Covid-19再感染でリスク２倍

 Outcomes of SARS-CoV-2 Reinfection

This is a preprint; it has not been peer reviewed by a journal.

Ziyad Al-Aly, Benjamin Bowe, Yan Xie

https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-1749502/v1

SARS-CoV-2による最初の感染は、肺および肺外器官系における急性および急性後死および後遺症のリスク増加と関連している。しかし、再感染が最初の感染後に発生したリスクに加わるかどうかは明らかではない。 

米国退役軍人省の全国医療データベースを使用して、最初の感染(n = 257,427)、再感染(2つ以上の感染、n = 38,926)、および非感染対照群(n = 5,396,855)を持つ人々のコホートを構築し、全死因死亡率、入院、および事前に指定された一連のインシデント結果のリスクと6ヶ月の負担を推定。 

最初の感染を有する人々と比較して、再感染が肺およびいくつかの肺外器官系(心血管障害、凝固および血液学的障害、糖尿病、疲労、胃腸障害、腎臓障害、精神的健康障害、筋骨格障害、および神経学的障害)における全原因死亡率、入院、および有害な健康転帰のさらなるリスクに寄与することを示す。 

リスクは、ワクチン接種を受けていない人、1回の予防接種を受けた人、または2回目の感染の前に2回以上の予防接種を受けた人に明らか。 

リスクは急性期に最も顕著であったが、再感染の急性期以降も持続し、再感染後6ヶ月では依然としてほとんどが明らかであった。 

非感染対照と比較して、反復感染の累積リスクの評価は、感染数に応じて段階的にリスクおよび負担が増加することを示した。調査結果の星座は、再感染が再感染の急性期および急性期における全死因死亡率、入院、および健康への悪影響の自明でないリスクを追加することを示している。SARS-CoV-2による死亡や病気の全体的な負担を軽減するには、再感染予防のための戦略が必要。‎

 

フェブリク 心血管系安全性懸念 (vs アロプリノール) 否定？

Long-term cardiovascular safety of febuxostat compared with allopurinol in patients with gout (FAST): a multicentre, prospective, randomised, open-label, non-inferiority trial

Isla S Mackenzie,  et al.

The Lancet, Published:November 09, 2020

DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32234-0

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)32234-0/fulltext?rss=yes

背景

フェブキソスタットとアロプリノールは、痛風患者の治療に使用される尿酸値低下治療薬です。フェブキソスタットの心血管系の安全性に関する懸念を受け、欧州医薬品庁は、アロプリノールと比較したフェブキソスタットの心血管系の安全性を評価するための使用許可後試験を推奨した。

試験方法

我々は、英国、デンマーク、スウェーデンの痛風患者を対象に、フェブキソスタットとアロプリノールの非劣性試験をプロスペクティブ、無作為化、オープンラベル、盲検、エンドポイント、非劣性試験として実施した。対象患者は60歳以上で、すでにアロプリノールの投与を受けており、少なくとも1つの心血管系危険因子が追加されていた。過去6ヵ月間に心筋梗塞や脳卒中を発症した患者、重度のうっ血性心不全や重度の腎障害を有する患者は除外された。リードイン試験では、血清尿酸値0.357mmol/L未満（6mg/dL未満）を達成するためにアロプリノールの投与量を最適化した後、患者は無作為に割り付けられた（1:1、心血管イベントの既往歴に応じて層別化）。主要アウトカムは、非致死的心筋梗塞またはバイオマーカー陽性の急性冠症候群による入院、非致死的脳卒中、または心血管疾患による死亡を複合したものであった。Cox比例ハザードモデル（層別化変数と国別に調整）におけるフェブキソスタット対アロプリノールのハザード比（HR）は、治療後の解析で非劣性（HR限界値1.3）と評価された。本試験は EU 臨床試験登録（EudraCT 2011-001883-23）および ISRCTN（ISRCTN72443728）に登録されており、現在は終了しています。

所見

2011年12月20日から2018年1月26日までに、6128人の患者（平均年齢71.0歳［SD 6.4］、男性5225人［85.3％］、女性903人［14.7％］、心血管疾患の既往歴あり2046人［33.4％］）が登録され、アロプリノール投与群（n=3065）またはフェブキソスタット投与群（n=3063）に無作為に割り付けられました。試験終了日（2019年12月31日）までに、フェブキソスタット群189例（6.2％）、アロプリノール群169例（5.5％）がすべてのフォローアップを辞退した。追跡期間中央値は1467日（IQR 1029～2052）、治療中の追跡期間中央値は1324日（IQR 870～1919）であった。主要エンドポイントである治療時のイベント発生率については、フェブキソスタット群（172人［100人年あたり1.72イベント］）はアロプリノール群（241人［100人年あたり2.05イベント］；調整後HR 0.85［95％CI 0.70-1.03］、p＜0.0001）よりも非劣っていた。フェブキソスタット群では，3063 例中 222 例（7.2%）が死亡し，安全性解析セットの 3001 例中 1720 例（57.3%）が少なくとも 1 つの重篤な有害事象を有していた（治療に関連する事象は 19 例中 23 件［0.6%）］。アロプリノール群では、3065例中263例（8.6％）が死亡し、3050例中1812例（59.4％）に1件以上の重篤な有害事象が認められた（治療に関連した5例中5件［0.2％］の患者に5件の事象が認められた）。無作為化治療が中止されたのは、フェブキソスタット群で973例（32.4％）、アロプリノール群で503例（16.5％）であった。

解釈

フェブキソスタットは、主要心血管系エンドポイントにおいてアロプリノール療法と比較して劣ることはなく、長期投与ではアロプリノール療法と比較して死亡または重篤な有害事象のリスクが増加することはありません。

