糖甘味飲料と人工甘味料と死亡率の関連性

(砂)糖甘味飲料　Sugar-sweetened beverages (SSBs)と人工甘味料 artificially sweetened beverages (ASBs)


糖甘味料摂取量と総死亡率増加の相関性、心血管疾患死亡と量依存的悪化関連性
人工甘味料と総死亡率及び心血管疾患死亡率相関制覇、最大摂取群でのみ観察、女性で特に高摂取群で総死亡率・心血管死亡と関連性あり

→　こうなるわけね 

https://www.medpagetoday.com/pediatrics/obesity/78765 

AAP: Tax Sugary Drinks ；Joint statement with AHA urges using revenues to reduce health disparities

 

• SAVE

• SAVED

Long-Term Consumption of Sugar-Sweetened and Artificially Sweetened Beverages and Risk of Mortality in US Adults
Vasanti S. Malik , et al.

https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.118.037401Circulation. 2019;0

https://www.ahajournals.org/doi/pdf/10.1161/CIRCULATIONAHA.118.037401

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（完全手抜き google翻訳）

方法: ベースラインで慢性疾患のない、Health Professional’s Follow-up study(1986年から2014年まで)37 716人の男性と Nurses’ Health study (1980年から2014)の37 716人の男性と80,6474人の女性)を対象に、総死亡率・原因別死亡率の関連性を検証。Cox比例ハザード回帰ハザード比および95%信頼区間を推定した。

結果:3 415 564人の追跡調査期間中に36 436人の死亡(7896人の心血管疾患[CVD]および12 380人の癌の死亡)が記録された。

主な食事および生活習慣の要因を調整した後、SSBの摂取は総死亡率の高いリスクと関連していました。カテゴリー(<1 -="" 0.98="" 4="" 6="" div="" nbsp="" p="">

CVD死亡率(極端なカテゴリーを比較したハザード比は1.31 [95%信頼区間、1.15、1.50]、P傾向<0 .0001="" 0.0004="" div="">

ASBは、最高摂取カテゴリーにおいてのみ総死亡率およびCVD死亡率と関連していた。カテゴリー間でプールされたハザード比(95%信頼区間)は1.00(参照)、0.96(0.93、0.99)、0.97(0.95、1.00)、0.98(0.94、1.03)、および1.04(1.02、1.12; P傾向= 0.01)でした。全死亡率については1.00(参考)、CVD死亡率については0.93(0.87、1.00)、0.95(0.89、1.00)、1.02(0.94、1.12)、および1.13(1.02、1.25; P傾向= 0.02)。

Total mortality according to sugar-sweetened beverage (SSB) intake (servings/d; A) and artificially sweetened beverage (ASB) intake (B)　stratified by age, body mass index (BMI), physical activity, and diet quality based on pooled data from the Nurses’ Health Study (NHS) and Health　Professionals Follow-up Study (HPFS) and pooled data from both cohorts.

コホート別分析では、ASBはNHS(看護師健康調査)では死亡率と関連していたが、HPFS(健康専門家フォローアップ調査)では死亡率と関連していなかった(Pインタラクション、0.01)。

どちらのコホートにおいても、ASBはがん死亡率と関連していなかった。

結論:SSBの消費は、主にCVDによる死亡率を介して死亡率と正の関連があり、線量と段階的な関連を示した。女性の間で観察されたASBsの高摂取レベルと総死亡率およびCVD死亡率の間の正の関連はさらなる確認が必要。

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序文・・・

砂糖甘味飲料(SSB)は、米国の食生活で最も多く含まれている砂糖です。それらは、フルフルクトースコーンシロップ、スクロース、またはフルーツジュース濃縮物のような追加のカロリー甘味料を含む、炭酸飲料および非炭酸飲料のフルスペクトル、フルーツ飲料、およびスポーツ飲料を含む。米国でのSSBの消費量は過去10年間で減少していますが、全国調査のデータによると、ほとんどの年齢層の成人の近年の消費量はわずかに回復し、平均摂取量は145kcal /日で、エネルギーの6.5%に相当します。若い成人の間では、SSBは男性の1日のカロリーの9.3%および女性の8.2%に寄与しました。世界の他の地域、特に発展途上国では、都市化と飲料販売の普及により、SSBの摂取量は劇的に増加しています。 疫学的研究では、SSBの摂取は体重増加と2型真性糖尿病、冠状動脈性心臓病、および脳卒中のより高いリスクと関連しています。 これまでに、SSB摂取量と死亡率との関連を調べた研究はほとんどない。国民健康栄養調査調査データの前向き分析は、追加された糖のベースライン摂取量とSSBとの間にCVD死亡率との正の関連性を見出した。 対照的に、非常に低い摂取量のシンガポールの中国人成人集団の結果では、SSBと死亡率との間に有意な関連性は見られなかった。一方、米国の高齢者参加者の別の研究では、人工甘味飲料の消費に関連する死亡リスクが高いSSBではなくASB)。しかし、後者の所見は、ASBおよび糖尿病および心疾患のリスクに関するいくつかの研究で例証されているように、根本的な条件のためにSSBからASBへの逆因果関係によって引き起こされる可能性がある。　ASBはしばしばSSBに代わるものとして提案されており、米国ではASBの摂取量が増加していますが、長期的な健康への影響についてはほとんどわかっていません。

したがって、28〜34歳にわたる食事の反復測定を用いてベースラインで中年であった米国の男女の2大コホートにおいて、SSBとASBの間の総死亡率および原因別死亡率との関連を調べた。

