クレメジン速崩錠 ・・・ 新薬扱い？

クレメジン速崩錠　・・・　新薬扱い？

http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/3929003F1020_1_01/

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クレメジンに関しては、ご承知の通り、「後発品」が必ずしも同等でないという問題

http://www.nihs.go.jp/drug/ecqaged/shiryou4-1-2.pdf


上記問題に関わらず、保険者の中には、同等だからと「後発品ごり押し」問題がある


“インドキシル硫酸”との同等性示す“速崩”は先発品扱い・・・って矛盾してないか？

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長期処方可能という話も・・・

慢性疼痛へのオピオイド系薬剤使用：長期使用安全性・有効性エビデンスは乏しい

慢性疼痛に関して、NSADｓ使用制限の風潮は良いと思うのだが、かわりに、リリカやオピオイド系処方を多く目にするようになった。

長期使用安全性明確でないのに・・・　

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慢性疼痛への長期安全性・有効性エビデンスは存在しない。
よりタイトなコントロールを求める対象者に対し、アドボケートが必要である。
ほとんどの治験は6週間未満であり、長くてもせいぜい16週に過ぎない。


米国連邦政府委託大規模エビデンスレビュー研究に基づく2日間におけるNIHワークグループの結論


昨年9月の”過剰投与と依存のリスク増加を含む有害性エビデンスの存在を示すChouら”の報告
https://prevention.nih.gov/programs-events/pathways-to-prevention/workshops/opioids-chronic-pain



最終レポートにまとめる目的の2日間のワークショップがあり、Ann. Int. Med.に記載されている。



The Effectiveness and Risks of Long-Term Opioid Therapy for Chronic Pain: A Systematic Review for a National Institutes of Health Pathways to Prevention Workshop
Roger Chou, et. al.
Ann Intern Med. Published online 13 January 2015 doi:10.7326/M14-2559
http://annals.org/article.aspx?articleid=2089370

オピオイドvs非オピオイド治療に関し、評価期間1年超にわたる長期アウトカム（疼痛、機能、QOL、オピオイド乱用、依存）評価研究は存在しない。

観察研究のうちGoodからfairな研究にて、オピオイド治療は、過剰投与、乱用、骨折、心筋梗塞、性的機能障害リスク増加と関連することが示唆されたが、研究数が少ない。
有害性に関しては、一部、投与量とリスク増加の相関性示された。
投与量とリスク軽減リスク戦略の有効性と有害性のエビデンスは乏しい。。




National Institutes of Health Pathways to Prevention Workshop: The Role of Opioids in the Treatment of Chronic Pain
http://annals.org/article.aspx?articleid=2089371


参考：Scant Evidence for Opioids in Chronic Pain
A two-day NIH workshop concludes there's little evidence for opioids in chronic pain.
http://www.medpagetoday.com/PainManagement/PainManagement/49492

ジェネリック材料バルク・・・・インド産医薬品は安全か？

India-made medicines not that safe: Report http://www.nation.com.pk/business/16-Feb-2014/india-made-medicines-not-that-safe-report
India is coming under increased scrutiny by American regulators for safety lapses, falsified drug test results and selling fake medicines, according to U.S. media report.

薬でもナトリウム影響：ナトリウム含有製剤は、心血管イベント、高血圧リスク増加

薬剤に含まれるナトリウムが多いほど、心血管疾患イベント生じるか？

やはり、毎日服薬すると、有意な影響を与えるようである、特に、高血圧のオッズ比なんて７倍以上。

Association between cardiovascular events and sodium-containing effervescent, dispersible, and soluble drugs: nested case-control study
BMJ 2013; 347 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.f6954 (Published 26 November 2013) Cite this as: BMJ 2013;347:f6954

