において、低炭水化物食介入は、6ヶ月間で通常の食事と比較してヘモグロビンA1cを0.23%有意に減少させた。

【意義】 これらの知見は、低炭水化物食が持続すれば、2型糖尿病の予防と治療に有用な食事アプローチとなる可能性を示唆するが、さらなる研究が必要である。

概要

【重要性】 低炭水化物ダイエットは2型糖尿病患者のヘモグロビンA1c（HbA1c）を少なくとも低脂肪ダイエットと同程度に減少させる。しかし，糖尿病治療薬による治療を受けていない糖尿病予備軍から糖尿病の範囲のHbA1cを有する個人における低炭水化物食のHbA1cへの効果に関するエビデンスは限られている。

【目的】 未治療のHbA1cが高い人を対象に、通常の食事と比較して低糖質食を推進する行動介入がHbA1cの6ヶ月間の変化に及ぼす影響を検討する。

【デザイン、設定、被験者】 2018年9月から2021年6月まで、ルイジアナ州ニューオーリンズの学術医療センターにおいて、2並行群による6か月間の無作為化臨床試験を実施した。検査分析者は、割り付けを盲検化した。参加者は40～70歳で、未治療のHbA1cは6.0～6.9%（42～52mmol/mol）であった。データ解析は2021年11月～2022年9月に実施した。

【介入】 参加者は、低炭水化物食介入（最初の3か月は炭水化物40純g未満を目標、3～6か月は60純g未満）または通常の食事に無作為に割り付けられた。低炭水化物食群には食事に関するカウンセリングを実施した。

【主要アウトカムおよび測定法】 HbA1cの6ヵ月間の変化を主要アウトカムとした。アウトカムは0、3、6ヵ月目に測定された。

【結果】 事前スクリーニングを受けた2722人のうち、962人がスクリーニングを受け、150人が登録され（平均［SD］年齢、58.9［7.9］歳；女性108人［72％］；黒人88人［59％］）、低糖質食介入群（75人）または通常の食事（75人）にランダムに割り付けられた。 

142名（95％）の参加者について6ヵ月間のデータが収集された。ベースライン時の平均（SD）HbA1cは6.16％（0.30％）であった。通常の食事群と比較して、低炭水化物食事介入群では、6ヵ月後のHbA1cの減少が有意に大きかった（純差、-0.23％；95％CI、-0.32％～-0.14％；P < .001）、空腹時血糖（-10.3 mg/dL；95％CI、-15.6 ～-4.9 mg/dL；P未満)、体重（-5.9 kg；95％CI，-7.4 ～-4.4 kg；P未満).

 

【結論および妥当性】 この無作為化臨床試験において、低炭水化物の食事介入は、グルコース低下薬を服用していないHbA1cが高めの個人の血糖値の改善につながったが、この試験では体重減少とは別にその効果を評価することができなかった。この食事療法が継続されれば、2型糖尿病の予防と治療に有用な食事療法になるかもしれないが、さらなる研究が必要である。

Trial Registration  ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03675360

マシンラーニング:心電図で糖尿病予測する文献を参考に・・・

Machine-learning algorithm to non-invasively detect diabetes and pre-diabetes from electrocardiogram 

Anoop R Kulkarni, et al.

Kulkarni AR, et al. BMJ Innov 2022;0:1–11. doi:10.1136/bmjinnov-2021-000759

https://innovations.bmj.com/content/bmjinnov/early/2022/07/06/bmjinnov-2021-000759.full.pdf

【目的】 2型糖尿病や糖尿病予備軍の予防には、早期発見が極めて重要である。これらの疾患の診断は、経口ブドウ糖負荷試験とヘモグロビンA1cの推定に依存しており、これらは侵襲的で大規模なスクリーニングには困難である。我々は、心電図の非侵襲性と機械学習の能力を組み合わせて、糖尿病と糖尿病予備軍を検出することを目的とした。

【方法】 本研究のデータは、インド中央部の民族的に内地であるシンド族を対象としたDiabetes in Sindhi Families in Nagpur研究によるものである。最終的なデータセットには、1262人の臨床データと、デジタルで記録された10461の時間的に整列した心拍が含まれています。データセットは、トレーニングセット、検証セット、独立したテストセット（それぞれ8892、523、1046拍）に分割された。ECG記録は、中央値フィルタリング、バンドパスフィルタリング、標準スケーリングで処理された。トレーニング開始前に、トレーニングデータセットのバランスをとるために、少数派のオーバーサンプリングが実施された。信号処理された心電図を入力とし、「糖尿病なし」、「糖尿病予備軍」、「2型糖尿病」（米国糖尿病学会基準による）のいずれかに属するかを予測する分類器の訓練には、Extreme Gradient boosting（XGBoost）が使用された。

【結果】 2型糖尿病および糖尿病予備軍の有病率はそれぞれ30%および14%であった。学習はスムーズかつ迅速に行われた（40エポック以内に収束した）。独立したテストセットにおいて、DiaBeatsアルゴリズムは、97.1%の精度、96.2%の再現率、96.8%の精度、96.6%のF1スコアでクラスを予測した。較正されたモデルは低い較正誤差(0.06)であった。特徴量重要度マップは、III、aVL（augmented Vector Left）、V4、V5、V6が分類性能に最も寄与していることを示した。この予測は、糖尿病における心疾患の生物学的メカニズムに基づく臨床的な予想と一致した。

【結論 】ECG信号データを用いた機械学習ベースのDiaBeatsアルゴリズムは、糖尿病関連クラスを正確に予測した。このアルゴリズムは、外部データセットで強固な検証を行った後、糖尿病および糖尿病前症の早期発見に役立つ可能性がある。

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リポビタンDなどに含まれる「L-アルギニン」の糖尿病リスク

「リポビタンD」などもL-アルギニン配合、昔っから成長ホルモン分泌刺激で耐糖能悪化に寄与するだろうと思っていたが、厚労省の当てにならないサイト(https://hfnet.nibiohn.go.jp/contents/indiv_agreement.html?601)では不明とのことで明確に提示できなかった。

 

こういう一方的に利益性だけを提示しているサイト（藤沢薬業協会）がある

乳幼児や成長期の子供、大きなケガや手術後など体力消耗が激しいとき

https://www.fujiyaku.org/ygk/?p=178

デメリットも公表すべき

2型糖尿病（T2DM）の発症率に対する食事性L-アルギニンの影響を調べるため、コホート研究を実施。

Tehran Lipid and Glucose Studyから、2,139名のT2DMを発症していない成人が選ばれた。参加者の観察期間は約5.8年であった。168の食品項目からなる有効な食物摂取頻度調査票を用いて、タンパク質とL-アルギニンの1日の摂取量を推定した。

結果、食事中のL-アルギニン濃度が高いと、T2DMのリスクが高くなるだけでなく、T2DMの発症にも独立した役割を果たす可能性があることがわかった。

 

 

 Habitual intake of dietary L-arginine in relation to risk of type 2 diabetes: a prospective study

Parvin Mirmiran, Zahra Bahadoran, Zahra Gaeini & Fereidoun Azizi

BMC Endocrine Disorders volume 21, Article number: 113 (2021) 

https://bmcendocrdisord.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12902-021-00774-x

【背景】
L-アルギニンを習慣的に摂取することと、2型糖尿病（T2DM）発症リスクとの関連性については、十分なデータがない。ここでは、食事中のL-アルギニンがT2DM発症率に及ぼす潜在的な影響を調べることを目的とした。
 

【方法】
今回のコホート研究では、Tehran Lipid and Glucose Study（TLGS）に参加していた2139名のT2DMを発症していない成人を対象とした。フォローアップ期間は約5.8年。タンパク質とL-アルギニンの1日当たりの摂取量は、168の食品項目を対象とした有効な食物摂取頻度調査票を用いて推定した。L-アルギニンについては、性別、年齢、喫煙、糖尿病リスクスコア、身体活動レベル、総エネルギー摂取量、炭水化物、食物繊維、脂質、リジンを調整して、ハザード比（HR）と95％信頼区間（CI）を算出し、絶対摂取量と総タンパク質に占める割合を求めた。
 

