レビュー：関節理リウマチ成人患者：生物学的製剤（バイオロジックス）に関わるワクチン

生物学的製剤


Review
Vaccines and biologics
Isabel Ferreira, David Isenberg
Ann Rheum Dis doi:10.1136/annrheumdis-2014-205246

自己免疫性リウマチ疾患患者は、疾患経過中感染性合併症を生じやすい。biologicsの導入は治療上重要目標に到達したが、感染性リスクの増加ももたらしている。
ワクチン回避可能な疾患もあるが、コレラの患者にワクチンはsensibleでpracticalかどうか考慮すれば明らかに価値がある。biologicsの患者への特異的フォーマルな推奨は現時点まで見られない。このレビューは、ワクチンとbiologicsについてのデータのシステマティック・レビューであり、biologics治療事故眼値規制リウマチ疾患成人患者へのワクチン推奨を考察したもの


具体的推奨は以下

• biologics治療開始前に可能なら、ワクチン状況の包括的評価すべき。
• ワクチンは、抗TNF治療期間中にすべきだが、B細胞ターゲット治療ではその前に行うべきで有り、疾患が安定しているときに行うべき
•  生ワクチンは投与すべきでない、重大な合併症・重篤な反応を示す可能性があるため。
• 不活化肺炎球菌・インフルエンザワクチンを「強く推奨」する
• 破傷風トキソイドワクチンは健康状態では投与すべき

---

喫煙状況は、関節リウマチの骨病変進行に多大の影響を与える

関節リウマチ（RA）・全身性エリテマトーデスの患者の病態悪化は、喫煙者でしばしば見られる現象である。SLEでは、禁煙後そのリスク増加をみることがあり、膠原病と喫煙の関連性は注目に値する。



治験トライアル症例で検討。病勢としての炎症所見、赤沈・CRPが、関節リウマチの骨病変進行と関連するのは常識だろうが、それにもまして、喫煙状態が、骨病変に大きな影響を与えることがわかった。


"Current smoking status is a strong predictor of radiographic progression in early rheumatoid arthritis: results from the SWEFOT trial"
Source reference: Saevarsdottir S, et al
Ann Rheum Dis 2014; DOI: 10.1136/annrheumdis-2013-204601.

 メソッド：

早期関節リウマチ1年後のレントゲン病変進行予測

DMARD naive　RA患者で、MTX3ヶ月レスポンダー (DAS28 <3 .2="" 128="" 130="" 147="" infliximab="" p="">レントゲンスコアは、Sharp-van der Hejde score (SHS)でヨウ化し、1年後5以上を増悪と定義

結果：

ベースライン、フォローアップ字のレントゲン評価可能症例中　79/311でレントゲン的進行所見。 　ベースラインパラメータでは1年後レントゲン所見進行独立予測要素認めず。
 ・baseline erosions (adjusted OR=2.29, 95% CI 1.24 to 4.24)

赤沈　 (adjusted OR per tertile increase=1.72, 95% CI 1.12 to 2.65) とC-reactive protein (adjusted OR per tertile increase=1.52, 95% CI 1.03 to 2.26)


現行喫煙は、独立レントゲン進行予測指標 　(adjusted OR=2.17, 95% CI 1.06 to 4.45)。その結果は、治療戦略補正後維持。



喫煙状態・関節びらん、CRP3分位を含む3次元マトリックス で、全ての予測要素比較で、これらの要素ゼロに比べ、2–63% risk gradientを示した。



リウマチ因子（RF)/抗CCP抗体陽性は、SHS5以上のレントゲン病変進行予測有意で無かった。
二次検査解析としてカットオフ値を1超とすると、RFと抗CCP抗体陽性ともに存在することは、非補正下で有意だが、補正後は有意で無い。 他のパラメータは、いずれも有意性持続しない。