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ASBは以前の研究と一致して、糖尿病、心血管疾患と関連するもreverse causation考慮でこの影響は減衰する。ASB摂取とBMI、高血圧も相関するがやはりreverse causationの関連性。 高BMI、活動性高い人での死亡率関連性の問題はやはり何かあるのだろう・・・今後検討必要

小児・成長期：フルクトース摂取（炭酸飲料や甘味飲料など）と高尿酸：非アルコール性脂肪性肝疾患

フルクトース高摂取と高尿酸血症は、NAFLD(非アルコール性脂肪性肝疾患)をもたらす


"Serum uric acid concentrations and fructose consumption are independently associated with NASH in children and adolescents," Journal of Hepatology, DOI: 10.1016/j.jhep.2016.12.025
Read more at: https://medicalxpress.com/news/2017-02-fructose-consumption-linked-liver-disease.html#jCp


イタリアとイギリスの研究チームがNAFLD　271名の肥満小児（平均　12.5歳）にて肝生検を行い診断
主なフルクトース摂取源はやはり炭酸飲料や甘味飲料
被検者の90％が週1回以上ソーダやソフトドリンク飲料、95％ほどが朝・夕方スナック（クラッカー、ピザ、塩分の多い食品、ビスケット、ヨーグルト、他スナック類）摂食

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NAFLDにおいて、フルクトース摂取が重要な疾患発症リスク要素というのは昨今多く取り上げられている

J Hepatol. 2008 Jun; 48(6): 993–999.

さらに、尿酸とフェリチンの役割も・・・

Role of Serum Uric Acid and Ferritin in the Development and Progression of NAFLD
Int J Mol Sci. 2016 Apr; 17(4): 548.  

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4849004/ 

Pathogenetic pathways of the association between ferritin and NAFLD. Up arrow in the boxes: increase; down arrow in the boxes: decrease.

Pathogenetic pathways of the association between serum uric acid and NAFLD. Abbreviations: SUA, serum uric acid; ROS, reactive oxygen species; ER, endoplasmic reticulum; NAFLD, non-alcoholic fatty liver disease.

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高尿酸血症ってのは悪もの？


EPOCH-JAPANでは、尿酸値と死亡率にJ現象ありなのだが・・・

Serum Uric Acid and Mortality Form Cardiovascular Disease: EPOCH-JAPAN Study
EPOCH-JAPAN GROUP
https://www.jstage.jst.go.jp/article/jat/23/6/23_31591/_article

他には、男性のみの現象という報告もある


Sex-specific Relationship of Serum Uric Acid with All-cause Mortality in Adults with Normal Kidney Function: An Observational Study.
J Rheumatol. 2017 Jan 15. pii: jrheum.160792. doi: 10.3899/jrheum.160792.

低脂肪/高炭水化物食はインスリン分泌に悪影響を与える

カロリー制限しない糖質制限は「勧められない」が、摂取カロリーの中身次第では、インスリン分泌に影響を与える。

低脂肪/高炭水化物食は、インスリン分泌に悪影響を与える
単価脂肪酸高含有食は飽和脂肪酸高含量食より空腹時GIPを増加する


Adverse effects on insulin secretion of replacing saturated fat with refined carbohydrate but not with monounsaturated fat: A randomized controlled trial in centrally obese subjects
Lin F.
Chang,  , et. al.
Journal of Clinical Lipidology  (2016)
Open Access　DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.jacl.2016.09.006

交差デザイン、ランダム化対照トライアル
内臓脂肪型過体重男女
エネルギー7％の代替的影響：SAFA（飽和脂肪酸）→炭水化物、MUFA（単価脂肪酸）

SAFA、炭水化物、MUFA-余分添加食事暴露による空腹時・食後血液サンプル

予測通り、食後非エステル化脂肪酸抑制およびCペプチド、インスリン、血糖分泌が、高炭水化物食(CARB)食で最も反応。

CARB食は血糖反応補正インスリン食後分泌を減衰
しかし、インスリン感受性、disposition indexは影響されず

SAFA、MUFAも同様の影響だが、例外は空腹時のグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド (glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP) 濃度
これは、CARBと比較して、MUFA後増加するも、SAFA後は増加せず


6週間の低脂肪/高炭水化物食(7％を炭水化物に置き換え）した食事では、等カロリー高脂肪食に比べインスリン分泌に悪影響を強く生じる。
対して、SAFAをMUFAに置き換えてもインスリン分泌に影響与えない

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β細胞機能は、disposition index :  AIRg(初期インスリン分泌反応 (acute insulin response to glucose)およびinsulin sensitivity index [HOMA-IRの逆数] より算出
oral disposition index (DIO), was calculated as ΔI0–30/ΔG0–30 × 1/fasting insulin
http://kaigyoi.blogspot.jp/2015/08/blog-post_10.html

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【日本の減税措置と逆のメキシコ】糖加飲料への物品税導入により糖摂取減少

日本のやろうとしている税制とは逆方向のいわゆるSugar tax


明らかに糖化飲料消費を減少させている

低所得世帯ほど糖化飲料の消費多く、低所得世帯の減税にはなるが結果的には健康を害することとなる

メキシコの糖加飲料への物品税（excise tax）10%の効果



Beverage purchases from stores in Mexico under the excise tax on sugar sweetened beverages: observational study
M Arantxa Colchero,et.al.
BMJ 2016; 352 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.h6704 (Published 06 January 2016)

課税飲料購買量は平均６％減少 (−12 mL/capita/day)し、2014年12月末までには１２％ほど減少し減少幅が増大
３つの社会経済クラス群すべてで課税飲料購入減少したが、もっとも影響が大きかったのは低社会経済クラス群で、2014年内で9％平均減少で、2014年12月末までには17％と減少。