1 292 337 名、平均フォローアップ7.23年間
心血管イベント総数 61 072患者数を対照とマッチ化


プライマリエンドポイント：非致死性心筋梗塞、非致死性卒中、心血管死発生率
このプライマリエンドポイントについて、ナトリウム含有薬剤使用にて、補正オッズ比　1.16（95％信頼区間　1.12−1.21)
セカンダリエンドポイント：高血圧・心不全発生、全原因死亡率
セカンダリエンドポイント補正オッズ比に関し
・全原因死亡率　1.28 (1.23 to 1.33)
・高血圧　7.18 (6.74 to 7.65)
・心不全　 0.98 (0.93 to 1.04)
・非致死性心筋梗塞　0.94 (0.88 to 1.00)
・血管血管死　 0.70 (0.31 to 1.59)
コホートエントリー日付である初日からイベントまでの期間中央値は、3.92年

ナトリウム含有製剤（発泡剤、水和剤、溶剤）の暴露は、それを含まない製剤に比べ、心血管イベント・オッズ有意に増加。

リスクを上回るベネフィットのあることが明らかな場合のみ、ナトリウム製剤は、留意しながら処方すべきである。

・非致死性卒中　1.22 (1.16 to 1.29) 

急性腎障害リスク：カルシウム拮抗剤にクラリスロマイシン併用でリスク増加

Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4; EC 1.14.13.97) により代謝されるカルシウム拮抗剤(CCB)。相互作用が問題となり、特に、CYP3A4が関連し、クラリスロマイシンはこれを阻害する。アジスロマイシンには阻害作用を認めない。２つのマクロライドは対照的。

Calcium-Channel Blocker–Clarithromycin Drug Interactions and Acute Kidney Injury

Sonja Gandhi,  et. al.
JAMA. Published online November 09, 2013. doi:10.1001/jama.2013.282426

CCB処方（アムロジピンが半数）

CCB処方に追加、クラリスロマイシン vs アジスロマイシンの急性腎障害(AKI: acute kidney injury)発症リスク　：　 (420 / 96 226 [0.44%] vs 208 / 94 083  [0.22%]; 絶対的リスク増加 0.22% [95% CI, 0.16%-0.27%]; オッズ比 [OR], 1.98 [95% CI, 1.68-2.34])

サブグループ解析にて、リスクはジヒロドピリジン(DHP)系、特に、ニフェジピンでそのリスクが高い　(OR, 5.33 [95% CI, 3.39-8.38]; 絶対的リスク増加, 0.63% [95% CI, 0.49%-0.78%]

クラリスロマイシンと同時処方にて、低血圧による入院リスク増加　 (クラリスロマイシン処方　111 / 96 226  [0.12%] vs アジスロマイシン処方　68 / 94 083 [0.07%]; 絶対的リスク増加, 0.04% [95% CI, 0.02%-0.07%]; OR, 1.60 [95% CI, 1.18-2.16])
全原因死亡率増加　 (984 / 96 226  [1.02%] vs 555 / 94 083[0.59%]; 絶対的リスク増か, 0.43% [95% CI, 0.35%-0.51%]; OR, 1.74 [95% CI, 1.57-1.93])

クラリスロマイシンとCCB各種とAKIリスク

CKD、スタチン使用はリスク増加に関連せず
↓
CKD、スタチン使用、AKIリスク

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【ついでに】

FDA安全性情報：フルオロキノロンの恒久的神経障害　2013/08/16　に関連して、より具体的FDAの安全性情報が出されている

【糖尿病患者における、キノロン系薬剤と末梢神経障害】
 http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm365302.htm

 ・levofloxacin (Levaquin), ciprofloxacin (Cipro), moxifloxacin (Avelox), norfloxacin (Noroxin), ofloxacin (Floxin), and gemifloxacin (Factive)処方受けてるものに注意を呼びかけ
・末梢神経障害兆候あれば、中止すべき 


ベネフィット・リスクを考え、同薬剤第一選択と判断される場合は使用すべきで、特に、COPD急性増悪などでは死亡率アウトカムに関わるわけで、安直に、同種薬剤差し控えはかえって危険と私は思います。
ただ、　逆に、上気道炎への処方適応は、慎重に・・・という趨勢だと思います。