 結論：処方前予測因子として、喫煙

線維筋痛症：特異的器質的所見が明らかになった2013年

線維筋痛症は、通常の血液検査、画像検査で特異的異常がない。故に、症状・徴候の寄せ集めによる恣意的疾患群という状況である。広汎な筋骨格筋痛、疲労を伴い、睡眠、記憶・感情的障害もよく併発する。

神経筋痛診断クライテリア：2010
http://www.rheumatology.org/practice/clinical/classification/fibromyalgia/fibro_2010.asp

日本語解説：http://minds.jcqhc.or.jp/n/medical_user_main.php 

http://www.usatoday.com/story/news/nation/2013/12/15/fibromyalgia-research-breakthrough/3991063/

　線維筋痛症は米国人の１−５％に存在し、それは主に女性で、その重度・ミステリアスな疼痛に関して知見は乏しい。そのアゴニーはイメージ内のもので、情緒的ヒステリーであり、身体的アラインメントではないと述べる医師もいた。しかし、近年、疾病としてとらえられている。

　神経学者　Anne Louise Oaklander （ Massachusetts General Hospital 、 Boston）は、2013年にabsolute explosion of paper、２つの研究は、ほぼ未知の神経障害が、これら半数以上で見られ、小型線維ニューロン障害患者で誤った信号が全身から発せられ、内部臓器までそれは含み、線維筋痛症のオーバーラップ症状を呈するとした。

Objective evidence that small-fiber polyneuropathy underlies some illnesses currently labeled as fibromyalgia
PAIN November 2013 (Vol. 154, Issue 11, Page 2569)

　神経科学者　Frank Rice とそのチーム（Albany Medical College ）もまた、患者皮膚の血管に過剰の神経線維の存在を発見。これら所見は血流を感知し、血管の拡張・収縮をコントロールし体温調整をもたらすもので、男性より女性に多く、故に、女性が線維性筋痛症になりやすいことの説明となる。

Excessive peptidergic sensory innervation of cutaneous arteriole-venule shunts (AVS) in the palmar glabrous skin of fibromyalgia patients: implications for widespread deep tissue pain and fatigue.

Albrecht PJ, et. al.  Pain Med. 2013 Jun;14(6):895-915.  解説：http://www.intidyn.com/Newsroom/Fibromyalgia%20Pathology%20for%20lay%20people%202013-06-24.pdf

現在、抗うつ薬治療 サインバルタの使用が多くなされている、他savella、リリカ。副作用が有り、万人に受容性があるわけではない。ターゲットを絞ったアプローチで、副作用を生じる状況をなるべく最小限とする工夫が必要である。

免疫システムによる神経障害についての予備的エビデンスが提示されたり、感覚神経にダメージを生じる原因となる免疫システムについての報告もある。なお睡眠障害やとの関連性についての知見すくない。

システマティック・レビュー：リウマチ疾患へのヨガ ・・・ エビデンスレベル低し

リウマチ疾患への付随的介入としてのヨガ推奨のエビデンスの質と強度に関する報告

Yoga for rheumatic diseases: a systematic review
Holger Cramer ,et. al.
Rheumatology (2013) doi: 10.1093/rheumatology/ket264 First published online: August 9, 2013

8つのＲＣＴ、総数559名で、２つのＲＣＴでバイアス低リスク
ＦＭ（fibromyalgia:線維筋痛症）症候群での2RCTで疼痛効果に関してエビデンスきわめて低く、障害への効果に関してエビデンス低い