税無し飲料購入は4％増加(36 mL/capita/day) 。これは主にボトル化された水

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自民・公明・財務省は、加糖飲料まで税金を一部免除して、糖・炭水化物摂取量を増やそうとしているのである

代謝脳フィードバックシステム：ショ糖（砂糖の主成分）はストレス影響低下、故に、過剰摂取となりやすい；人工甘味料と異なる

ショ糖（砂糖の主成分） 添加飲料摂取はコーチゾルホルモン抑制し、脳のストレス反応を抑制する
Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism誌 記載
人工甘味アスパルテームで影響のない、ショ糖独特のヒトへの脳内ストレス抑制作用
オピオイド反応性亢進も生じる

解説：　https://www.endocrine.org/news-room/current-press-releases/sugar-sweetened-beverages




Excessive Sugar Consumption May Be a Difficult Habit to Break: A View From the Brain and Body
Matthew S. Tryon,  et. al.
JCEM  Published Online: April 16, 2015 

BMI　20−34の18−40歳19名女性

ショ糖添加飲料と、アスパルテーム添加飲料を2週間毎日3回摂取

 唾液コーチゾルと、 Montreal Imaging Stress Taskの脳領域反応試験
 

アスパルテームに比べ、ショ糖摂取は、左海馬の活動性亢進と有意相関 (P = .001)

ショ糖限定でアスパルテームには見られない現象だが、ストレス誘導コルチゾール減少と相関する (P = .024) 
ショ糖群はナルトレキソンへの反応性有意低下し、　吐気減少（p＝0.041）、低コルチゾール傾向　(P = .080) をもたらす

 結論としては、代謝ｰ脳ｰネガティブフィードバック系は、糖により影響され、ストレス下にある特定の人に対して糖への固着が商事、肥満関連となりやすい状況を作る可能性がある。

米のカロリー摂取を少なくする方法

デンプンを消化しにくい性状に変える方法らしい・・・　

National Meeting and Exposition of the American Chemical Society （in Denver）での報告

手順

The procedure includes boiling the rice with a small amount of coconut oil and later place it in the fridge for several hours to cool it down and then microwave it for a short time.

少量のココナッツオイルをまぜて米を炊く、それを数時間冷蔵庫へ入れて、短時間の電子レンジを使う。


http://www.reporteradvocate.com/a-basic-method-to-cook-rice-that-remarkably-reduce-calorie-count/1430/


ただ、米の種類により効果が異なるそうなので、ジャポニカ種米でどうか？

小児脂肪肝：フルクトース制限10日間で劇的に脂肪肝減少効果

糖飲料やジュースを通した、フルクトース制限をたった10日間することで、劇的に、脂肪肝が減少する。

"Isocaloric fructose restriction for 10 days reduces hepatic de novo lipogenesis and liver fat in obese Latino and African American children"
Schwarz J-M, et al  ENDO 2015.

http://www.medpagetoday.com/MeetingCoverage/ENDO/50396

25名のラテン系（女児　15名、男児　11名）、15名のアフリカ系（女児　12名、男児　3名）、年齢中央値　13歳、体重中央値　89.1kg、BMI　ｚスコア　2.3、　平均身長　162cm、DEXAによる体脂肪中央値47.3％、空腹時血糖中央値　98mg/ｄL、　空腹時血糖中央値　29.7mcIU/ｍL


Day 0では子供の習慣性フルクトース摂取で観察
次の9日間、同量エネルギーと主要栄養素含量を含むが、フルクトース高含量食品を、野菜、パン、パスタに置き換えた・・・



介入中、40名で、糖から脂肪へ変更にて56％減少、脂肪肝を20％以上減少 (P=0.001)カロリー差無く、単純糖から複雑糖へ変更。
フルクトース大量摂取は、脂肪肝蓄積となり、de novo lipogenesisとして知られる肝臓内の糖→脂肪変換をもたらす。


フルーツジュースやソーダなど大量にフルクトース摂取により、肝臓は津波に襲われたようになり、脂肪を過剰産生するようになる。

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ご承知の如く、砂糖（スクロース）はグルコースとフルクトースの組み合わせ
フルクトースを果糖と訳したため、変な誤解が・・・

妊娠期果糖摂取は子供の喘息オッズを増加させる。2歳頃の果糖過剰摂取も小児喘息を増加させる。

妊娠中フルクトース母体摂取量と、こどもの喘息発症
コホート研究による知見

フルクトース摂取量増加にて、子供の喘息発症オッズ　22％増加し、2歳児の子供自体の振るうトース摂取でも同様影響。



糖添加甘味料によるフルクトース摂取と喘息の関連性示唆、同様に、幼少の時の摂取との関連性示唆。仮説として炎症誘発性の影響を及ぼすものと考える。




"Maternal prenatal intake of fructose is associated with asthma in children"
Wright LS, et al
AAAAI 2015. Abstract 736.

年齢中央値　7.7歳での喘息有病比較で、医師診断による母からの報告
mid-child期発症　19.7％
4分位比較で、低所得世帯ほどフルクトース摂取多く、BMI高く（ 25.4 vs 23.8）、黒人が多い
女児・フルクトース高摂取は、mid-child期BMI高く(z-score 0.46 versus 0.30) 、喘息有病率高い(26% versus 14%)

1st、2nd トリメスターでの母体フルクトース摂取量は、子供のmid-child喘息頻度と相関(OR 1.22, 95% CI 1.03-1.44)
2歳時点でのフルクトース摂取量高値とも同程度相関(OR 1.22, 95% CI 1.02-1.46)

砂糖がだめならフルクトース（果糖）があるという人もいるが・・・
https://ja-jp.facebook.com/satoru.utsumi/posts/476313549119070