【結果】
参加者の平均年齢は38.9（±12.6）歳で、54.6％が女性であった。食事性タンパク質とL-アルギニンの平均摂取量（±SD）は、それぞれ77.2（±22.4）g/d、4.05（±1.50）g/dであった。

L-アルギニンの摂取量が多い被験者では、T2DMのリスクが増加した（HR = 2.71, 95% CI = 1.20-6.09）。総

蛋白質摂取量および総蛋白質摂取量に対するL-アルギニン摂取量の比率は、粗モデルおよび調整モデルのいずれにおいても、T2DMの発症率とは関連していなかった。
 

【結論】
食事中のL-アルギニン濃度が高いと、T2DMのリスクが高まり、T2DMの発症に独立した役割を果たしている可能性があることがわかった。

PPI長期投与による糖尿病リスク増加

二次資料になってしまうけど・・・

https://medicalxpress.com/news/2020-09-regular-acid-reflux-drugs-linked.html

PPIは、酸の逆流、消化性潰瘍、消化不良を治療するために使用され、世界的に最も一般的に使用される薬のトップ10の一つ。ただ、長期使用は、骨折、慢性腎臓病、腸内感染症、胃がんのリスク増加と関連している可能性が指摘されている

  PPI の広範な使用と糖尿病の高い有病率がリンクされている可能性

1976年に開始された米国看護師健康調査（NHS）、1989年に開始されたNHS II、1986年に開始された医療従事者フォローアップ調査（HPFS）の25歳から75歳までの204,689人の参加者（女性176,050人、男性28,639人）から提供された情報に基づいて2年ごとに、参加者は健康行動、病歴、新たに診断された状態に関する情報を更新

3つのグループの平均追跡期間である約9年から12年の間に、10,105人の参加者が2型糖尿病と診断された。PPI常用者の年間診断絶対リスクは7.44/1000であったのに対し、PPI非常用者では4.32/1000であった

高血圧、高コレステロール、運動不足、他の薬の使用など、潜在的に影響力のある要因を考慮した後、PPIを定期的に使用した人は、そうでない人よりも24％以上の2型糖尿病発症増加の可能性あり

服用期間が長いほど糖尿病を開発するリスクが大きかった: 2 年までの使用は 5 ％ のリスク増加に関連　2年以上の使用は26％のリスク上昇と関連　リスクは服用を止めてから時間が経過するほど低下

PPI使用者の糖尿病リスクは、性別、年齢、糖尿病の家族歴、喫煙、アルコール摂取、食事、身体活動、高コレステロール、抗炎症薬の常用などの影響を受けていない

H2blockerも同様だが、軽度類似傾向にあり、制酸作用薬剤同様の影響なのかもしれない

副作用の範囲と糖尿病のリスクの高さを考えると、医師はこれらの薬を処方することの長所と短所を慎重に検討する必要があると彼らは警告

Regular use of proton pump inhibitors and risk of type 2 diabetes: results from three prospective cohort studies

Yuan J, et al 

Gut 2020; DOI: 10.1136/gutjnl-2020-322557.

血糖とCovid-19重症：J字型 低血糖もリスク

Covid-19に関しては、BMIとの逆相関関連、HDLの防御的効果が報告されているが、血糖に関しては逆L字型で無く、J字型で、高血糖と低血糖でもリスク増加が報告されている

意味するところに関しては様々な考察ができそうだが、低血糖そのものがATP総量低下の伴う細胞性免疫への影響、GSHなど抗酸化への影響など考察される らしい

序文

Zhangらが、適切に1％のCOVID-19を有する確認された患者が血糖値の低下（< 3.9 mmol/L）を呈することを報告していることに気づいた[9] [9]これは、高血糖が血糖値とCOVID-19との間の排他的な関係ではないかもしれないことを示唆しています。  米国糖尿病協会（ADA）の基準では、低血糖症は一般的に血糖値が3.9mmol/L（70mg/dL）未満と定義され、糖尿病でない人では2.8mmol/L（50mg/dL）未満が認知機能障害の閾値であり[10、11]、死亡を含む様々な有害な臨床転帰に関連するレベルであることを指摘している[10、12]。研究では、血糖コントロールの低レベルと高レベルの両方が糖尿病患者の死亡リスクの増加と関連していることが支持されている

J-shaped Association Between Fasting Blood Glucose Levels and COVID-19 Severity in Patients without Diabetes

Bing Zhu et al.

 Diabetes Research and Clinical Practice.

Published:August 24, 2020

DOI:https://doi.org/10.1016/j.diabres.2020.108381

https://www.diabetesresearchclinicalpractice.com/article/S0168-8227(20)30634-3/fulltext

 目的

コロナウイルス病2019（COVID-19）は、世界的なパンデミックとして認識されるようになりました。研究者らは現在、COVID-19による死亡率は、早期の予防対策によって減少させることができることを知っている。糖尿病のないCOVID-19患者293人を対象としたこのレトロスペクティブ多施設共同研究では、空腹時血糖値（FBG）とCOVID-19疾患の進行リスクとの関連を探り、患者の血糖値目標の臨床的エビデンスを提供することを目的としている。

方法

COVID-19患者の重症・危篤リスクに対するFBGレベルの用量反応効果を検証するために、多multivariate stepwise binary logistic regression analysisを使用した。

 

 

結果

FBGレベルは、＜4.74(85.32 mg/dL)、4.74-5.21(93.78 mg/dL)、5.21-5.78(104.04 mg/dL)、5.78-7.05(126.9 mg/dL) 、および≧7.05 mmol/Lに設定した五分位でプロットした。各FBG五分位の重症例または重症症例の構成比は、それぞれ20.7％、1.7％、13.8％、27.1％、67.2％であった（P＜0.0001）。第2分位を基準とした場合、COVID-19の重症・重症リスクの調整オッズ比（AOR）（95％CI）は、FBG分位ごとに、それぞれ25.33（2.77、231.64）、1.00（基準）、3.13（0.33、29.67）、10.59（1.23、91.24）、38.93（4.36、347.48）であった（P < 0.001）。

 

結論

我々は、COVID-19を有する非糖尿病患者におけるFBGと重症・重篤な状態のリスクとの間にJ字型の関連性を示す証拠を提供し、直下値は4.74-5.78 mmol/Lであった。

<hr> 

The association of diabetes and the prognosis of COVID-19 patients: a retrospective study

Zhelong Liu , et al.

 Diabetes Research and Clinical Practice.