OA(変形性関節症)での３つのRCTで、疼痛・障害へのエビデンスきわめて低い

２つのＲＣＴに基づくと、関節リウマチへの疼痛に関して、エビデンスはきわめて低い

CTS（Carpel tunnel syndrome：手根管症候群）に関しては、一つのＲＣＴでは、疼痛への効果認めない

安全性に関して明確なＲＣＴ報告無し

---

線維筋痛症におけるヨガの効用：マインドフルネス向上・コーチゾル値改善2011年 07月 28日

慢性・再発性腰痛：ヨガが機能的改善をもたらす2011年 11月 01日

【女子大生】ヨガ運動直後、認知パフォーマンス・反応性改善 2013/06/07

発作性心房細動: ヨガで効果あり？　2013/02/01

メタアナリシス・システマティックレビュー：関節リウマチ：拡張機能障害多く4割弱、心不全リスク高い

25研究、5,836名（うち、関節リウマチ：RA 1,614名)のメタｰアナリシス、システマティック・レビュー

関節リウマチは心臓の拡張機能障害頻度多く、うっ血性心不全になりやすい
この報告では、RAの３７％で、右室拡張機能障害頻度


Diastolic dysfunction in rheumatoid arthritis: A meta-analysis and systematic review.
Aslam F,  et. al.
Arthritis Care Res (Hoboken). 2012 Sep 23.
doi: 10.1002/acr.21861.

RA患者では、
左房径(cm)　差平均 (MD) 0.09, 95% 信頼区間[CI], 0.01 - 0.17 ; p=0.02
左室mass指数(g/m²) MD 6.2, 95% CI, 1.08 - 11.33 ; p=0.02
平均肺動脈圧(mmHg) MD 5.87, 95% CI, 4.36 - 7.38 ; p < 0.0001
等容弛緩時間 isovolumic relaxation time. (IRT) (msec) MD 9.67, 95% CI, 5.78-13.56, p < 0.001
経僧帽弁A波速度(m/sec) MD 0.13 95% CI, 0.07 - 0.18, p < 0.0001

2つの非マッチ化研究除外の2183名サブ解析では、左房 E/A比低下( MD -0.17, 95% CI, (-) 0.09 - (-) 0.25, p < 0.001)あり、それ以外は同様で、心拡張機能障害を示唆

左室駆出率(%)、経僧帽弁E波速度(m/sec)と僧帽弁deceleration timeでは差認めず

 

---

関節リウマチ患者に関しては、右室機能の評価スクリーニング必要なのでは？
そして、生命予後との関連など、臨床上研究必要
共通寄与要素としての心筋への関与の研究が必要

軸性脊椎関節炎にレントゲン所見有無にかかわらず抗TNF製剤有効

軸性脊椎関節炎(Axial SpA : axial spondyloarthritis)
参照：http://fibro.jp/axialspa.pdf




http://www.medpagetoday.com/MeetingCoverage/ACR/35954　から・・・

tumor necrosis factor (TNF) inhibitorである セルトリズマブペゴール（certolizumab pegol, CDP870, tradename, Cimzia）により有意な改善を認めた。レントゲン的形状の有無にかかわらず・・・

画像上仙腸骨炎を示す症例を含む強直性脊椎炎の診断を要求する中、certolizumab pegol400mg×月1回投与はプラシーボ比較に対し、20％の改善が63.6％でみられた(P<0 .001=".001" br="br" placebo="placebo" versus="versus">そして、レントゲン上の軸性脊椎関節炎を有さない場合にも、62.7％で見られた。

セルトリズマブペゴールは、米国内では関節リウマチ・クローン病で承認されてるが、軸性脊椎関節炎の広域カテゴリー領域では承認されず、特にレントゲン上の仙腸骨炎ない場合は承認されてなかった。

Landewé R, et al "Effect of certolizumab pegol on signs and symptoms of ankylosing spondylitis and non-radiographic axial spondyloarthritis: 24 week results of a double blind randomized placebo-controlled phase 3 axial spondyloarthritis study" ACR 2012; Abstract 777.