現在、食品や飲料の製造に使われている甘味料の55％は、コーンを原料としており、アメリカのカロリー源のナンバーワンは、HFCS（高フルクトース・コーンシロップ）の形態です。これは日本でもその傾向が強くなってきています。多くの人が体重を落とそうとして頼りにしている低脂肪ダイエット食品に、実は、往々にしてフルクトース が大量に入っています・・・ルクトース代謝の過程で生成された脂肪酸は、肝臓や骨格筋組織の中に脂肪滴として蓄積し、インスリン耐性とNAFLD（非アルコール性の脂肪肝）の原因となります

医者の中にも、糖尿病症例にはフルクトース主体とした点滴を・・・というのがいて ｢フルクトース｣点滴に需要があるところをみると、未だに・・・

時差ぼけなど食事リズムの乱れが、腸内菌共生バランス失調(dysbiosis)が肥満・耐糖異常をもたらす

腸内マイクロビームも宿主の概日リズムに影響される。　この微生物環境のみだれ, すなわち、腸内菌共生バランス失調,が肥満や代謝性疾患の元となるという、マウス実験。






照明時高度発現：CLOCKとBMAL1
暗所高度発現：cryptochormes(CRY’S)、periad protein（PERs)


マウスから糞便中微生物サンプルを採取し、正常スケジュール（１２時間明所、１２時間暗所）6時間毎。
細菌の operational taxonomic units (OTUs)総数15％超日中増加。




Transkingdom Control of Microbiota Diurnal Oscillations Promotes Metabolic Homeostasis
Christoph A. Thaiss, et. al
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2014.09.048
Publication stage: In Press Corrected Proof






細菌属は24時間サイクルで変装し、細菌種豊富もの、例えば、 クロストリジア目、ラクトバシラス目、Bacteroidalesで、調律的なoscillating OTUが見られる。

もっとも激しい概日リズム変動は、　Lactobacillus reuteri　と Dehalobacterium spp.。
昼間の微生物構成成分oscillationが腸管の微生物環境に影響を与え、線毛凝集、 glycosaminoglycan degradationに胃鏡を与える遺伝子種類も存在、一日の変動を示す。

暗所はエネルギー代謝、DNA修復、細胞増殖に向く。一方、明所は、"すなわち、detoxification(解毒）、motility、環境sensingといった、メンテナンス”経路が活発となる。


研究者たちは、Per1、Per2遺伝子欠損マウス、すなわちhost clock機能消失した環境で、明所時相のみ、24時間暗所時相のみで食事を与え、微生物公正の日内変動を調査し、餌やりの時間で日内変動が生じること、そして、スケジュール通りの餌やりで片利共生微生物の量が増加することが示された。体内時計欠損マウスでも、野生種マウスと同様の変動を示し、microbiota compositionの日内変動へ影響を与えることが示された。体内時計無しの宿主へ糞便微生物移植後1週間で、正常な日内リズムを示した。

食事摂取の規則性は、腸内細菌微生物環境の日内oscillationへ影響を与え、この微生物のリズム特性は摂食行動の変化に基づき変動する、柔軟性がある。


時差ぼけ実験で、微生物リズムの変動が観察され、これが体重増加、ブドウ糖感受性変動をもたらすことが示唆された。

ビタミンDの耐糖能・インスリン抵抗性への効果閾値：２５（OH)D 26 μg/L

ブドウ糖ホメオスターシス維持のため、25(OH)D 26μg/Lを閾値として必要。



Evidence for Threshold Effects of 25-Hydroxyvitamin D on Glucose Tolerance and Insulin Resistance in Black and White Obese Postmenopausal Women
John D. Sorkin et. al.
First published April 9, 2014, doi: 10.3945/​jn.114.190660
J. Nutr. May 1, 2014 vol. 144 no. 5 734-742 


黒人　83名、白人156名、過体重・肥満・運動不足閉経後女性（糖尿病無し）


25(OH)Dは、空腹時血糖、2−hインスリン、空腹時インスリン、HOMA-IRとの関連において、閾値を有する効果を認めた。
人種特異的変化認めず

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食事性のビタミンD評価には、２５−OHービタミンDでないといけないとおもうのだが、保険未収債


それと、ルーチンのビタミンD使用に関して、明確なエビデンスは存在しない

Vitamin D shows no clear evidence of benefits despite hundreds of studies
BMJ 2014; 348 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.g2489 (Published 1 April 2014)
Cite this as: BMJ 2014;348:g2489

サプリメント業者や知識アップデートしてない連中が、有害な非アップデート情報を相も変わらず垂れ流し中・・・

エベレスト登山実験： 低酸素トレーニングの弊害があるかもしれない・・・インスリン抵抗性亢進

低酸素トレーニングとは、金を出して、インスリン抵抗性増加させてる状況なのかも。



Effects of Prolonged Exposure to Hypobaric Hypoxia on Oxidative Stress, Inflammation and Gluco-Insular Regulation: The Not-So-Sweet Price for Good Regulation
Mario Siervo,et.al.
for the Caudwell Xtreme Everest Research Group
PLOsone Published: April 14, 2014 DOI: 10.1371/journal.pone.0094915


ロンドンでのベースライン検証後、カトマンズ（1300m）から、エベレスト・ベースキャンプ（5300m）13日間登山、24名
うち、14名は、より高地登山、8名は山頂まで。


SpO2は海抜０ｍでの９８％から、高地5300mでの82％へ低下

血糖は安定だったが、最後2週間で、インスリン・Cペプチドは200％超増加
空腹時血糖増加、HOMA-IR、グルカゴンは、酸化ストレスマーカー(4-HNE)と炎症性マーカー（IL-6)と相関。
第8週目まで、乳酸値は、登山中増加し、そして、維持。体重は平均7.3ｋｇ減少。