Published:August 24, 2020

DOI:https://doi.org/10.1016/j.diabres.2020.108386

目的

本研究では，COVID-19の糖尿病患者の予後に，既往の血糖コントロールと抗糖尿病薬・降圧薬の院内使用が及ぼす影響を評価した。

方法

本レトロスペクティブコホート研究では，同済病院（中国・武漢）から COVID-19 の検査値が確認された入院患者を連続して登録した．糖尿病のない患者を年齢、性別、併存疾患に基づいて糖尿病患者とマッチングさせた。すべての患者を臨床エンドポイント（退院、ICUへの転院を含む悪化、即死）まで追跡調査した。データと転帰は医療記録から抽出して解析した。

結果

本研究では，糖尿病の既往歴のある64例を対象とし，対照群として糖尿病のない128例のマッチした患者を対象とした。糖尿病患者では、糖尿病の悪化率が高かった（18.8％対7.8％、p=0.025）。多変量回帰では、HbA1c（オッズ比3.29、95％信頼区間1.19-9.13、p=0.022）を用いた血糖コントロールを行っていた患者では、悪化するオッズが増加しており、レシーバー・オペレーティング特性（ROC）曲線では、HbA1cが8.6％（70mmol/mol）が最適なカットオフ値として同定された。一変量解析では，院内での抗糖尿病薬/降圧薬の使用は，悪化のリスクの増加とは関連していなかった。

結論

COVID-19 の糖尿病患者では，特に HbA1c のコントロールが不良な患者では悪化のリスクが高く，最適カットオフ値は 8.6%であった．院内での抗糖尿病薬/降圧薬の使用は，糖尿病患者における悪化のオッズの増加とは関連していなかった．

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前向きコホート研究；（加糖でない）純粋な果物ジュース摂取は、糖尿病発症リスクに関して中立

序文：Ｇｏｏｇｌｅ翻訳

果物の摂取と2型糖尿病の関連性に関する疫学研究の最近のメタ分析は、果物の摂取が2型糖尿病のリスクの低下と関連していることを示しました（1–3）。純粋なフルーツジュースの消費と2型糖尿病の関係についてはあまり知られていません。純粋なフルーツジュースは、絞りたてのジュースでもボトル入りのジュースでもかまいませんが、砂糖、人工甘味料、香料、保存料、着色料は一切含まれていません。したがって、砂糖入りの飲料（SSB）とは異なります。純粋なフルーツジュースの消費に関する食事ガイドラインは、国によって異なります（4）。米国では、食事のガイドラインでは、純粋なフルーツジュースは1日あたりの推奨フルーツ摂取量の半分を数えることができるとされています（5）。英国では、純粋なフルーツジュースは1食/日を超えないようにし、150 mLのポーションサイズに制限する必要があります（6）。いくつかの国（例：オランダ）では、純粋なフルーツジュースを「砂糖入り飲料」のカテゴリに分類しています。 ）、砂糖含有量が砂糖入りの清涼飲料に匹敵し、消費を最小限に制限する必要があると述べている。いくつかの疫学研究では、すべての砂糖含有飲料の大部分を占めるSSBの消費が2型糖尿病を発症するリスクが高いことと関連していることを示しました（8-12）。これらの矛盾する食事ガイドラインは、純粋なフルーツジュースの摂取による健康への影響についてより多くの知識が必要であることを強調しています。しかし、純粋なフルーツジュースと2型糖尿病のリスクとの関連性に関する疫学的証拠は少なく、一貫性がありません（8–11、13）。したがって、欧州のがんと栄養に関する前向き調査（EPIC）-オランダ（EPIC-NL）コホートで、純粋なフルーツジュースの消費と2型糖尿病の発生率との関連を調査しました。さらに、純粋なフルーツジュースの消費量が、低フルーツ消費者と高フルーツ消費者の2型糖尿病のリスクと示差的に関連しているかどうかを調べました。これは、米国および英国のガイドラインで、果物の消費量の一部が純粋なフルーツジュースの消費量に置き換えられる可能性があることが記載されているためです（5、6）。副次的な目的として、果物の摂取量と2型糖尿病の発生率との関連についても調査しました。

前向きコホート研究； European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition–Netherlands (EPIC-NL) Study 、ベースライン　20−69歳の36,147被験者

フルーツジュース・フルーツ消費をvalidated food-frequency questionnaireで評価
5つのカテゴリー、4つのカテゴリーに分けて検討
2型糖尿病は主に自己報告にもとづきカルテで確認


Pure Fruit Juice and Fruit Consumption Are Not Associated with Incidence of Type 2 Diabetes after Adjustment for Overall Dietary Quality in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition–Netherlands (EPIC-NL) Study
Floor R Scheffers,  et al.
The Journal of Nutrition, nxz340, https://doi.org/10.1093/jn/nxz340
https://academic.oup.com/jn/advance-article/doi/10.1093/jn/nxz340/5706027


平均フォローアップ14.6年間、2型糖尿病1477名確認


全く摂取しないのに比較し、pureなフルーツジュース消費は2型糖尿病と有意に関連せず；補正HRs 0.92 (95% CI: 0.79, 1.06)〜1.03 (95% I: 0.83, 1.26)

フルーツ消費少ない、多いの比較でも相関認めず

フルーツ摂取カテゴリーのどれも2型糖尿病と関連せず　(lowest quintile as reference)

補正ハザード比は  0.93 (95% CI: 0.78, 1.10) と 1.00 (95% CI: 0.84, 1.19)


Dutch Healthy Diet Index（食事の質)補正後、フルーツジュースおよびフルーツ消費ともに2型糖尿病の関連性の減弱具合は強力


結論：食事の質補正後pureなフルーツジュースとフルーツ摂取と糖尿病発症の関連性エビデンス認めず

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解釈についてGoogle翻訳

私たちの研究では、健康的な食習慣の調整により、フルーツジュースとフルーツ消費の両方の粗雑な関連性が弱められることが示されました。純粋なフルーツジュースを飲む人は、より健康的な食習慣を持つ傾向があることがわかりました。他の研究では、純粋な果汁の摂取は食事の質の改善にも関連しており（26–29）、純粋な果汁の摂取と2型糖尿病との関連性に関する研究において、食事の質を適切に調整する必要性を強調しています。
2015年のオランダの食事ガイドライン（7）で、すべての砂糖含有飲料の大部分を占めるSSBと同じカテゴリの純粋なフルーツジュースの分類は、砂糖の摂取量同等の糖度と予想される好ましくない健康影響に基づいています。最近の用量反応メタ分析（24）では、SSB摂取量の1サービング/日の増加が、2型糖尿病の危険性の26％の増加に関連すると推定されました（HR：1.26; 95％CI：1.11、1.43） 。 

私たちの研究では、純粋なフルーツジュースの消費の最も高いカテゴリ（≥8グラス/週）と2型糖尿病の発生率との関連は示されませんでした。どうやら、純粋なフルーツジュースの消費は、SSBとは異なる2型糖尿病発症のリスクとの関連があるようです。 

この矛盾については、2つの説明が考えられます。まず、純粋なフルーツジュースは、SSBと同様のエネルギー密度と糖度を持っていますが（30）、SSBには、2型糖尿病のリスクを防ぐポリフェノールなどの好ましい成分が含まれていません（31）。第二に、純粋なフルーツジュースは低GI（例：ブドウ糖基準スケール：リンゴジュース36、オレンジジュース50）であり、SSBは中GI（例、コカコーラ、63）です。文献には一貫性はありませんが、いくつかの大規模な前向きコホート研究では、血糖指数と血糖負荷と2型糖尿病のリスクとの間に正の関連性が示されました（32–34）。

結論として、我々の研究では、純粋なフルーツジュースとフルーツの消費は、2型糖尿病の発症リスクと独立して関連していませんでした。したがって、本研究では、純粋なフルーツジュースとフルーツ消費量と糖尿病リスクの低下との関連性についての証拠は提供されません。ただし、純粋なフルーツジュースの高い（8杯/週以上）消費と糖尿病リスクの増加との関連性を示す証拠もありません。

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”果物ジュースは糖尿病の危険”とか“糖尿病にならないためには丸ごと食べることが重要”などと記載され私なども素直にそういうものかと思ってたが・・・違うらしい

どこぞの国立の研究所：果樹なんたら研究所が、催し物のアンケート調査に基づき、非科学的に蜜柑は糖尿病予防になるなどとふざけた報告が各マスゴミを賑わしていたこともあり、うさんくさいし・・・と感情も入り込み・・・（その後コホート研究するもバイアス補正せず・・・あいかわらず）


少なくとも、砂糖など入ってない純粋な果物ジュース摂取は、糖尿病発症リスクに関して中立であるらしい

SPRINT:降圧治療強化戦略と耐糖能異常発症の関連性

高血圧と糖尿病は併存することが多い。腎臓ナトリウム再吸収、交感神経系、膜透過イオン輸送の変化、血管抵抗などいくつかのメカニズムが考察される
高血圧のコントロールも糖尿病と複雑な関連を有し、高血圧コントロールが高インスリン血症・インスリン抵抗性へ影響を与える。ＵＫ大規模コホートでも高血圧と糖尿病発症の関連性示されていた