リウマチ因子（IgM型）陽性者は関節リウマチ発症リスク高い 30年間前向き研究

血中リウマチ因子（rheumatoid factor of IgM type）値増加は、長期的観察にて、関節リウマチ発症と相関する・・・この研究結果は、リウマチ発症予測に役立つ可能性がある


関節リウマチの一般頻度は0.5-2％程度である。早期に関節リウマチ診断することの重要性が認識されつつあることと合わせ、どのように早期発見・早期治療に結びつけていくかが今後の課題となるだろう。


Elevated rheumatoid factor and long term risk of rheumatoid arthritis: a prospective cohort study
BMJ 2012; 345 doi: 10.1136/bmj.e5244 (Published 6 September 2012)

Copenhagen City Heart Study：1981-1983年の血中濃度検査を2010年8月10日までフォロー
関節リウマチ無しの9712名（20-100歳まで）

主要アウトカム測定：血中IgMリウマチ濃度 25-50、50.1-100、＞100、ｖｓ ＜25 IU/mL比較

結果：リウマチ因子濃度は20-100歳まで同等
187659人年、関節リウマチ発症　193名
健康人にて、リウマチ因子倍は関節リウマチ発症リスク増加と関連 3.3倍(95%信頼区間 2.7-4.0)で、この傾向は他の自己免疫性リウマチ疾患でも同様の傾向。

関節リウマチ累積頻度はリウマチ因子カテゴリー増加毎に増加　(Ptrend＜0.0001)

関節リウマチの多変量補正ハザード比は、リウマチ因子最小カテゴリー（ ＜25 IU/mL）比較で、それぞれのリウマチ因子25-50で　3.6（95％信頼区間1.7-7.3）、同様に、 50.1-100 IU/mLで 25-50 IU/mL, 6.0 (3.4 to 10)、＞100 IU/mLで 26 (15 to 46) (Ptrend＜0.0001)

関節リウマチの最高10年絶対リスクは32％で、リウマチ濃度＞100 IU/ml、喫煙女性、50-69歳女性


結論：リウマチ因子増加している人は、関節リウマチの長期リスク26倍増加をみとめ、10年のリウマチ絶対リスクは32％まで増加。
この新しい知見は、リウマチ因子をベースとしたリウマチ専門家や早期関節炎クリニックへのガイドライン改訂につながるだろう。

---

リウマチ因子陰性関節リウマチの存在もあり、抗CCP抗体が臨床上重用されている。一方、この論文では、IgM型リウマチ因子定量であり、リウマチ因子陽性側からの検討であることに注意が必要。

関節リウマチBRMは、トライアルにおいて、悪性腫瘍リスク増加証拠無し

関節リウマチ患者での生体応答調節療法（Biological Response Modifiers：BRM）使用は、他の抗リウマチ薬治療やプラシーボとの比較で、6ヶ月間という期間だが、悪性リスク増加のエビデンス見られず。　

Risk of Malignancies in Patients With Rheumatoid Arthritis Treated With Biologic TherapyA Meta-analysis
Maria A. Lopez-Olivo, et. al.
JAMA. 2012;308(9):898-908. doi:10.1001/2012.jama.10857

63のRCT、29423名解析
悪性疾患発症リスク増加に関し統計学的有意増加認めなかった

29423名のうち、211名がトライアル中悪性疾患発症（固形がん　118、　皮膚がん　48、リンパ腫　14、血液学的非リンパ腫　5、未分類　26）

治療初年間の悪性疾患発生頻度は、BRM+MTX群(0.77%; 95% CI, 0.65%-0.92%), the BRM monotherapy group (0.64%; 95% CI, 0.42%-0.95%)、対照(0.66%; 95% CI, 0.52%-0.84%)で極めて少ない。

Anakinra＋MTXではMTX単独よりオッズ低い (Peto odds ratio, 0.11; 95% CI, 0.03-0.45)
統計学的有意リスクは部位特異的にも見られないが、対照群比較で、TNF抑制剤患者でリンパ腫Petoオッズ比は2.1 (95% CI, 0.55-8.4)であった。

女性：アルコール中等量摂取は関節リウマチリスクを減少させる

アルコール消費量と、関節リウマチ発症の逆相関性は症例報告があるが、コホートではない。
ということで、コホートで女性におけるアルコール摂取と関節リウマチの関連性を示したもの