小児処方薬物暴露・中毒事故

増加する子供の薬物中毒は、経口血糖降下薬、脂質異常改善薬、β遮断薬、オピオイドの処方拡大と関連している。これらのイベントは、医療資源の消費、救急外来使用や入院とつながる。そして、薬物中毒は、OTC薬より、処方薬が大部分を占める状況である

Adult Prescription Drug Use and Pediatric Medication
Exposures and Poisonings
DOI: 10.1542/peds.2012-2978; originally published online June 3, 2013;Pediatrics
http://pediatrics.aappublications.org/content/early/2013/05/29/peds.2012-2978.full.pdf

オピオイドに関して、子供全年齢層において暴露・中毒と相関。

薬物横断的にみると、0-5歳で最もリスクが大きく、13-19歳がこれに続く


ED受診率は、血糖降下薬　60.1％、　β遮断剤　60.1％
一方、より重篤な入院まで至った事例は、オピオイドで、障害発症 26.8%、　入院　35.2％
血糖降下薬剤は、障害発症　19.5％、入院　49.4％

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増大する糖尿病患者、そして、脂質管理薬剤使用頻度増大
なにより気になるのが、【トラマドール】などのオピオイド系薬剤の非がん性疼痛への適応拡大、今後、【トラマール】も適応拡大となるようだ。

この種の薬剤使用機会増加に関して、小児存在家庭では、特に注意が必要だろう。

NSAIDS 血管・上部消化管悪影響 ：従来型NSAIDsもコキシブ系も悪影響

連日　ジクロフェナック　150mg、　イブプロフェン　2400mg投与にて、喫煙・肥満と同様の影響をあたえるという話

ジクロフェナク、イブプロフェンなど、従来のNSAIDｓに関しても、新規NSAIDｓに負けず、重篤な副事象が警戒される。

2004年コキシブ系選択性COX-2阻害剤であるVioxx(rofecoxib)は心発作リスクを高めるということで自主回収したが、その後、FDAは販売許可のスタンスをとっている。セレコキシブ(セレコックス）が日本では発売されている。

心血管への悪影響は、コキシブ系だけの問題なのだろうか？

従来のNSAIDSでも、実は、重大血管イベント、冠動脈疾患イベントに悪影響を与えていたという報告。

NSAIDsの血管・胃腸への影響は、COX-2阻害剤や従来のNSAIDSを含め、詳細不明
ランダム化トライアルのメタアナリシスからの検討

Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials
Coxib and traditional NSAID Trialists' (CNT) Collaboration
The Lancet, Early Online Publication, 30 May 2013
doi:10.1016/S0140-6736(13)60900-9

重大血管イベント増加

コキシブ系　(rate ratio [RR] 1.37, 95% CI 1.14—1.66; p = 0.0009)
ジクロフェナク　 (1.41, 1.12—1.78; p = 0.0036) 

主に、重大冠動脈イベントによるもの(coxibs 1.76, 1.31—2.37; p=0.0001; ジクロフェナク 1.70, 1.19—2.41; p = 0.0032). 

イブプロフェンも、重大冠動脈イベントを有意増加　 (2.22, 1.10—4.48; p=0.0253)するが、重大血管イベントは増加示さず (1.44, 0.89—2.33) 

プラシーボ比較で、1000名あたり1年間割り付け毎、コキシブ系とジクロフェナクによる超過事例は、重大血管イベント　3症例以上、致死例は1例 

ナプロキセンは、重大血管イベント有意には増加せず　 (0.93, 0.69—1.27) 

血管疾患死は、Coxibsx(1.58, 99% CI 1.00—2.49; p = 0.0103) 、ジクロフェナク (1.65, 0.95—2.85, p=0.0187)有意増加。イブプロフェンは有意性は示さず　 (1.90, 0.56—6.41; p=0.17)、ナプロフェンでは増加せず (1.08, 0.48—2.47, p = 0.80) 

重大血管イベント比例効果は、血管リスクを含むベースライン特性に非依存。
心不全リスクは、雑に言えば、NSAIDS全部からみると、2倍 

全てのNSAIDsレジメンは上部胃腸合併症増加　 (coxibs 1.81, 1.17—2.81, p = 0.0070; ジクロフェナク 1.89, 1.16—3.09, p = 0.0106; イブプロフェン 3.97, 2.22—7.10, p < 0.0001; ナプロキセン 4.22, 2.71—6.56, p < 0.0001)

