リステリアが破傷風トキソイドタンパク質を膵臓腫瘍に送り込み、マウスのがん細胞死を誘導
「リステリア菌は非常に弱く、人や動物の免疫システムによって簡単に死滅するが、腫瘍部位は例外である。この治療法は、膵臓腫瘍が自らを守るために免疫系を抑制する能力に長けていることを利用している。つまり、腫瘍領域にあるリステリア菌だけが、膵臓腫瘍細胞に感染するのに十分な時間生き残り、健康な細胞は感染しないのを利用
Listeria delivers tetanus toxoid protein to pancreatic tumors and induces cancer cell death in mice
Benson Chellakkan Selvanesan, et al.
SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE • 23 Mar 2022 • Vol 14, Issue 637 • DOI: 10.1126/scitranslmed.abc1600
https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abc1600
膵管腺癌（PDAC）は、高転移性疾患である。腫瘍は免疫原性が低く、免疫抑制的であるため、腫瘍の微小環境におけるT細胞の活性化が阻害される。ここでは、弱毒化したリステリア菌によって、免疫原性の破傷風トキソイドタンパク質（TT856-1313）をPDAC腫瘍細胞に選択的に送達する微生物ベースの免疫療法を紹介する。この治療法は、既存のTT特異的メモリーT細胞を再活性化し、マウスの感染腫瘍細胞を殺傷した。KrasG12D, p53R172H, Pdx1-Cre (KPC) マウスに Listeria-TT を投与すると、腫瘍細胞内に TT が蓄積し、腫瘍微小環境へ TT 特異的メモリー CD4 T 細胞が引き寄せられ、腫瘍内でパーフォリンとグランザイム B が生成され た。低用量のゲムシタビン（GEM）は、Listeria-TTの免疫効果を高め、マウスにおいて免疫学的に冷たい腫瘍を熱い腫瘍へと変化させた。Listeria-TTとGEMを投与したマウスのT細胞をin vivoで枯渇させると、CD4 T細胞を介した腫瘍負荷の減少が確認された。TTワクチン接種マウスのCD4 T細胞は、in vitroでTT発現Panc-02腫瘍細胞を殺傷することができた。さらに、Listeria-TT または Listeria-TT + GEM を投与した KPC マウスでは、膵臓腫瘍に密着した腫瘍周囲リンパ節様構造が観察された。これらの構造物には、パーフォリンとグランザイムBを産生するCD4およびCD8 T細胞が認められた。CD4 T細胞はKPC腫瘍に効率的に浸潤したが、CD8 T細胞は浸潤しなかった。進行したPDACを有するKPCマウスにListeria-TT + GEMを投与すると、非投与のマウスに比べて、投与後の腫瘍量が80％、転移が87％減少し、生存期間が40％延長した。これらの結果は、リステリアが送達するリコール抗原が、ネオアンチゲンを介したがん免疫療法の代替となる可能性を示唆している。