女性において、 アルコールの中等度摂取は関節リウマチリスクを減少させる

Long term alcohol intake and risk of rheumatoid arthritis in women: a population based cohort study
BMJ 2012; 345 doi: 10.1136/bmj.e4230 (Published 10 July 2012)


用量反応相対リスク（９５％信頼区間）：アルコールグラス/週
年齢補正、属性、喫煙状態補正モデル

---

メカニズムに関して、免疫抑制的働き、炎症惹起サイトカインへの効果など記載されている。

DMARD・生物学的製剤使用：アメリカリウマチ学会（ACR）勧告（２００８）アップデート

アメリカリウマチ学会（ACR）勧告（２００８）アップデート

2012 Update of the 2008 American College of Rheumatology Recommendations for the Use of Disease-Modifying Antirheumatic Drugs and Biologic Agents in the Treatment of Rheumatoid Arthritis
 Arthritis Care & Research Vol. 64, No. 5, May 2012, pp 625–639
DOI 10.1002/acr.21641 © 2012, American College of Rheumatology
http://www.rheumatology.org/practice/clinical/guidelines/Singh%20et%20al-ACR%20RA%20GL-May%202012%20AC&R.PDF

 

早期治療、結核スクリーニング、高リスク患者考慮など

早期介入でより良好なアウトカム改善期待、関節病変は一度起きると恒久的で、予防が大事。強化治療は身体機能維持・QOL改善に役立つ。

ただし、エビデンスレベルCが多いのがちょっといただけないという評価

６ヶ月以下有症状では通常DMARD単剤で、MTXが主。疾患活動性が軽度・中等度で推奨、関節外所見や骨びらんのような予後因子悪化要素が無いなら高度でも単剤推奨。

しかし、中等度以上、関節外病変・骨びらんなど不良予後因子の存在なら、DMARD併用を推奨、たとえば hydroxychloroquineなど。

もし早期に活動性高度なら、抗TNF生物学的製剤をMTX組み合わせ、あるいは単剤で使用推奨。

治療不応性、進行性、不耐容なら、６ヶ月間以上経過した段階で次の治療戦略を

抗TNF３ヶ月間で、ベネフィット無い場合は他の抗TNF製剤か、抗TNF以外の製剤へ変更

非TNT製剤６ヶ月間使用した場合、そして、反応が不適切な場合、効果が無い場合にのみTNF、あるいは非TNT製剤に変更

（非TNF製剤６ヶ月間ｗaitingの理由は、有効性が長い場合があるから）

抗活動性患者で重篤な副作用故TNF治療で失敗した患者は非TNF製剤に変更すべきだが、もし、重篤で無ければ、他の抗TNF、非TNF製剤使用可能。

高リスク患者：C型肝炎では etanercept (Enbrel)は可能、慢性B型肝炎では治療成功できず

５年を越える場合固形がん・非メラノーマでも生物学的製剤使用可能。５年内であったも、Rituximab (Rituxan)は使用可能、メラノーマでもリンパ増殖疾患でも可能とのこと。

抗TNF製剤は、うっ血性心不全 class III or IV 、駆出率５０％未満では使用すべきで無い

結核に関し、生物学的製剤投与予定なら、潜在性結核スクリーニングを全患者に行うべき。

 ツベルクリン皮膚反応、IGRAを、BCG最近接種以外では評価。必要なら、胸部レントゲン喀痰検査を続けて行うべき。もし潜在性結核・活動性結核なら、生物学的製剤開始前に治療を行うべき。

インフルエンザ、肺炎球菌、B型肝炎、HPV、帯状疱疹などできれば治療前にワクチンを推奨。

臨床実践での活動性に関する勧告

"Rheumatoid arthritis disease activity measures: American College of Rheumatology recommendations for use in clinical practice"
Anderson J, et al
Arthritis Care Res 2012; 64: 640-647; DOI: 10.1002/acr.21649.
http://www.rheumatology.org/practice/clinical/forms/RADAM-May%202012-AC&R.pdf