COPD気管支拡張薬物治療：長時間作動βアゴニスト・抗コリン剤とも心血管合併症増加

後顧的研究だが、長時間作動性気管支拡張剤である、β刺激剤：LABAも、抗コリン剤：LAMAも、心血管リスク増加させる。

しかも、１９.1万名中、5.4万件の心血管疾患イベント発生率、相対的リスク 1.5割〜３割アップというのはかなりの発生率と思う。荒っぽい推定だと、これらの薬剤処方されてる患者の心血管疾患イベントの１割が薬剤の副作用のためということになる。


Cardiovascular Safety of Inhaled Long-Acting Bronchodilators in Individuals With Chronic Obstructive Pulmonary Disease
Andrea Gershon, et. al.
JAMA Intern Med. 2013;():1-9. doi:10.1001/jamainternmed.2013.1016.

重要性 Chronic obstructive pulmonary disease (COPD)は、コモンで死に至る病気でもある。長時間作動性βアゴニストや抗コリン剤はCOPD薬物治療としての第一選択薬剤である。薬物選択のとき、最小リスクであることを知ることは、医師・患者にとってベネフィットである。
目的  薬物クラスと、心血管イベント入院・ED受診リスクの相関性評価
デザイン  マッチング・予後因子補正後、新規処方吸入LABA（長時間作動性βアゴニスト）、LAMA(長時間作動性抗コリン剤)間の後顧的コホート研究nested症例対照解析
セッティング  多文化住民1300万人を有する、カナダ随一の州であるオンタリオの医療データベース
被験者  COPD確認症例基準に合致した66歳以上全員、医療行政データに基づき、2003年９月１日から２００９年３月３１日間でのCOPD治療された症例
暴露  LABA、LAMA新規症例
主要アウトカム・測定  心血管イベントによるED受診、入院
結果  該当19万1005名中、5万3532 (28.0%)が心血管イベントのため入院・ED受診
LABA、抗コリン剤新規処方は、薬物使用なしに比べ、イベントリスク高い　 (対応補正オッズ比 1.31 [95% CI, 1.12-1.52; P < .001] 、1.14 [1.01-1.28; P = .03])
２つの薬剤種間において有意差認めず(補正オッズ比　LABA の LAAM比較で1.15 [95% CI, 0.95-1.38; P = .16]
結論・知見  COPD高齢者において、長時間作動性βアゴニスト、抗コリン剤新規使用は、心血管イベントリスクは同程度に増加させる。長時間作動性気管支拡張剤必要なCOPD患者においては薬剤クラスに関わらず、密なモニタリングが必要

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６５歳以上のスピリーバなどの抗コリン剤、セレベントなどのβアゴニストとも、長時間作動性気管支拡張剤は、肺機能改善させ、息切れ改善させるが、よりハードなアウトカムには副作用として働く。

ただでさえ、MCIDなんて、詐欺的アウトカムで、薬剤創出を後押ししている、呼吸器関連の学会 ・・・　”軽症COPDに早期薬剤処方”という耳を疑うフレーズを耳にしてしまった。


喘息での、LABAの生命危機に関わる薬剤有害性は、多施設ランダム化研究：SMART study(e.g. Can Fam Physician. 2007 April; 53(4): 687–688. )以降、注目されているが、COPDでの薬剤有害性は、それに隠れていた。喘息・ICS-LABAでの薬剤有害性だって、わからない。検討項目から、アフリカ系アメリカ人などの人種的LABA有害感受性の高い群がはずれていた可能性がある。

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Cardiac Risk May Increase with COPD Drugs
http://www.medpagetoday.com/MeetingCoverage/ATS/39313

英国GP医：プラシーボ使用かなり一般的 ・・・ 日本の実態は官制正当化impure placebo

プラシーボ自体のベネフィット、有害性、コストに関しては疑念がもたれたままであるが、英国ではプラシーボ使用は一般的である。pureプラシーボでなく、 impure なプラシーボとして 