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NIH-AARP Diet and Health Study：必ずしも、糖類全般が死亡率悪化に関与しているわけではない。ショ糖より果糖に注意配分を！。

血糖をあげないから良いなどと、 フルクトース類点滴を行っている、馬鹿医者パターンはさすがにこの世に居ないとおもいたいが、つい最近も残存してた可能性がある　→　http://detail.chiebukuro.yahoo.co.jp/qa/question_detail/q1136241136


WHO:砂糖1日30g(6茶さじ)以下に制限を！生活習慣病, 食事

ＷＨＯは、こういうが、必ずしも、糖総量と死亡率が正相関するとは言えないという報告。

Sugarという表現は、多くの種類の糖類を示す。「糖類」と「糖質」というちがいもあるそうな・・・。この場合は糖類なのだろうか？

スクロース：ショ糖・・・砂糖の主成分
フルクトース：果糖・・・・根菜、果実、はちみつなど　

大規模前向き研究では、フルクトース総摂取量は、女性・男性の全原因死亡率と弱い正相関。添加糖、ショ糖、添加ショ糖は、男性では他原因死亡率では逆相関。添加糖の摂取は死亡リスク増加とは関連しない。

アンケート研究というのは 不正確性がともなうので、前向き研究といえど・・・慎重に考察すべき。

「ショ糖」より「果糖」に注意配分を！　というのは流れなのかもしれない

Sugars and risk of mortality in the NIH-AARP Diet and Health Study.
Tasevska N1,et. al.
Am J Clin Nutr. 2014 Feb 19.
 (http://www.ajcn.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=24552754)
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24552754

50から71歳、35万名あまり、13年間までフォローアップ、事前12ヶ月間の糖摂取をベースラインとして、124項目NIH Diet Historyアンケート

4分位比較完全補正モデルにて、女性では、全原因死亡率と、総糖類、総フルクトース摂取、添加フルクトース摂取は相関　[HR (95% CI): 1.13 (1.06, 1.20); P-trend < 0.0001]、 [1.10 (1.04, 1.17); P-trend < 0.0001、1.07 (1.01, 1.13); P-trend = 0.005)
男性では、総フルクトースと相関　 [1.06 (1.01, 1.10); P-trend = 0.002] 。他原因死亡率と、添加糖に、ショ糖、添加ショ糖でに弱い逆相関認める　 (P-trend = 0.04、 0.03)、0.006)


栄養源としての糖類成分検討で、死亡リスクとの正の相関性、そして、飲料からの糖成分のみの確認できる。一方、固形食品からの糖に関しては逆相関性がある。

糖分過剰摂取で心血管死亡リスク増加

やはり、糖分摂取増加は、心血管死亡リスク増加と関連する

WHOは、「糖分摂取は、1日の総カロリーにおいて10％を超えないこと」

ところで、Sugarとは、ショ糖のみを示すのか、それとも、マルトースやラクトース、ブドウ糖まで含むのか。NHANES研究(http://www.cdc.gov/nchs/data/databriefs/db122.htm)でも定義として、以下。

The term added sugars, as defined for use in the MPED, includes all sugars used as ingredients in processed or prepared foods. These sugars include sugars eaten separately or added to foods at the table. Examples include white sugar, brown sugar, corn syrup, corn-syrup solids, high-fructose corn syrup, malt syrup, maple syrup, pancake syrup, fructose sweetener, liquid fructose, honey, molasses, anhydrous dextrose, crystal dextrose, and dextrin . Added sugars do not include naturally occurring sugars such as lactose in milk or the fructose in fruit. In the MPED, quantities of added sugar are expressed in terms of teaspoons equivalents of table (granulated white) sugar (food code 91101010) per each 100 g of a food. One teaspoon of added sugar is defined as the quantity of sweetener that contains the same amount of sugars provided by 1 teaspoon (4.2 g) of table sugar. 

すなわち、この場合のsugarを砂糖と訳すのは誤りとなる。しかも、ショ糖≠砂糖なのだし・・・、ミスリード広告などで有名な砂糖協会からへんなクレームを受け無いためにも、糖と訳しておこう。


Added Sugar Intake and Cardiovascular Diseases Mortality Among US Adults
Quanhe Yang,  et. al.
JAMA Intern Med. Published online February 03, 2014. doi:10.1001/jamainternmed.2013.13563

意義  疫学的研究から、糖高度摂取は心血管疾患（CVD)リスク要素と示唆されている。糖付加と、CVD死亡率の相関性前向き研究は少ない。

目的  米国内、1日あたりの糖付加量比率の時間トレンド調査し、その消費量とCVD死亡率と相関性研究。

デザイン、セッティング、被験者  時間トレンドとして、National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES, 1988-1994 [III], 1999-2004, and 2005-2010 [n = 31 147])と NHANES III Linked Mortality cohort (1988-2006 [n = 11 733])。米国成人サンプル代表前向きコホートを相関性研究に用いた。

主要アウトカム・測定 心血管疾患死亡率

結果  米国成人中、付加・糖・摂取カロリー比率は、1988-1994年　15.7％ (95% CI, 15.0%-16.4%) から、　1999-2004年　16.8％ (16.0%-17.7%; P = .02)へ増加、その後、2005-2010年　14.9％ (14.2%-15.5%; P < .001)へ減少。
2005-2010年、成人の多く、71.4％で、カロリー摂取比率10％以上で、25％以上となってるのは25％以上に上る。
フォローアップ期間中央値14.6年間で、163,039人年中、CVD死　831。糖による1日あたりのカロリー比率5分位に対する、年齢、性別、人種/民族補正CVD死亡率ハザード比（HRｓ）は、

