目覚めの一服早いほど、発がん性暴露多い

起床覚醒時から喫煙までの時間 time to first cigarette (TTFC)は、ニコチン依存症の指標。このTTFCは、肺がん、口腔がんリスクの増加と相関し、たばこ喫煙発がん性暴露とも相関する。

creatinine-adjusted urinary 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanol (NNAL) 濃度の検討

Time to First Cigarette and 4-(Methylnitrosamino)-1-(3-Pyridyl)-1-Butanol (NNAL) Levels in Adult Smokers; National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), 2007–2010
Steven A. Branstetter, et. al.
Cancer Epidemiol Biomarkers Prev
Published OnlineFirst March 29, 2013; doi:10.1158/1055-9965.EPI-12-0842

1日あたり喫煙量補正後NNALは、 覚醒後1時間後喫煙被験者より、覚醒後5分以内喫煙被験者で高値（0.58 vs 0.28 ng/mL, p < 0.001)
多変量線型モデルで、1日あたり喫煙量（ニコチン）・間接喫煙・年例・性別・人種民族・他の寄与因子補正後TTFCが短いことほど、NNAL濃度増加と有意に相関

朝方の喫煙開始時間短いほど、たばこの発がん性生物学的暴露多大という報告

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・　NNK (4-(methylnitrosamino)-1-[3-pyridyl]-1-butanone)は数種の齧歯類で肺がん


e.g. )
Comparative functional genomics analysis of NNK tobacco-carcinogen induced lung adenocarcinoma development in Gprc5a-knockout mice.
PLoS One. 2010 Jul 29;5(7):e11847.

・　血中NNAL (4-(methylnitrosamnino)-1-(3-pyridyl)-1-butanol)は、人、齧歯類で肺がん予測因子
e.g.)
The UDP-Glucuronosyltransferase 2B17 Gene Deletion Polymorphism: Sex-Specific Association with Urinary 4-(Methylnitrosamino)-1-(3-Pyridyl)-1-Butanol Glucuronidation Phenotype and Risk for Lung Cancer
Cancer Epidemiol Biomarkers Prev April 2007 16; 823

・NNALは安定で、喫煙暴露を反映する
e.g.)
NNAL Exposure by Race and Menthol Cigarette Use among US Smokers.
Nicotine Tob Res. 2012 Oct 22

老視用矯正コンタクト：終夜装着で改善

原論文
Refractive Changes From Hyperopic Orthokeratology Monovision in Presbyopes
 Gifford, Paul; Swarbrick, Helen A.
Optometry & Vision Science. 90(4):306-313, April 2013.doi: 10.1097/OPX.0b013e318287328e

解説記事

New technique shows promise in restoring near vision without glasses
Wearing OK contact lenses every night can restore age-related loss of near vision
http://www.eurekalert.org/pub_releases/2013-04/wkh-nts032913.php

中 年までに多くの人は加齢による近い場所の視力低下が見られる、いわゆる老視で、遠近めがねや読書用めがねが必要となる。hyperopic orthokeratology (OK)と呼ばれる新しい技術は、めがね必要無しに近場の視力回復する新しい技術ということになる。

老視患者中年で、OKコンタクトレンズを終夜装着で、単眼のup-close視力回復

16名の、加齢関連近視力低下ある中年患者(43-59歳）
老視は、加齢による水晶体の透過性前面の弾性低下が原因

Orthokeratology は、角膜の形状をmanipulateするrigid contact lenseの特異的デザインされたもので、歯の矯正に用いられるbraceのようなもの

1週間終夜片眼に、custom-made OKレンズを装着させ、片眼と比較。

全ての患者で、単眼OK技術は近視力回復。


夜間OKは新しい技術ではなく、若年者では近視のため用いられていた。角膜形状変化のためにも用いることができることが明らかになった。

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老視というのは、角膜調整筋力低下

蛋白尿と平均余命の関係

蛋白尿有無・重度ほど、平均余命短くなる。

ESRDでない、カナダ・アルバータ州住民で、蛋白尿測定対象者研究

男性：軽度蛋白尿 9.55%、高度蛋白尿 2.03%
女性：軽度蛋白尿 7.48%、高度蛋白尿 1.22%

の比率 

urine albumin-creatinine ratio (ACR) or urine dipsticの評価
ACR　正常 30mg/g未満、軽度 30-300 mg/g 、重度 300 mg/g超


Proteinuria and Life Expectancy
Tanvir Chowdhury Turin, et. al.
American Journal of Kidney Diseases 
Vol. 61, No. 4 , p. 646-648, April 2013