 Emdin CA, Anderson SG, Woodward M, Rahimi K. Usual blood pressure and  risk  of  new-onset  diabetes:  evidence  from  4.1  million  adults  and  a  meta-analysis of prospective studies. J Am Coll Cardiol. 2015;66:1552–1562. doi: 10.1016/j.jacc.2015.07.059
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4595710/

SPRINT (Systolic Blood Pressure Intervention Trial) では心血管アウトカム減少が示されたが、強化降圧戦略(SBP＜120 mmHg)と標準戦略(＜140 mmHg)において糖尿病発症差が提示できるか？

被験者は50歳以上、SBP 130-180 mmHg、高心血管リスク症例
糖尿病、PCK、蛋白尿 1g/d以上、心不全、認知症、卒中症例は除外
ランダム化後除外は　血糖 126 mg/dL以上、低血糖

アウトカム：糖尿病発症 空腹時血糖 126mg/dL以上、糖尿病自己報告、新規血糖降下剤使用
セカンダリアウトカム:正常血糖(100mg/dL未満)症例での IFG(100-125 mg/dL)


Blood Pressure Control and the Association With Diabetes Mellitus Incidence
Results From SPRINT Randomized Trial
Christianne L. Roumie ,  et al. , and for the SPRINT Research Group
Originally published 23  Dec 2019
https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.118.12572
Hypertension. 2020;75:331–338

無作為化された9361名の被験者と除外　981人の除外

割り付け：強化治療 4187名、標準治療戦略 4193名

糖尿病発症　強化治療 299 (年 2.3%)、標準治療 251(年 1.9%)　：1000治療人年あたり 22.6(20.2-25.3) vs 19.0(16.8-21.5)イベント；補正ハザード比 1.19 [95% CI, 0.95-1.49]

IFGにおいては100人年あたり 26.4 (24.9-28.0) vs 22.5 (21.1-24.1); 補正ハザード比  1.17 [1.06-1.30]

結論：強化治療戦略は、真性糖尿病の増加とは関連していなかったが、空腹時血糖の障害と関連していた。　集中的な血圧目標のリスクと利点は、個別の患者治療目標に考慮されるべき

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インスリン抵抗性→高血圧への関連性はわかるが

高血圧厳格治療→インスリン抵抗性改善は可能なのか？

明快な解説が欲しい

糖尿病＋stage 4 -5のCKDはCGM必須

糖尿病＋stage 4 -5のCKDはCGM必須

Use of insulin in patients with diabetes and advanced chronic kidney disease (CKD; stages 4 to 5) is challenging and shows great variability among individuals. We explored the mechanisms underlying this variability.

https://www.medpagetoday.com/reading-room/endocrine-society/diabetes/84148#



リアルタイム CGM 適正使用指針
http://www.jds.or.jp/modules/important/index.php?page=article&storyid=111

インスリンポンプ一体型リアルタイム CGM と同様にインスリンポンプ治療を行っている施設で、糖尿病治療経験５年以上の糖尿病専門医が１名以上常勤していることに加えて、インスリンポンプ治療の経験を２年以上有する常勤の看護師や薬剤師（糖尿病療養指導士や糖尿病看護認定看護師など）が１名以上配置されている施設に限定

故に、進行期CKDある2型糖尿病は、上記施設でしか診ちゃダメってことになる


のろまの亀さんの加藤厚労行政さんは、リアルワールドの医療ニーズ需給どうするのかな？

SGLT2i 2型糖尿病：痛風発症リスク低下

臨床的にも実感している事象

SGLT2iの尿酸低下と痛風発症リスク低下

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GLP-1受容体アゴニストと比較したSGLT2iの痛風リスク比較
住民ベース新規薬剤使用者比較コホート研究

プライマリアウトカム：新規痛風発症
Cox比例ハザード回帰にてプライマリアウトカムのハザード比推定

2型糖尿病新規薬剤処方 SGLT2iもしくはGLP1アゴニスト 295,907名
痛風発症：SGLT2 (1000人年対 4.9イベント) vs GLP1アゴニスト(同 7.8イベント)
ハザード比 0.64(95% CI, 0.57 - 0.72) 発生比率差  1000腎炎対　−2.9 (CI, −3.6 to −2.1)


Assessing the Risk for Gout With Sodium–Glucose Cotransporter-2 Inhibitors in Patients With Type 2 Diabetes: A Population-Based Cohort Study
Michael Fralick , et al.
Ann. Int. Med. 14, Jan. 2020
DOI: 10.7326/M19-2610
https://annals.org/aim/article-abstract/2758844/assessing-risk-gout-sodium-glucose-cotransporter-2-inhibitors-patients-type

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Assessing the Risk of Gout with Sodium Glucose Co-Transporter-2 Inhibitors: A Population-Based Cohort Study
https://acrabstracts.org/abstract/assessing-the-risk-of-gout-with-sodium-glucose-co-transporter-2-inhibitors-a-population-based-cohort-study/

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SGLTiのブドウ糖毒性減少効果による心腎ベネフィット効果はあるが、SGLT2iの効果そのものはmodestと言える。それ以上に効果に関与するモノは減量、インスリン感受性改善、動脈硬化減少効果の関与が大きい。血行動態への影響としてはosmotic diuresisが関与し、血圧減少、血管内容量減少、これによりCVや腎への影響が大きいと推定
macular densaへのナトリウム運搬増加により、アデノシン遊離増加し、尿細管糸球体フィードバックが糸球体血管や糸球体保護が糸球体内圧減少により生じる。
尿酸濃度増加はCVリスク増加と関連し、インスリン抵抗性をも含むCVリスクの集合体の一部として認識されている。同時に高尿酸血症は腎尿細管間質線維化とCKDとも関連。尿酸産生 and/or排泄減少が多くの病態と関連していて多くのレビューがあるが、2型糖尿病においてはフルクトース(corn syrup)の食事による尿酸産生増加が特に注目されている。これは、肝臓のフルクトキナーゼによるフルクトースの過剰な制御されていないリン酸化により、ATPがADPおよびAMPに枯渇し、アデノシンが尿酸に変換されるためである。尿酸濃度は、受容体後インスリンシグナル伝達経路の阻害によりインスリン抵抗性を促進する。2型糖尿病では非糖尿病より尿酸濃度は一般的に高いが、通常正常範囲内であり、CVや腎疾患への独立したリスクとして（2型糖尿病に）加わる。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/dom.13670

ツインサイクル仮説:極低カロリー食による2型糖尿病寛解

以下の記事気になった

https://gigazine.net/news/20191225-overspill-fat-diabetes/

DiRECT研究：VLCDの減量効果について
Fat Spillover Theoryとともに twin cycle 仮説で説明が試みられている

Fat Spilloverは、遺伝的・民族的・年齢に依存し、皮下脂肪からectopic fatへ脂肪があふれ出て、代謝的異常をもたらす。これは減肥手術後数日で糖尿病寛解がもたらされる

The Use of Very Low Calorie Diets in the Management of Type 2 Diabetes Mellitus, South African Journal of Clinical Nutrition, 29:2, 96-102, DOI: 10.1080/16070658.2016.1216514 