• 1.00 (reference)

• 1.09 (95% CI, 1.05-1.13)

• 1.23 (1.12-1.34)

• 1.49 (1.24-1.78)

•  2.43 (1.63-3.62; P < .001)

社会住民統計、行動要素、臨床特性補正を加えると、

• 1.00 (reference)

• 1.07 (1.02-1.12)

• 1.18 (1.06-1.31)

• 1.38 (1.11-1.70)

• 2.03 (1.26-3.27; P = .004)

付加糖摂取比率10％〜24.9％、25％以上の場合の補正HRｓ（10％比率未満群比較対照）は、　 1.30 (95% CI, 1.09-1.55) と2.75 (1.40-5.42; P = .004)
これらの所見は、年齢群、性別、人種/民族（非ヒスパニック黒人をのぞき）、教育到達度、身体活動、健康食指数、BMI横断的に一致。

結論・知見  多くの米国成人は、健康的推奨以上に、糖を摂取している。糖摂取量について、糖付加消費量とCVD死亡率リスク増加と有意に相関性を認める。

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だが、摂取糖の大部分が砂糖であるいうのは事実。

【糖代謝異常患者】利尿剤とスタチン：新規糖尿病発症と関連

糖代謝異常を有する対象者で、ベースラインでβ遮断剤、利尿剤、スタチン、カルシウム拮抗剤 naiveの患者(5640、6346、6146、6294)

新規糖尿病発症（全例で標準血糖値、血糖値増加例で12週後耐糖能検査）

周辺構造モデルで、因果効果を考察

カルシウム拮抗剤を中間対照と仮定した比較

結論は従来からのものと一致し、糖代謝異常対象者に対して、やはり利尿剤とスタチンは新規糖尿病発症リスク増加する。β遮断剤には、カルシウム拮抗剤に比較し、その影響は認めない。

Role of diuretics, β blockers, and statins in increasing the risk of diabetes in patients with impaired glucose tolerance: reanalysis of data from the NAVIGATOR study
BMJ 2013; 347 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.f6745 (Published 9 December 2013)
Cite this as: BMJ 2013;347:f6745

フォローアップ期間中央値5年
エータ遮断剤開始　915（16.2％）、利尿剤　1316（20.7％）、スタチン　1353（22.0％）、CCB　1171(18.6%)

ベースライン特性・寄与要素に関わる時間補正後
利尿剤とスタチンは、両方、新規発症糖尿病と関連（ハザード比 1.23, 95% 信頼区間, 1.06 to 1.44、 1.32, 1.14 to 1.48)

β blockerと calcium channel blockerは新規発症糖尿病と関連せず　(1.10, 0.92 to 1.31　、0.95, 0.79 to 1.13)

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より糖尿病リスクのある状態には、やはり、利尿剤・スタチン投与のリスクベネフィットの厳格な考察が必要であろう。



marginal structural model　：　周辺構造モデル

Marginal Structural Models and Causal Inference in Epidemiology

http://www.epiresearch.org/playlists/files/Robins_EPI_2000_11_550.pdf
観察研究データから因果律推定する、causal modelの一つで、経過時間中同時交絡要素や介在要素の存在下での時間依存的暴露でcausal effectを明確にするモデル

FDA安全性懸念：脂肪萎縮症治療薬：メトレプチンは全身型に有効だが、部分型への効果ばらつき、リンパ腫など悪性疾患プロモーター懸念

レプチン・アナログ：Myaleptは、日本でも｢メトレレプチン皮下注｣として承認されている。

リンパ腫や免疫欠乏といった副作用も注目され、FDA会合に先行し、文書公開
http://www.fiercebiotech.com/story/fda-raises-safety-efficacy-questions-bristol-myers-rare-disease-drug-metrel/2013-12-09

全身性リポジストロフィー患者についての記載では、インスリン抵抗性、HbA1cやTGに関して改善持続示された。一方、部分型（partial from）に関してはばらつきが多く、治療反応も多彩。

全身性リポジストロフィーと共に、TG血症・脂肪肝・糖尿病（他治療抵抗性）の部分型リポジストロフィーに適用拡大への道を探っている。

副作用としてリンパ腫のシグナルがあるが、これはJAK pathwayの活性化を生じ癌のプロモーターとなり得る可能性がある。
Risk evaluation and mitigation strategy (REMS) の評価判定により承認される？

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脂肪萎縮症：http://www.nanbyou.or.jp/entry/3358
　脂肪萎縮症は、糖尿病合併症や非アルコール性脂肪肝炎、肥大型心筋症などにより、平均寿命３０~４０歳とも言われる極めて予後不良な難治性疾患。

　皮下脂肪組織異常減少（脂肪萎縮症(lipoatrophy)）あるいは、増加する状態をリポジストロフィー(脂肪異栄養症)と総称するが、一般には、脂肪萎縮症をリポジストロフィ ーとするようだ。全身型と部分型、先天性と後天性に分類。レプチンとの関連性が示唆され、一部にメタボリックシンドロームの拡大解釈にモデルとしてい利用する研究者もいる。
　脂肪組織由来ホルモン欠乏が選択的脂肪組織減少を生じ、特に、食欲調整正・エネルギー調整重要ホルモン、レプチンが役割を果たしているとされる。レプチン欠乏は、hyperphagiaを生じ、結果的に、筋肉や肝臓などの異所性脂肪蓄積を生じさせる。そして重度インスリン抵抗性、糖尿病、高TG血症を生じる。