上図では、性別・5年例範囲帯での蛋白尿レベル( 30歳から85歳以上）平均余命
年例帯内で、蛋白尿高度なほど平均余命短い。
男性の平均余命は40歳時点で、蛋白尿無し　31.8歳、軽度蛋白尿あり　23.2歳、　高度蛋白尿あり　16.6歳
女性では同様に、35.7歳、25.2歳、18.2歳

蛋白尿無しの40歳男女の 平均余命は、重度蛋白尿より15.2歳、17.4歳長い

平均余命は、軽度でも重度蛋白尿でも、無蛋白尿に比べ、短くなる のは、男女、全年齢層で横断的に共通。
男性の余命は女性より一致して短く、全蛋白尿カテゴリー共通で、特に、中年層では短い。

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蛋白尿ターゲット介入で平均余命改善効果あるかはわからない。CKD検診正当化

USPSTF勧告：ＣＫＤ検診ベネフィット・リスク結論づけできず 2012/08/28
カナダ：ＣＫＤ検診にコスト効果なし  2010年 11月 19日

肺がん従事専門医は禁煙指導への導入意欲乏しい ・・・ 治療限界悲観・患者抵抗懸念が原因

　がん診療に従事する専門家たちは、その重要性は認識しているが、実践的には、積極的姿勢がみられない比率が高い。

Practice Patterns and Perceptions of Thoracic Oncology Providers on Tobacco Use and Cessation in Cancer Patients
Warren, Graham W. et. al.
Journal of Thoracic Oncology:POST AUTHOR CORRECTIONS, 22 March 2013doi: 10.1097/JTO.0b013e318288dc96

序文: 喫煙はがん患者のアウトカム悪化と関連するが、喫煙と禁煙に関する実際上のパターンや認識についての腫瘍臨床提供者からの情報は少ない

方法: 　International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC)メンバーで行われた、がん患者での、喫煙状況評価・禁煙への実践、認識、障壁のオンライン調査
医師レベル回答の解析・報告

結果:1507名のIASCLメンバーでの回答率　40.5％
医師回答者の90％超で、現行喫煙がアウトカムへ影響を与え、禁煙が、臨床ケアの標準パートであるべきという認識
初診時喫煙状況を問診は90％、禁煙意思質問は79％だが、薬物オプションに関しては40％のみ、禁煙補助積極提供　39％、フォローアップ時たばこへの着眼医師はさらに少ない。
医師の禁煙努力の主たる障壁は、たばこ使用患者の禁煙助力の限界に関する悲観的考え(58%)で、治療への患者の抵抗性懸念(67%) 
33％のみが、禁煙介入へ適切に介入する訓練をうけているにすぎない


結論: 肺がん患者治療に関わる医師たちは、診療の一部としての必要性から禁煙の重要性は認識しているが、多くはルーチン診療として、禁煙補助行ってない。
診断時・フォローアップ中の喫煙状況評価・禁煙を促進し、臨床的教育、禁煙手段の改善のために、禁煙活動を増やす必要がある。

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がん診療のみならず、他の領域でも、喫煙評価・禁煙介入を、診療ルーチンに施設・チームとして組み込むしかないと思う。
従事医師に対する負うべき責任と実践に乖離があるのは循環器疾患なんかも同様だし、そのvolumeは大きいと思う。

スタチン・EPC移植併用急性肺障害治療効果

Endothelial progenitor cells (EPCs)は、急性肺障害での血管内皮修復と関連。 

シンバスタチンにより、急性肺障害治療に関しEPSの機能促進的に働くことが示された。

Repair of lipopolysaccharide-induced acute lung injury in mice by endothelial progenitor cells, alone and in combination with simvastatin

Hao Li, et. al.

Chest. 2013. doi:10.1378/chest.12-2429

BALB/C マウスを、24時間前に腹腔内シンバスタチン前処置後、LPSを気管内暴露、2時間後経静脈的移植によりEPC治療
血管透過性、血管内皮修復、炎症性サイトカイン測定

シンバスタチン前処理とEPC移植により、LPS惹起急性肺障害を抑制し、2種併用療法効果によりこの効果は持続した。

 

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スタチンと急性肺障害/ARDS

肺炎後スタチン：死亡回避治療必要人数　１５　・・・　スタチン予防効果  2011年 04月 08日



後顧的コホートでは、ALI/ARDS関連性認めず

Statin administration did not influence the progression of lung injury or associated organ failures in a cohort of patients with acute lung injury.
Kor DJ, et. al.

Intensive Care Med. 2009 Jun;35(6):1039-46. 