一方、twin cycle仮説は・・・

低カロリー食(low energy diet)をツールとして使用することで、2型糖尿病発症のきっかけになる病態生理変化解明につながる可能性がある
2型糖尿病の負のエネルギーバランスは肝臓内脂肪含量の著しい低下を生じ、肝臓のインスリン感受性を7日間以内に正常化する。負のエネルギーバランス期間は広がり、肝臓内脂肪が正常に復帰し、肝臓からのtriacylglycerolの搬出速度が低下する。結果、膵臓ないの脂肪含量も低下し、2型糖尿病早期において、正常血糖コントロール内での正常の第１相インスリン分泌が再確立される。 2008年のツインサイクル仮説の予測によって推進されたこの研究は、理解のパラダイムシフトをもたらした。 病態生理学的変化の逆のシーケンスとして研究すると、肝臓と膵臓の関連する異常が明らかになった。 初期の2型糖尿病は、潜在的に可逆的な状態で、 驚くべきことに、実験ツールとして考案された食事が実際に研究参加者に好まれていることが観察された。 それはほとんどの人の空腹や疲労に関連するものではなく、急速に健康を増進することに関連していた。

Diabetologia volume 61, pages273–283(2018)
https://link.springer.com/article/10.1007/s00125-017-4504-z










Hepatic Lipoprotein Export and Remission of Human Type 2 Diabetes after Weight Loss
Ahmad Al-Mrabeh, et al.
Published:December 19, 2019DOI:https://doi.org/10.1016/j.cmet.2019.11.018
https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(19)30662-X


取り上げられた報告は、2型糖尿病での食事制限による肝臓リポ蛋白代謝の役割についてであり、VLDL1-トリグリセリド産生速度と、VLDL1-パルミチン酸濃度の膵臓内含有量変化についての知見





肝臓内脂肪、VLDL1-トリートメント産生、膵臓内脂肪量は減量後減少し、2型糖尿病寛解後24ヶ月後正常化維持する。インスリン分泌第1相は糖尿病寛解維持症例においてのみ増加維持する。24ヶ月寛解患者に比べ、初期寛解後再発患者では、VLDL1-トリグリセリド、VLDL1-パルミチン酸の含有量大きく増加し、膵臓内脂肪再蓄積を認め、インスリン初期反応を欠如する。VLDL1-トリグリセリド産生、肝臓パルミチン酸排出、膵臓内脂肪、β細胞機能間の一過性の関係が観られる。体重関連疾患による脂肪代謝が2型糖尿病の発症及び可逆性の鍵となる

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personal fat threshold、個別的脂肪蓄積の影響は様々
https://www.ncl.ac.uk/media/wwwnclacuk/newcastlemagneticresonancecentre/files/fat-threshholds-slides.pdf

VERIFY:DPP4阻害剤（エクア）＋メトホルミン早期併用有効性

2型糖尿病において合併症出現遷延化のあめ早期治療強化が必須


Vildagliptin Efficacy in combination with metfoRmIn For earlY treatment of type 2 diabetes (VERIFY) 研究


DPP阻害剤＋メトホルミン併用早期治療により、現行初期治療であるメトホルミン単独治療よりより効果を認め長期化する効果が示された



Glycaemic durability of an early combination therapy with vildagliptin and metformin versus sequential metformin monotherapy in newly diagnosed type 2 diabetes (VERIFY): a 5-year, multicentre, randomised, double-blind trial
David R Matthews,  et al.
The Lancet, Published:September 18, 2019
DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32131-2
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(19)32131-2/fulltext

The primary efficacy endpoint was the time from randomisation to initial treatment failure, defined as HbA1c measurement of at least 53 mmol/mol (7·0%) at two consecutive scheduled visits, 13 weeks apart from randomisation through period 1

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第1選択薬をメトホルミンとしてない日本での解釈は？

薬剤販売促進のため利用するんだろうなぁ　ご講演で・・・
さらには、エクメット“初回から使用処方に道”ということで・・・

2型糖尿病：ビタミンＤもω-3脂肪酸もCKD進展抑制作用見られず

JAMAって青や赤が目だってたっけ？


2型糖尿病1312名の2ｘ2区分デザインRCT　
ビタミンＤとω3の補助研究(VITAL)

ビタミンＤ 2000 IU/dとω3 脂肪酸(エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸） 1g/日
主要アウトカムと測定項目：eGFRベースラインからyear 5までの変化



Effect of Vitamin D and Omega-3 Fatty Acid Supplementation on Kidney Function in Patients With Type 2 DiabetesA Randomized Clinical Trial
Ian H. de Boer, et al.
JAMA. Published online November 8, 2019. doi:https://doi.org/10.1001/jama.2019.17380
https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2755300

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結果からみるとなんでこんな研究したんだろ？と思うが、2型糖尿病においてＣＫＤ発症・進展予防介入候補と考えられた。動物モデルで1,25-OHD3とそのアナログ製剤によりＲＡＳ抑制、腎の炎症・線維化抑制、podocyteのprosurvival effect、アルブミン尿・糸球体硬化抑制作用が報告され、ω-3脂肪酸には抗炎症作用・抗血栓作用、血管特性改善によるＣＫＤ抑制が期待された

短足低身長は糖尿病リスク

背の高さや足の短さが糖尿病リスクと関係していることが研究で示される
https://gigazine.net/news/20190911-shorter-people-diabetes/


Associations of short stature and components of height with incidence of type 2 diabetes: mediating effects of cardiometabolic risk factors
Clemens Wittenbecher ,et al.
Diabetologia pp 1–11
https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00125-019-04978-8
https://link.springer.com/content/pdf/10.1007%2Fs00125-019-04978-8.pdf

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短足低身長で悪かったな　😡

その上、頭が大きい　・・・　三頭身とよばれ・・・

愚痴はそれくらいにして序文解説だと
｢身長と糖尿病リスクのメカニズムは詳細不明だが、事実として背の高い場合インスリン感受性が高い傾向にありβ細胞機能が保たれることが知られている。異所性脂肪蓄積（肝臓など）の結果かも知れない。｣とのこと。


肉食・狩猟民族：コーカシアン vs 穀物・農耕民族：東アジア人種の違いと高身長・足長　ｖｓ　低身長・短足と糖尿病罹患性の高さ

http://www.komenet.jp/sedai06/132.html

適当に物語が作られるかもしれない・・・真実はどうでもおもしろければ万人に受ける医学おとぎ話ができが上がる

2型糖尿病への多価不飽和脂肪酸の影響：さしあたり4ｇ前後までは影響無さそう

この報告の印象があるためかもしれないが、
　　　↓

    AHA：EPA and/or DHA　高TG血症治療をスタチン併用有無にかかわらず推奨するというが・・・

糖尿病重症度、TG値やLDL値など層別化されてないので、雑な印象を受けるレビュー

同じPUFAだが、サプリメント使用なのかどうか、また、目的も対象も違うが、以下の報告でも　1日4.4gが上限のようで、4gまでを議論の対象にした方が良いようだ

上記報告では、TG極高値(500 mg/dL以上）ならEPA単独以外、LDL-C増加となる可能性がある


さらには、耐糖能への影響で、魚由来のサプリメントに伴う有機水銀などの影響懸念された報告で上記報告とはコンセプトも異なるようだ

Omega-3, omega-6, and total dietary polyunsaturated fat for prevention and treatment of type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials
BMJ 2019; 366 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.l4697 (Published 21 August 2019)
Cite this as: BMJ 2019;366:l4697
https://www.bmj.com/content/366/bmj.l4697




目的 ω-3、ω-6、総多価不飽和脂肪酸(PUFA)の糖尿病診断とブドウ糖代謝への影響評価
デザイン：システミック・レビュー＆メタアナリシス

データソース： Medline, Embase, Cochrane CENTRAL, WHO International Clinical Trials Registry Platform, Clinicaltrials.gov, and trials in relevant systematic reviews.