続発性の脂肪萎縮性糖尿病へ、レプチン使用したがってるのはよく分かる。

「オレオ」など脂質・糖高含有菓子類の依存性はコカインなどドラッグに匹敵

オレオ・クッキーは、コカインより依存性が高いかもしれないという報告

Student-faculty research shows Oreos are just as addictive as drugs in lab rats
10/15/2013
 www.theglobeandmail.com/life/the-hot-button/oreos-more-addictive-than-cocaine-study-finds/article14885780/

コネチカット大学の行動神経科学プログラムの学生と教授が、アメリカ人が大好きなクッキーへの依存性はコカインと同程度という報告をした。

脂肪/糖高含有食品の依存性に着眼し、ラットで、コカインやモルヒネの関連性を示す特異的環境でオレオ摂取への嗜好性を調査し、同等の関連性があるとした。
むしろ、薬物より快楽中枢(pleasure center)ニューロン数活性化は増加した。

高脂肪・高糖含有食品は、ドラッグと同様の刺激をもたらす

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糖を多く摂取すると競争力低下・・・領地・子孫など獲得不能

 ヒトでも通常考えられるレベルの糖成分の多い食事・水分摂取での検討なので動物実験だが説得力がある。糖を多くとると、競争力低下し、テリトリーも子孫獲得にも悪影響がでる。

ヒトでは、毎日３回ソーダを飲むことに匹敵する状況の全部の２５％まで高フルクトース・コーンシロップに糖類を混合した糖食をマウスにあたえ、対照は健康食と考える餌・全粒麦ベース餌投与の比較。
高フルクトース・ブドウ糖混合物投与マウスではテリトリー・リソース・仲間のためたたかなければならない半自然な囲い込みを入手する。一方、メスでは、高糖含有食マウスでは、死亡率２倍、子孫形成減少を示す。
一方、高糖含有食オスでは、健康食オスに比べ、テリトリーを保持できず、囲い込み領域を保持できず、１・４しか子孫を残せない。いとこレベル交配でも同様インパクト。

Human-relevant levels of added sugar consump tion increase female mortality and lower male fitness in mice
James S. Ruff,  et. al.
Nature Communications 4, Article number: 2245 doi:10.1038/ncomms3245Received 23 December 2012 Accepted 05 July 2013 Published 13 August 2013

糖を加えた食事はここ数十年増加し、この状況は、無数の疾患と関連している。 げっ歯類モデルで典型的ヒト通常量を超えた場合の毒性メカニズムが明らかになっている。
比較的少ないレベルでも、糖を加えることは、マウスの生存、競争能力、生殖へ確実なnegative effectがある。 
 Organismal Performance Assay、すなわち、ヒト投与に相当する量の糖添加(フルクトース・ブドウ糖混合物を25% kcal、フルクトースコーンシロップ高用量モデル)投与マウス　vs　対照マウスで、半自然なテリトリー・リソース・仲間の囲い込みで、フルクトース・ブドウ糖餌のメス・マウスは２倍の死亡率増加。そして、フルクトース・ブドウ糖餌のオス・マウス対照に比べ、テリトリー２６％少なく、子孫２５％減少となる。

これらの所見から、糖をあまりすくなくすると、ほ乳類の健康へ悪影響を与えることとなると考えられる。フルクトース・ブドウ糖餌マウスの臨床的障害はブドウ糖クリアランスの低下、空腹時コレステロールの増加である。臨床的異常はマイナーだが、生理学的副事象が示唆される。


Organismal Performance Assayは有望なテクニックで、toxicantのネガティブな影響をunmaskする方法である。

ATS: 前糖尿病状態・閉塞型睡眠時無呼吸症候群 → CPAP治療で血糖・耐糖能改善

Pamidi S, et al "Effective treatment of obstructive sleep apnea improves glucose tolerance in prediabetes: A randomized, placebo-controlled trial" ATS 2013; Abstract 39588.
参照：http://www.medpagetoday.com/MeetingCoverage/ATS/39249

前糖尿病状態にある閉塞型睡眠時無呼吸症候群患者では有効的無呼吸治療後血糖レベルの改善が示されるという報告。

４５歳以上、３９名のBMI 25以上の前糖尿病状態、平均空腹時血糖 100 mg/dLの被験者

CPAP治療後経口ブドウ糖負荷試験(OGTT)２時間後値が８mg/dL低下

対して、対照は、10 mg/dL増加する。

ランダム割り付け　２：１、ベースライン特性(空腹時血糖、HbA1c 、空腹時インスリン)有意差なし

・平均空腹時血糖

CPAP群 4.8 mg/dL減少
対照群 0.3 mg/dL増加

(p=0.08)

・OGTT２時間後血糖

CPAP群 8.3 mg/dL減少
対照群 9.8 mg/dL増加

 (p = 0.02)


・インスリンレベル

CPAP群　741.2 μU/mL/min減少
対照群 485.5 μU/mL/min増加

(p = 0.04)

結果、インスリンレベルは両群差を認めず

Shumita Pamidi, MD　( McGill University in Montreal)らの報告

CPAPによる血糖AUC曲線下面積減少および、プラシーボでの増加は群差で有意(p = 0.04)

CPAP至適睡眠時無呼吸治療２週後インスリン分泌影響される経口血糖負荷後の血糖改善がもたらされたことは、インスリン感受性改善をもたらしたと言えるだろう。

２型糖尿病の２/３ほどが睡眠時無呼吸を融資、多くが認識されてない。肥満、２型糖尿病、前糖尿病状態に関連する状況が無呼吸促進的共通要素であり、CPAP治療遵守性高い患者では症状の改善がもたらされる。しかし、suboptimalな場合も存在する。

CPAPが、ブドウ糖代謝に影響を与え、前糖尿病状態や糖尿病発症に影響を与えるかは不明。

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メタアナリシスにより、糖尿病なし無呼吸患者でのCPAPによるHOMA-R改善効果、ただし、観察研究が主で解釈注意必要

Meta-analysis: Continuous Positive Airway Pressure Improves Insulin Resistance in Patients with Sleep Apnea without Diabetes.