先に、解説
・pureプラシーボ：pure placeboとは、"substances with no pharmacological effect, e.g. sugar pills: 薬理学的効果のない薬物使用(e.g. sugar pill)
・impure プラシーボとは、"substances with pharmacological effect but not on the condition being treated, e.g. antibiotics in viral infections or vitamins":薬理学的効果はあるが、治療対象には効果の無い薬剤(e.g. ウィルス感染への抗生剤、ビタミンなど）

イギリスのGPに対するWebベースアンケート

1715名のGPに対し、回答率46％、783で、他の米国登録医師でのアンケートも同様だったので一般化を正当化
回答者のうち
12％（95％信頼区間 [CI], 10-15%)で、pureなプラシーボ使用
97％(95%CI, 96-98％)では、 impure なプラシーボを一度は使用

pureプラシーボ使用を回答した1％、 impure なプラシーボ使用を回答した77％(95%CI, 74-79%)で週1回以上使用していると回答。
特定の状況ではプラシーボ使用は倫理的であると多くが回答

Placebo Use in the United Kingdom: Results from a National Survey of Primary Care Practitioners.
Howick J, Bishop F, et al. (2013)
PLoS ONE 8(3): e58247. doi:10.1371/journal.pone.0058247

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まともな治験がなされてない大多数の漢方薬全体が impureプラシーボだと思うし、その他の薬剤でも同様に治験上あいまいなものが上梓され続けている日本の薬剤事情を考えれば、英国のプラシーボ使用を非難はできまい。いわば官制正当化プラシーボ。
その上、上気道炎への抗生剤使用やインフルエンザへのクラリスロマイシン投与も、上記定義なら impure placeboと考えれば、日本では、英国より、プラシーボ使用がかなり広汎に行われていとも思われる。

QT/QTｃ間隔延長薬剤：投与前・投与後心電図検査

薬剤と、QT/QTｃ延長は定期的に問題となる。心電図判定のタイミングと、その具体的指標について自分なりに調べてみた。

米国ＦＤＡ警告：ジスロマック・致死的不整脈リスク　2013/03/13
抗うつ薬とQTｃ延長　2013/02/01

参照値内であってもＱＴ間隔は死亡率と関連する 　2011年 10月 25日

QT延長可能性薬剤

http://www.nms.ac.jp/QTdrugs/qtdrug1.htm

https://square.umin.ac.jp/saspe/news/15.pdf

抗不整脈薬 キニジン, ジソピラミド, プロカインアミド, アミオダロン, ニフェカラント, ソタロール, ベプリジル
抗生物質・抗真菌薬 エリスロマイシン, クラリスロマイシン, スパルフロキサシン
向精神薬 アミトリプチリン, ハロペリドール, クロルプロマジン, ピモジド, チオリダジン
抗アレルギー薬 テルフェナジン, アステミゾール
その他 シサプリド, 三酸化ヒ素

N Engl J Med 2004; 350:1013-1022

主たる問題薬剤：ジソピラミド・Dofetilide・Ibutilide・プロカインアミド・キニジン・ソタロール・ベプリジル
他薬剤：アミオダロン・シサプリド・ＣＣＢ（リドフラジン；米国未市販）・抗菌剤（クラリスロマイシン、エリスロマイシン、halofantrine、ペンタミジン、スパルフロキサシン）、制吐剤（ドンペリドン、ドロペリドール）、抗精神薬（クロルプロマジン、ハロペリドール、メソリダジン、チオリダジン、ピモジド）、メサドン

Torsades List: http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/list-01.cfm?sort=Brand_name
可能性薬剤リスト：http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/list-02.cfm?sort=Brand_name
条件付き可能性薬剤リスト：http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/list-04.cfm?sort=Brand_name