参入クライテリア：RCT　24週間以上、α-リノレン酸（Linolenic acid）、長鎖ω-3、ω-6、総PUFA、糖尿病診断情報、空腹時血糖、インスリン、HbA1ｃ、and/oro HOMA-IR

データ合成：統計学的解析は相対リスクや差平均、感度分析はrandom effects meta-analysisにより施行。Funnel plots検証しsubgroupingで、介入タイプ、replacement、糖尿病ベースラインリスク、抗糖尿病薬使用、トライアル期間、用量について影響調査
バイアスのリスクはCochraneで評価、エビデンスの質はGRADEで評価

結果
83のRCTを登録、サプリメント投与長鎖ω-3評価が主で、10がsummary risk of bias低く
長鎖ω-3は糖尿病診断の尤度への影響少ないかない(相対リスク 1.00, 95%　信頼区間 0.85-1.17; 58,643名、 糖尿病発症 3.7%)、同様、糖代謝測定値（HbA1c 差平均 −0.02%, 95% 信頼区間 −0.07% to 0.04%; 血糖 0.04, 0.02 to 0.07, mmol/L; fasting insulin 1.02, −4.34 to 6.37, pmol/L; HOMA-IR 0.06, −0.21 to 0.33）においても同様

長鎖ω-3サプリメント投与が 4.4 g/日を超過した場合、アウトカムとしてはネガティブになることが示唆される。


糖尿病診断へのα-リノレン酸（Linolenic acid）、ω-6、総PUFAの影響は不明（エビデンスとして低品質）だが、糖代謝測定値の影響は少ないかもしくはない状況が見られた。例外は、α-リノレン酸（Linolenic acid）の空腹時インスリン増加(約7％ほど）であった。


ω-3/ω-6比は糖尿病及び糖尿病代謝に対して重要であるというエビデンスは無かった


結論：多価不飽和脂肪酸の糖尿病診断およびブドウ糖代謝への影響評価に関してトライアルのほぼ広範なシステミック・レビュー、事前非公表データも著者等にコンタクトし含む。
エビデンスとしては、ω-3、ω-6、総PUFAでは2型糖尿病の予防・治療に関して影響としては少ないかもしくはない

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序文：Google翻訳

糖尿病の制御に対する長鎖オメガ-3の影響についての心配は長く存在しており、実験的研究では、オメガ-3の補給とPUFAおよびオメガ-3を多く含む食事が空腹時血糖を有意に上昇させることを示唆しています。
 推奨閾値を超えるメチル水銀およびポリ塩化ビフェニルのレベルが、魚介類および魚油サプリメントで報告されています。マウスモデルでは、水銀レベルが上昇するとインスリンシグナル伝達が中断され、空腹時グルコースが上昇します。　有機汚染物質の体内濃度は、米国の糖尿病の有病率と相関していますが、他の横断的研究では、血糖コントロールで魚を食べることとの関連性または有益性が示唆されています。
 観察研究の系統的レビューは、グルコース代謝と正および負の関連性を示唆していますが、強力な証拠は、オメガ-3サプリメントがトリグリセリド上昇を減らし、体重にほとんどまたはまったく影響を与えないことを示しています。
 疾病のグローバルな負担データの分析は、長鎖オメガ-3とオメガ-6の両方をグローバルに増加させる必要があることを示唆していますが、オメガ-3とオメガ-6脂肪はいくつかの代謝経路で競合するため、オメガ-3 /オメガは-6比率は、いずれかの絶対摂取量よりも重要です(念のため原文：理論上は・・・ということで：　theories suggest that omega-3 and omega-6 fats compete in some metabolic pathways so that the omega-3/omega-6 ratio is more important than absolute intakes of either.)。
 コクランの系統的レビューでは、糖尿病患者におけるオメガ-3の効果が評価されました。これには、23の試験で1075人の参加者を平均9週間無作為化した試験、トリグリセリドの減少は認められましたが、糖化ヘモグロビン（HbA1c）、空腹時グルコース、またはインスリンの変化は認められませんでした。
 より最近のレビューでは、少なくとも2週間の20のランダム化比較試験で糖尿病の1209人の参加者が含まれ、空腹時血糖のほぼ統計的に有意な上昇を除いてほとんど効果は見られませんでしたが、HbA1cにはほとんどまたはまったく影響がありませんでした。

糖尿病の発症および治療に対するPUFAの長期的な影響は未定のままです。
 糖尿病および前糖尿病の診断およびグルコース調節マーカー（血清グルコース、HbA1c、インスリン）を含む糖尿病転帰に対するPUFA（長鎖オメガ-3、α-リノレン酸、オメガ-6、総PUFA）の効果を体系的に確認することを目的としました抵抗）。
また、介入の種類、ベースラインのグルコース代謝、用量、期間、PUFAの増加によって置き換えられる栄養素によって効果がどのように変化するかにも興味がありました。
このレビューは、World Health Organization’s Nutrition Guidance Expert Advisory Group (NUGAG)サブグループが委託した PUFAH Groupによるシリーズの一部

GLP-1受容体アゴニスト：MACEベネフィット システミック・レビュー＆メタアナリシス

GLP1- Receptor agonist (GLP1-RA)はSGLT2iともに心血管リスク増加させないどころか、ベネフィットが示されつつある

GLP-1受容体アゴニストは投与ルートが複数有り、ベネフィットに関してなかなか一様にいえないのではないかと思うが、一応、システミック・レビュー＆メタアナリシスがなされている



Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials
Søren L Kristensen, et al.
The Lancet  Diabetes & Endocrinology
Published:August 14, 2019DOI:https://doi.org/10.1016/S2213-8587(19)30249-9
https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(19)30249-9/fulltext


Medpageから
https://www.medpagetoday.com/cardiology/diabetes/81658

Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonist:GLP-1 RAが2型糖尿病の治療レジメンに組み込まれると、複数の利点がもたらされる

• ELIXA:リキシセナチド　 lixisenatide (Adlyxin)　：リキスミア
• LEADER:リラグルチド　 liraglutide (Victoza)： ビクトーザ 
• SUSTAIN-6: オゼンピック injectable semaglutide (Ozempic) ;薬価収載取り下げ

• EXSCEL: エキセナチド　exenatide (Bydureon, Byetta)　：ビデュリオン、バイエッタ

• Harmony Outcomes: アルビグルチド　albiglutide (Tanzeum)　日本発売？

• REWIND:デュラグルチド　dulaglutide (Trulicity) wikipedia記載なし

• PIONEER 6: oral semaglutide (investigational)　：注射用オゼンピックはあるが・・・経口発売未だ

MACE 減少は、致死性、非致死性卒中の有意減少　(HR 0.84, 95% CI 0.76-0.93)
しかし、心血管死亡 (HR 0.88, 95% CI 0.81-0.96) 、致死性非致死性心筋梗塞 (HR 0.91, 95% CI 0.84-1.00) も有意に減少

メタアナリシスは、2型糖尿病 成人　56,004名で施行

2008年時点の視点に戻すと、FDAは、新規2型糖尿病治療薬に対してランダム化MACE心血管アウトカムを製薬会社へ要求した



心血管系安全性提示主目的MACE複合アウトカム評価によりほぼ20種類の主要心血管アウトカムトライアルはほぼその安全性を2012年までに提示されたが、ベネフィットを示したのはGLP-1 RAとSGLT2iであった。

MACEアウトカムの深掘りによりKristensenらは、一次予防 vs 既存心血管疾患ありでも統計学的にheterogeneityを示さず P値 0.22とした

しかしSandleは、一次予防群のHRは 0.95(95% CI, 0.83-1.08)で説得力が無く、REWIND以前では 1.20、1.00、 0.99でベネフィットシグナルを示さないとした

MACE減少ベネフィットを俯瞰すると、KristensenらのグループはGLP-1 RAは全死亡率の 12%減少に関連(HR 0.88, 95% CI, 0.83-0.95, p=0.001)で、心不全入院率も 9%低下　（HR 0.91、95％CI 0.83-0.99、P = 0.028）
SGLT-2 iでは (0.69, [number needed to treat] 約100)で、それよりもさらに少ない効果