外傷性ICUでの放射線被曝：７％が職業的被爆基準超過、CT数が主な原因

　放射線によるがんを最小化する安全閾値の不確実性。単年 50mSVを超えない状態で、年間平均 20mSv/年・5年を最大許可暴露量とすることに職業的被爆量は設定されている。

　一般住民での放射線被曝量は少ないが、米国内の平均放射線量は医療放射線被曝増加とともに増大している。 術後ICUでの放射線混合使用で上限量を超えているのではないかという懸念

例えば、７％弱の患者で放射線職業的暴露量基準を超過している。

放射線被曝管理の必要性が議論されている。 

 

Cumulative Total Effective Whole Body Radiation Dose in Critically-Ill Patients

Deborah J. Rohner, et. al.

Chest. 2013. doi:10.1378/chest.12-2222

15の事前デザインICU病床(level 1 trauma center)で、30日間連続観察期間を前向きに観察、EDはHuda法

 

74患者（6.8％）で、50mSv超過

単因子分析では、特定の外傷、入所期間、CTスキャン数、透視時間、一般レントゲン数が、職業暴露設定上限値超過数と関連する

多因子分析では、CT数と透視時間のみが有意に全身放射線被爆量と相関

 

職業的暴露基準さえ超過することがあり、CTが最も影響大。

医療従事者は、重症患者・外傷患者での放射線画像での勧善義務を有する

診断ベネフィットと累積放射線量と加重化判断しなければならない

喫煙によるCFTR獲得性機能障害は、COPD発生・病態に関連

たばこ煙や喫煙による炎症により、鼻腔気道(NPD)・細胞培養上皮細胞のCFTR活性や粘膜繊毛輸送低下をもたらす。このため、下気道(LAPD)CFTR機能障害とCOPD病態生理の関連性が示唆。

 

 

COPDでない喫煙者でも、下気道CFTR機能低下し、疾患発現型と相関する。

喫煙などによる獲得性CFTR機能異常がCOPDの発生病理と関与するという知見。

 

Acquired CFTR Dysfunction in the Lower Airways in COPD

Mark T. Dransfield,  et. al.

Chest. 2013. doi:10.1378/chest.13-0274

健康非喫煙(n=11)に比べ、現行喫煙(n=17)者では、有意に、LAPD（下気道） CFTR活性減少 　 (Δ chloride-free isoproterenol = -8.70 mV vs. -15.9 mV, p=0.003)


COPD有無を問わず喫煙者では、同様の減少がみられる。

COPDを有する喫煙経験者(n=7)は、塩素イオンコンダクタンスは非有意な減少 (-12.7 mV)を示す。 同様なパターンが、CFTR protein発現でも見られる。

単変量解析では、LAPD CFTR活性と現行喫煙との関連性が示されている。
慢性気管支炎、呼吸困難との関連性も示された。

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CFTR遺伝子は、第７染色体（7q31）に局在し27のエキソンをもつ250kbの遺伝子である。これに由来するCFTRタンパクはアミノ酸1,480 個からなる12回細胞膜貫通型の糖タンパクで、6個の疎水性膜貫通構造と2個のATP結合部（NBD）およびPKAによるリン酸化を受ける調節（R）ドメ インの繰り返しモチーフからなる。CFTRの最も重要な機能はcAMP依存性のCl－チャネルとしての機能であり、cAMP依存性PKAによるRドメイン のリン酸化の後、NBDにATPが結合してチャネルが活性化されることでチャネルが開口してCl－の排泄が起こる。この他にも、外向き整流性Cl－チャネ ル（ORCC）などの他のチャネルの制御能があることが知られている

http://www.my-pharm.ac.jp/~kishiba/rep1.pdf

サルコイドーシス第２選択薬は、メソトレキセート？ or アザチオプリン？

サルコイドーシス薬物治療第一選択は、ステロイドだが、長期使用は毒性と関連。セカンド治療としての最良選択のエビデンスはない。

 

メソトレキセート or アザチオプリン

 

国際的後顧的コホート、MTXもしくはアザチオプリンで治療開始2年までの検討

 

結論から言えば、両方ともステロイド減量効果同等
若干、アザチオプリンで感染症発症率高い

 

Methotrexate versus azathioprine in second line therapy of sarcoidosis

Adriane D. M. Vorselaars, et. al.

Chest. 2013. doi:10.1378/chest.12-1728

200名登録、MTX　145、アザチオプリン　55

治療継続中、プレドニゾロン投与量 6.32 mg/年(p < 0.0001) 減量

MTXとアザチオプリンは、ステロイドsparing 能力は同様

1年完遂患者全てで、10mgまで減量可能

 両治療群で、FEV1増加は、 52 ml/年 (p = 0.006) 、　VC増加は、 95 ml/年　(p = 0.001)

DLCO(%予測値）は　年平均 1.23%増加

 

アザチオプリンの方が感染症率多い (34.6 vs 18.1% p=0.01),が、他の副作用では差を認めず