Ann Am Thorac Soc. 2013 Apr;10(2):115-20. doi: 10.1513/AnnalsATS.201209-081OC.

高血圧との関連性は、大規模対照研究として、Oxfordからの報告などなされてるが、減少傾向はあるものの、２mmHg未満の効果の報告
Obstructive Sleep Apnea and Hypertension　Sean Caples, D.O. (Disclosure)　April 23, 2013

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ATS 2013
http://conference.thoracic.org/2013/

座位主体のライフスタイルだと、食後血糖、脂質系に悪影響

座位主体のライフスタイルだと、食後血糖、脂質系に悪影響を与える。
"Associations of objectively measured sedentary behavior and physical activity with markers of cardiometabolic health"
Henson J, et al 
Diabetologia 2013; DOI:10.1007/s00125-013-2845-9.
http://www.diabetologia-journal.org/files/Henson.pdf

２型糖尿病リスク対象者での、客観的測定された座位時間、座位中断、中等度・強度運動活動性(MVPA)、総身体活動と、心血管疾患関与マーカー

ongoingな２つの糖尿病予防プログラム
英国East Midlandに位置するプライマリケア診療施設から登録された既知リスク要素ありの被験者(2010-2011) 

ActiGraph GT3X accelerometer (15 s epochs)を用い

座位時間 　 (<25 15="" p="">MVPA (≥488 カウント/ 15 秒)
総運動活動性 (総カウント)
座位時間の中断(25カウント以上/15秒)

878名から構成サンプル：　; 153 名のProject STAND (Sedentary Time And Diabetes) (年齢 32.9± 5.6 歳, 男性　28.8%) 、 725 名の Walking Away from Diabetes (年齢 63.7±7.8 歳, 男性　64.8%)

MVPAやBMIを含む共役要素補正後、座位時間は、食後2時間血糖値と線形に相関  (標準β係数) (β= 0.220, p <0 .001="" hdl-="" p="0.029)と相関</span">

座位時間のbreak、総運動活動性、MVPAは、adiposityと有意に相関
しかし、座位時間やBMI補正後は、他の心血管代謝系に影響与えず

 

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sedentary behavior：座位なんだけど、bed-riddenも 同義語に使われることがある・・・ってのを思い出した。ヨーロッパに寝たきりないという妄想は、"sedentary behavior"を座位と訳してねたきりと訳さないことから始まった。

外来などは基本座位仕事なので、食後血糖増加・HDL低下・TG増加リスクの高いことになる

【果糖伝説否定】果糖では、満腹中枢へフィードバックが効かない

フルクトースたっぷりの食事は肥満頻度増加と関連し、体重増加とインスリン抵抗性と関連する。
フルクトース摂取増加はぶどう糖摂取比較すると、循環中のsatiety hormoneを軽度増加し、齧歯類での中枢神経へのフルクトース投与は、ぶどう糖の投与より食事量を増加させる。

フルクトース（果糖）摂取と体重増加の関連に関する新しい知見らしい

脳ＭＲＩＩ研究で、ぶどう糖摂取では、フルクトース摂取と異なるパターンで、食欲を調整することになる、脳領域への局所血流を絞り、そして食欲を調整するパターンの存在がある。一方、フルクトースではこの機序が働かず満足感や満腹感を得がたいのだという報告。

Yale大学研究で、フルクトース消費と体重増加の関連性を基礎的に検討下モノで、20名の健康ボランティアに対し、ぶどう糖とフルクトース投与のＭＲＩセッションを行った。
プライマリアウトカムは、視床下部領域の脳血流量。ぶどう糖とフルクトース投与後視床下部の血流に大きな違いが見られた。

ぶどう糖は（食欲、動機づけ、報酬系プロセス化に関わる）視床下部・島皮質・線条体の活性化を減少し、視床下部・線条体ネットワークの機能的結合強化し、満腹をもたらすと思われるが、それがフルクトースには存在しない。

Effects of Fructose vs Glucose on Regional Cerebral Blood Flow in Brain Regions Involved With Appetite and Reward Pathways.
Kathleen A. Page et al.
JAMA, 2013 DOI: 10.1001/jama.2012.116975

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血糖とはぶどう糖濃度なので、果糖（フルクトース）は血糖代謝に関係しない。故に、糖尿病には良いなどという“妄言”が世にはびこる。上記報告に寄れば、果糖に偏った食事は、報酬系を介して、代謝系へ悪影響を及ぼす可能性がある。

“みかん”などでは、ステマが激しいが、成分の果糖によるメタボリック系への悪影響も、公的機関なら広報すべき。みかん関連イベントで集まった人対象のアンケート調査で糖尿病予防に役立つと言い放ついい加減な公的研究所の存在・・・

http://www.geocities.jp/frdnr535/oisii.html　
http://www.pref.shizuoka.jp/sangyou/sa-830/wadai.html

絶望的な気分になりますねぇ・・・

ただ、上記論文だけを屎尿するわけに行かず

"フルクトース受容体は脳において栄養センサーとして機能する"(http://first.lifesciencedb.jp/archives/6252)という報告がある。

A fructose receptor functions as a nutrient sensor in the Drosophila brain.
Tetsuya Miyamoto et. al. Cell, 151, 1113-1125 (2012)

JAMA報告の解釈と一見矛盾するのだが・・・専門家の解釈を待ちたい。