腎アウトカム複合的な評価としては　 Harmony Outcomes (albiglutide) と PIONEER 6 (oral semaglutide) trialを除外すると、GLP-1　RAにて17％程副事象アウトカム減少　
 (HR 0.83, 95% CI 0.78-0.89, P＜0.0001)
尿中アルブミン排泄が主にこのアウトカム減少に寄与。eGFR減少率低下へのベネフィットはSGLT-2iの報告より乏しいかもしれない

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こうやってみると　心血管、一部腎機能へのベネフィットはSGLT2iの方がやや有意か？


ただ、SGLT2iは運命的にリスクが伴う

The Good, the Bad, and the Ugly: Sodium–Glucose Cotransporter-2 Inhibitors (Gliflozins) and Perioperative Diabetes
https://journals.sagepub.com/doi/abs/10.1177/0310057X1804600202


厳格な症例選択検討が必要

2型糖尿病：炭水化物を多価不飽和脂肪酸に代替する介入は遺伝的発症リスクを軽減する

2型糖尿病は243のgenetic locusが関連、risk alleleとしてpolygenetic risk scoreとしてとして連続的尺度を提供 (e.g. https://diabetes.diabetesjournals.org/content/66/11/2888?ijkey=9639191ac8227d268f6f90a865ff4b8b2878a43d&keytype2=tf_ipsecsha)

食事要素でこの遺伝的要素で打ち消すことができるか？真に修正可能な疾患なのか？


食事性脂肪の質と2型糖尿病の発生率との関連性を調査し、既知の2型糖尿病risk増加alleleの存在で摂取脂肪の種類の影響を研究、脂肪のサブタイプと2が太郎尿病リスクの相関にalleleが影響を与えるかの研究


Quality of dietary fat and genetic risk of type 2 diabetes: individual participant data meta-analysis
BMJ 2019; 366
doi: https://doi.org/10.1136/bmj.l4292 (Published 25 July 2019)
Cite this as: BMJ 2019;366:l4292
https://www.bmj.com/content/366/bmj.l4292



15の前向きコホート研究からの102,305名のうち2型糖尿病症例 20,015名でメディアンフォローアップ12年間(IQR 9.4-14.2)
polygenic risk scoreのうち10 risk allele増加毎2型糖尿病ハザード比 　1.64 (95% 信頼区間 1.54 to 1.75, I²=7.1%, τ²=0.003)




炭水化物代替としてPUFAと総ω6PUFA摂取増加は2型糖尿病リスク減少と関連し、ハザード比は 各々　0.90  (0.82 to 0.98, I²=18.0%, τ²=0.006; per 5% of energy) 、0.99 (0.97 to 1.00, I²=58.8%, τ²=0.001; per increment of 1 g/d)




対し、炭水化物代替MUFA増加は2型糖尿病リスク増加と相関　 (ハザード比 1.10, 95% 信頼区間 l 1.01 to 1.19, I2=25.9%, τ2=0.006; per 5% of energy)



2型糖尿病リスクのPUFA全般相関に関しsmall study effectのエビデンス検知するも、ω6PUFA、MUFA脂肪酸摂取との相関では見られない

食事性脂肪とpolygeneic risk scoreの有意相関は2型糖尿病リスクにおいて認められなかった　 (P＞0.05 for interaction)




結論としては、遺伝的burdenは食事およびライフスタイル介入での2型糖尿病予防介入の有効性を妨げないように思える

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small study effectがあるため断定的結果にはならなかった・・・

リストバンド身体活動計によるTAC測定：身体活動高度でインスリン感受性改善するも膵β機能影響せず

糖代謝異常と2型糖尿病（直近診断、薬剤なし）症例において
まぁ当然だろうが、身体活動習慣的に高度の場合、インスリン感受性は高まる。だが、β細胞反応性に関連性認めなかった。


身体活動増加してもβ細胞反応性は望めないのだろうか？　あらたな課題
筋肉などのブドウ糖取り込みは改善するが、 膵臓β細胞機能への効果はない？

結論：

耐糖能異常（IGT）の成人または最近診断されたばかりの2型糖尿病の薬物未使用の成人を対象としたこの研究では、研究者は習慣的な日常の身体活動と耐糖能、インスリン感受性、およびβ細胞反応の尺度との関連を調べた。 試験サンプルは、3時間の経口ブドウ糖負荷試験（OGTT）と高血糖クランプを完了した230人の成人から構成されていました。 交絡因子の調整後、曲線下の空腹時血漿グルコース、2時間グルコース、またはグルコース増分面積との総身体活動数（TAC）の関連は見られなかった。 所見として、より高いTACとより高いインスリン感受性（M / I）との関連を示唆していた。 より高いＴＡＣは、Ｍ ／ Ｉについて調整した後のβ細胞応答の尺度とは関連していなかった。 著者らは、IGTまたは最近診断された2型糖尿病を有する薬物未治療の成人におけるより高いレベルの習慣的な身体活動はより高いインスリン感受性に関連していると結論付けた。

序文：

米国では3000万人を超える人々が糖尿病を患っており、さらに8400万人が前兆を持っていると推定されている。
糖尿病を発症する危険性因子および合併症を発症する危険因子に含まれるのは、身体的不活動である。身体活動は、耐糖能、インスリン感受性、β細胞機能、および血糖コントロールの耐久性を改善することが示されている、重要な変更可能な危険因子である。さらに、大規模な臨床試験では、身体活動の増加が耐糖能異常のある人の糖尿病リスクを低下させる可能性がある。 2型糖尿病の疾病負担の7%は身体的な不活動が原因であると推定。 

身体活動を評価するために様々な方法が利用可能である。 1つの方法は、検証済みの質問票を使用して自己申告に頼ること。もう1つの方法は、明度、中程度、中等度から力強さ、活発な身体活動など、身体活動を発作にグループ化するために強度固有のカットポイントを使用すること。 

最近では、1日あたりの総身体活動カウント:total physical activity counts per day (TAC)を使用することが、身体活動の総量のより良い指標とされている。それは軽度身体活動も含まれ身体活動強度の完全な連続体としての評価として重要な要素であるからである。 さらに、TACは、様々なactivity boutsの頻度、強度、期間を考慮し1つの変数として表現するため、日々の身体活動評価として重要な指標である。

この身体活動評価の代謝的影響をIGTと近日診断2型糖尿病投薬無治療、free-living conditionの被験者対象にした研究はなかったためのこの検討。
自己報告中等度・強度身体活動指標より、TACの方がインスリンと他の内分泌機能のバイオマーカーとの関連性が強いという報告がある

インスリン感受性での空腹時測定に限定した報告は少なく、この研究の主目的は、TAC指標を用いた習慣的身体活動と耐糖能、インスリン感受性、β細胞反応性をIGTおよび治療naiveの最近診断されたばかりの2型糖尿病で検討したもの

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耐糖能異常(IGT)を患っている人、または自由生活条件下で未治療の2型糖尿病と診断されている人を対象とした身体活動の代謝的影響についての研究は限られています。 TACは、自己報告されている中等度から激しい身体活動の数分の間に、インスリンや他の内分泌機能のバイオマーカーとの関連性が高いことが示されています(11,13)。しかしながら、結果は研究間で異なり、そしていくつかの研究はインスリン感受性を評価するための空腹時の測定に限られています。したがって、この試験の主な目的は、最近IGTまたは未治療の成人における習慣的な毎日の身体活動(TAC)と耐糖能、インスリン感受性、およびb細胞反応性の尺度との関係を調べることでした。 2型糖尿病と診断された。