 添付文書で、”QT”と検索すると929件、”QT間隔”と検索すると152件、うち、「警告、禁忌/原則禁忌」は88件ある

まず基礎的知識として・・・

医薬品による重篤な循環器系副作用として「QT延長症候群」(LQTS)があり、Torsades de pointes(TdP)と呼ばれる致死的な心室頻拍のリスクファクターで薬淵治療上で重要な問題となっている。・・・抗不整脈薬だけでなく、向精神薬、 抗菌薬、分子標的薬などの非循環器系医薬品も含まれる。多くの場合、これらの医薬品による心筋K^＋チャン ネル遮断作用により、外向きK^＋電流が減少することでLQTSが行き起こされると考えられている。

札幌医学雑誌 79(1-6)13 ~ 19(2010)

http://ir.cc.sapmed.ac.jp/dspace/bitstream/123456789/5270/1/n0036472X79113.pdf


「非抗不整脈薬におけるQT/QTc間隔の延長と催不整脈作用の潜在的可能性に関する臨床的評価」（薬食審査　発1023　第1号　平成21年10月23日　各都道府県衛生主管部（局）長　殿　厚生労働省医薬食品局審査管理課長）
http://www.pmda.go.jp/ich/e/e14_09_10_23.pdf

承認審査資料の国際的ハーモナイゼーション推進の必要性が指摘されています。このような要請に応えるため、日米EU医薬品規制調和国際会議（以下 「ICH」という。）が組織され、品質、有効性及び安全性を含む各分野で、ハーモナイゼーションの促進を図るための活動が行われているところです。今般、 ICHの合意に基づき、新たに「非抗不整脈薬におけるQT/QTc間隔の延長と催不整脈作用の潜在的可能性に関する臨床的評価」（以下「本ガイドライン」 という。）を別添のとおり定めました 

抗不整脈外薬剤でのQT/QTc延長に関し、日米間でネゴシエーションしておこうというお話のようだ。


ただ、”QT/QTｃ間隔の絶対的上限及びベースラインからの変化の上限値選択に関し一致した見解はない”
http://www.pmda.go.jp/ich/e/e14_09_10_23.pdf

具体的な上限値例として

QTC間隔絶対値の延長

・QTｃ間隔　＞　４５０
・QTｃ間隔　＞　４８０
・QTｃ間隔　＞　５００

QTｃ間隔ベースラインからの変化

・ベースラインからのQTｃ間隔増加　＞　３０
・ベースラインからのQTｃ間隔増加　＞　６０

治験除外として、QTｃ> 450msが繰り返し有る場合、TdP危険因子(心不全、低カリウム血症、QT延長症候群家族歴）、QT/QTc延長薬剤併用中である。このような事例では、臨床治験されてないため、リスク可能性があるということになる。

 補正式に関して、Friedericia補正法（QTC=QT/RR^0.33、　Bazett補正法（QTｃ＝QT/RR^0.5があるが、Bazett補正では、 60/分以下では過小、高心拍では過大補正となる。線型回帰式補正：Framingham補正(QTc=QT+0.154(1-RR))、非線形補正がある。

ちょっと古く、そして、抗不整脈投与という限定的条件だが、中止基準のQT間隔の具体的記載がある。
http://www.mhlw.go.jp/topics/2006/11/dl/tp1122-1k03.pdf

早期発見のポイントは症状と投薬後の心電図検査である。症状としては、頻脈に基づく動悸・めまい・失神がある。ただし、症状が出現してからでは手遅れとなる可能性もあるため、VT やTdP が発生する前に対応すべきである。このためには心電図検査が有用で、とくに抗不整脈薬を投与した場合は 4 日～1 週間後に心電図を記録し、QRS 幅の拡大と QT 延長の有無を確認する。薬物によっては 3 週～4 週後に QT 延長が現れることもあるので注意する。具体的には QRS 幅が投薬前に比して 25％以上拡大した場合（たとえば 0.12 秒以上となった場合）や QT 間隔が 0.5 秒以上に延長した場合は投薬量を減量するか、中止する

すなわち、QT延長薬剤に関して、具体的には、
投与前心電図チェック、4日から7日後、３−４週間後チェックが義務づけられていると判断すべき
そして、心不全評価、カリウムチェック、QT延長症候群などの家族歴・既往歴チェックが義務づけられていると考えて良いはず