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推定濾過率低下例でのACE阻害剤/ARB中断で死亡リスク高める可能性

ACE阻害剤の発売当初腎機能低下例に対し処方・・・腎機能急激悪化例を経験した医者って多いのではないか？そういう事例を経験すると腎機能低下例でのACE阻害剤・ARB治療に関して懸念をもつ

Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) guidelineではeGFR 60未満での症例のACE-阻害剤(ACE-I)もしくはあRBの一時的な中止を示唆している

だが、ルーチンに中止することの方が、よりハードなリスクである死亡率が高まる可能性があることも？

ということで、ACE阻害剤/ARB継続の利点


Association Between Renin-Angiotensin System Blockade Discontinuation and All-Cause Mortality Among Persons With Low Estimated Glomerular Filtration Rate
Yao Qiao,  et al.
JAMA Intern Med. Published online March 9, 2020. doi:10.1001/jamainternmed.2020.0193



意義　ACE阻害剤(ACI-I)とARB治療がeGFR低下事例で使用すべきかどうかは不明

目的　eGFR 30(mL/min/1.73 m²)未満後ACE-IあるいはARB治療中断と死亡リスク・MACE、end-stage kidney disease(ESKD)の関連性検討

デザイン・セッティング・被験者　この後ろ向き、propensity score-マッチ化コホート研究(3909名、集約的医療システム（いくつかのペンシルベニア中央/北東の田舎地域でサービスされている）で検討
ACI-IとARB開始(2004年1月1日〜2018年12月31日)患者で、治療期間中eGFR 30未満へ減少した症例を登録し、2019年1月25日までフォローアップ
暴露個人はeGFR 30未満後6ヶ月位内にACE-IあるいはARB治療中止したかどうかで分類

主要アウトカムと測定項目　ACE-IあるいはARB治療中止とその後5年間の死亡率の相関を多変量Cox比例ハザードモデル、propensityマッチ化サンプルにおけるeGFR低下時患者特性で補正
セカンダリアウトカムはMACえとESKD

結果　eGFR 30未満減少したACE-IあるいはARB治療3909名(女性 2406 [61.6%] ; 平均 [SD] 歳, 73.7 [12.6] 歳 )のうち
235名がACE-IあるいはARB中止
2674名は中止せず

死亡例：ACE-IあるいはARB中止患者 434名、中止しなかった786名（フォローアップ中央値 2.9年間 IQR, 13.-5.0年間)

ACE-I・ARB中止状態と全死亡率の累積頻度

propensityマッチ化サンプル 2410名の内、ACE-IあるいはARB中止では死亡率増加と関連 (ハザード比 [HR], 1.39; 95% CI, 1.20-1.60])するも、ESKDリスク統計学的差異は認めず (HR, 1.19; 95% CI, 0.86-1.65)






結論と知見　これら知見から腎機能減少傾向患者でのACE-IあるいはARB継続はESKD超過有害性なしに心血管ベネフィットと関連するかもしれない

動脈硬化性疾患一次予防：30年ベネフィットアプローチが10年リスクアプローチより優る

吹田スコアは　10年間リスク
http://www.ncvc.go.jp/pr/release/006484.html

より長期のしかもベネフィットアプローチに変えた方がより予防可能性が高まる

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一次予防のためのスタチン治療選択として、"30-year benefit approach"と”標準リスクに基づくアプローチ”で比較


標準スタチン使用適格性のために、NNT<7 p="">現在の推奨レベルでは適合とされないLDL-C高値若年者ではこのアプローチで同定することは一次予防のためのスタチン使用適合性決定にとってより最適なアプローチと言えるのでは？


A Long-term Benefit Approach vs Standard Risk-Based Approaches for Statin Eligibility in Primary Prevention
George Thanassoulis, et al.
JAMA Cardiol. 2018;3(11):1090-1095. doi:10.1001/jamacardio.2018.3476
https://jamanetwork.com/journals/jamacardiology/article-abstract/2706611

10年間ベネフィットアプローチ

横断研究 National Health and Nutrition Survey (NHANES) data set

10年動脈硬化リスクと、動脈硬化性心血管疾患の10年、30年間絶対的リスク減少(10年間ARR、30年間ARR)計算

5660万名の米国民を代表する1688名
スタチン適合性　CVR10 7.5%に基づく場合 9.5%、10-年間 ARR 2.3%に基づく場合 13.0%、 30-年間 ARR　17.5%

10年間リスク、10年間ベネフィット、30年間ベネフィット、それぞれのアプローチとも、ベネフィット可能性低い患者を避けるためにはベネフィットアプローチがより良い。


10年間ARR 閾値 2.3%以上の場合　 (平均年齢, 56 [95% CI, 54-57] 歳; 女性比率　22% [95% CI, 10%-34%] )に比べ、30年間ARR閾値 15%以上に基づくスタチン適合性合致のものはより若年 (平均年齢, 50 [95% CI, 48-52] 歳) で、より女性が多い(43% [95% CI, 26%-59%])


10年間ARR閾値 2.3%以上推奨では、平均リスク 9.3%[95% CI, 8.3%-10.2%]、平均LDL 110 [103-118] mg/dLで、それに比べ、
30年間ARR閾値 15%以上に基づくスタチン適合性合致のものは、10年間リスク低く(平均リスク4.7% [95% CI, 4.4%-5.1%]) 、LDL-C高値 (149 mg/dL [95% CI, 142-155 mg/dL)

10年、30年における予防的な動脈硬化性心血管疾患イベントは、30年間ベネフィットアプローチが最も多く (10年時点　296 000 、30年時点 203万) 、10年間リスク評価に基づくアプローチが最も少ない(10年次点 204,000、30年時点118万）