Association of Habitual Daily Physical Activity With Glucose Tolerance and β-Cell Function in Adults With Impaired Glucose Tolerance or Recently Diagnosed Type 2 Diabetes From the Restoring Insulin Secretion (RISE) Study
Karla A. Temple, et al. , for the RISE Consortium for the RISE Consortium, RISE Consortium InvestigatorsDiabetes Care 2019 Jun; dc190538. https://doi.org/10.2337/dc19-0538目的:耐糖能異常(IGT)または未治療の近日診断の2型糖尿病の成人における習慣的な毎日の身体活動と耐糖能、インスリン感受性、およびβ細胞反応の尺度との関係を調べた。研究デザインおよび方法、被験者 : 230名の成人（平均±SD 年齢 54.5±8.5歳、BMI 35±5.5kg / m 2; 女性 42.6%)、3時間糖負荷試験(OGTT)とhyperglycemic clamp試験施行
 7日間連続して着用した手首加速度計で、総身体活動数：total physical activity counts (TAC)を測定(1日の平均233,460 [年齢のための〜50パーセンタイル])。

TACが以下項目と相関するか？

空腹時血漿グルコース、OGTT 2-時間血漿グルコース、曲線下のグルコース増分面積(G-iAUC)、hyperglycemic clamp measures of insulin sensitivity (steady-state glucose infusion rate/insulin [M/I]) 、 β-cell responses (acute C-peptide re- sponse to glucose, steady-state C-peptide, and maximal b-cell response)、 OGTT C-peptide index (DC-peptide0–30/Dglucose0–30)

結果：交絡因子調整後、TACと以下の相関性認めず

• 空腹時血漿グルコース
• 2時間グルコース
• G-iAUC

より高いTACはより高いインスリン感受性(M / I)と関連していた。 M / I補正後（すなわち、インスリン感受性補正後）、より高いTACはβ細胞応答尺度と関連せず

結論：IGTおよび2型糖尿病近日診断・無薬剤症例において、習慣的身体活動性高い場合、インスリン感受性高値と関連。この身体活動性高い場合が何故β細胞の反応性改善につながらないのか検討する必要がある。

2型糖尿病：15年間フォローアップでレガシー効果認めず

2型糖尿病軍人1791名に対し強化治療 5.6年間 vs 標準治療で10年後介入・観察フォローアップ群で重大心血管イベント17%減少効果というレガシー効果を認めた

15年間までフォローアップすると "There was no evidence of a legacy effect or a mortality benefit with intensive glucose control. (Funded by the VA Cooperative Studies Program; VADT ClinicalTrials.gov number, NCT00032487.)"という次第に・・・


Intensive Glucose Control in Patients with Type 2 Diabetes — 15-Year Follow-up
Peter D. Reaven, et al. for the VADT Investigators
N Engl J Med 2019; 380:2215-2224
DOI: 10.1056/NEJMoa1806802

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序文 Google翻訳

観察コホート研究では、平均血糖値の上昇とともに、大血管イベントと微小血管イベントの両方のリスクが増大していることが示されています。
1型糖尿病患者および新規発症2型糖尿病患者を対象とした試験では、血糖コントロールの改善が糖尿病の微小血管合併症の発生率を低下させることが示されました。これらの試験は心血管疾患の発生率の有意な減少を示さなかったが、それらの観察による追跡報告は心血管転帰のリスクの減少と死亡率の減少を示した。
 対照的に、進行性2型糖尿病（ACCORD [糖尿病における心血管リスクを管理するための行動]、ADVANCE [糖尿病および血管疾患における治療：PreteraxおよびDiamicronの調節放出評価評価]など）を含む患者を対象とした試験などVADT [Veterans Affairs Diabetes Trial]）は、3年から6年の中央値で血糖コントロールが改善されると、心血管イベントの発生率が中程度で有意ではなく減少し、心血管疾患関連死亡率または総死亡率を低下させなかった。
 しかし、VADTの10年間の追跡調査では、心血管系イベントに関して当初の集中的な血糖降下から新たな利益が得られました。
2型糖尿病患者におけるグルコース低下の長期追跡調査は、心血管疾患に関して潜在的な利益の持続期間を明確にするのを助けるかもしれません。
 英国の前向き糖尿病研究（UKPDS）とは異なり、2型糖尿病患者を対象としたこれら3つの前述の試験の観察による追跡調査では、「レガシー効果」の証拠はまだ得られていません。
しかしながら、治療群間の糖化ヘモグロビン曲線のより大きな分離とより長い観察的追跡調査で、VADTは過去に改善されたグルコースコントロールによる新しい心血管イベントのリスクの減少が保存されたかどうかを調べるのによく適していたまたは治療群間でグルコースレベルが等しくなった後に拡大した。
集中的な血糖降下が総死亡率の結果に及ぼす影響を明らかにするためには、長期の追跡調査も必要かもしれません。
VADT追跡調査（VADT-F）は、心血管疾患の転帰、生活の質、および死亡率に対する集中的な血糖コントロールの長期的な影響を調べるために設計され、以前に報告されたように、レガシー効果を評価する機会を提供します。現在、標準的な血糖降下と比較して、約6年間の集中的な血糖降下後約10年間の観察的追跡調査を含む15年間の効果を提示している。

コントロール不良2型糖尿病4剤経口投与下：ジャディアンス vs フォシーガ比較

韓国でのオープンラベル前向きコホート研究

経口血糖降下剤目一杯の4種類投与状況ってのは日常茶飯事
GLP-1注射やインスリンBOTさえ不承知のケースで良くあることで
自己注への拒否的態度はまぁありがちというかは自身に置き換えてもその恐怖や拒否的きも地はよく理解できる。

で、その4剤投与状況　 quadruple oral antidiabetic agent (OADs) regimenでのSGLT2iクラス内ガチンコ比較

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メトホルミン＋SU剤（グリメピリド）＋DPP4i使用　HbA1c 7.5-12.0%のレンジにある2型糖尿病患者
コントロール不良2型糖尿病(T2D)患者で初めて quadruple oral antidiabetic agent (OADs) regimenの一部として、エンパグリフロジン（ジャディアンス）とダパグリフロジン（フォシーガ）の安全性と有効性を直接比較
メトホルミン、グリメピリド、およびジペプチジルペプチダーゼ-4阻害剤を含む7.5〜12.0%の範囲の糖化ヘモグロビン(HbA1c)を有するT2D患者
患者は、エンパグリフロジン(25mg /日)またはダパグリフロジン(10mg /日)治療群のいずれかに分け
エンパグリフロジン(n = 176)およびダパグリフロジン(n = 174)の合計350人の患者登録

両群とも52週後にHbA1cおよび空腹時血漿グルコースの有意な減少を示したが、エンパグリフロジン群の減少はより大きかった。
両群とも血圧と体重の有意な減少を示し、高密度リポタンパク質コレステロール値はエンパグリフロジン群で増加した。全体的に見て、他の3つのOADで治療されたT2D患者では、SGLT2阻害薬は4番目のOADとして効果的に使用されるかもしれない。
特に、エンパグリフロジンは、HbA 1cの減少および他の心臓代謝パラメータの改善において、ダパグリフロジンよりも有効であった。しかしながら、両グループは同様の安全性プロファイルを示した。


Empagliflozin versus dapagliflozin in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin, glimepiride and dipeptidyl peptide 4 inhibitors: A 52-week prospective observational study
Eu Jeong Ku, et al.
diabetes research and clinical practice 151 (2019) 65–73
DOI: https://doi.org/10.1016/j.diabres.2019.04.008
https://www.diabetesresearchclinicalpractice.com/article/S0168-8227(18)31942-9/pdf

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2型糖尿病・MI既往患者MACE及び心血管疾患死・心不全入院リスクの高い群でダパグロフロジンは概ねこれらのリスク軽減効果あり
Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Previous Myocardial Infarction
Subanalysis From the DECLARE-TIMI 58 Trial
Remo H.M. Furtado , et  al.
https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.039996
Circulation. 2019;139:2516–2527
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.039996


心血管リスクある患者においてフォシーガは有益ではあるのだろう

でも、目下、効果で選ぶなら、やはりジャディアンスということに・・・