※ジスロマックに関しては、米国ＦＤＡは、マグネシウム濃度測定を推奨

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薬剤投与前心電図チェックすら、公的医療保険審査で認められないことがある。QT延長可能性薬剤の場合は、一律に、投与前、4−7日後、３−４週間後心電図チェックは許可されるべきはず・・・

ジゴキシン復権？：高齢者駆出率低下型心不全：死亡率減少せず、入院率減少

Ahmed A, et al "Digoxin reduces 30-day all-cause hospital admission in ambulatory older patients with chronic heart failure and reduced ejection fraction" ACC 2013.

http://www.cardiosource.org/News-Media/Media-Center/News-Releases/2013/03/DIG.aspx

 ジゴキシンという薬は、評価の忙しい薬で、inotropic actionあると言われたり、無いと言われてあり、死亡率増やすだの、減らすだの・・・(http://www.aafp.org/afp/2006/0815/p613.html)。DIG研究からは、軽症・中等症のみ限定とさえ言われ・・・


今は、慢性心不全・低駆出率(HFrEF)高齢者の全原因入院尤度低下させるというのが評価らしい ACCでの報告。

HFrEF 6800名のDIG(Digitalis Investigation Group )で、ポンプ不全で息切れ・疲労感ある症例で、入院・再入院リスク状態の患者で、ジゴキシンの30日全原因入院率を21−95歳で、比較。結果、65歳以上で、入院半減したという報告。

ジゴキシンは、30日間入院率を34％減少。心筋収縮力を高める正のinotrope作用あり、ポンプ機能改善させた。他のinotropic薬剤と違い、死亡率増加背せず、低用量で、ニューロホルモンブロック効果が示された。全原因死亡率増加を示さなかったことも追記。

NYHA III-IVのような高リスクグループでの効果であり、ポンプ機能不全・血流へのジゴキシンの作用が良かったのだろうと解説。

不良薬剤・・・市場撤退させるのに数年かかる ・・・

直接日本とは関係ない薬剤の話だが・・・シンボリックなので・・・

メルクの"Tredaptive"とは、ナイアシンとlaropiprantの合剤

laropiprantはflushing pathway inhibitorという新しいメカニズムを持った新規化合物で，高脂血症のニコチン酸治療に伴うflushingを軽減する目的で開発された。
  http://www.medmk.com/mm/topic/0710e1_review.htm

血管拡張作用を減少させる、DP1拮抗作用を有する （https://en.wikipedia.org/wiki/Laropiprant）

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つぎはぎだらけの薬剤というイメージだったが、市場に出現することはないだろう。
 ヨーロッパでは承認されていたが、2008年頃FDA承認せずという記事が掲載されている。
http://www.theheart.org/article/860199.do


そのヨーロッパで、心発作、卒中、　関連疾患のリスク減少せず、重篤な副作用をもたらすということで、市場から撤退。
http://pipeline.corante.com/archives/2012/12/21/mercks_tredaptive_comes_to_a_halt.php


結果、市場撤退させるのに4年以上の時間が必要だったことになる。
この間に、製薬企業は開発費用を一部回収したことになる。
果たして倫理性は・・・


国際的に、問題が認識されている呼吸器系薬剤というか剤型がある。メーカー側は英語では記載しているが、日本語では釈明がなされてない薬剤がある。あれなども、市場から撤退させるのに、数年かかるのだろうか・・・。

問題提起されてる薬剤使用はやはり慎重であるべき・・・　そして、メーカーはネガティブな情報提供に積極的で無いため、多チャンネルの情報入手が実地医家には必要。

マイスリーは、転倒の独立した危険因子 ・・・ 即刻対処必要

後顧的コホートだが、マイスリー使用は転倒の独立した増悪要素であるという報告で、臨床上重大な報告。

Zolpidem is independently associated with increased risk of inpatient falls†
Bhanu Prakash Kolla et. al.
Journal of Hospital Medicine Early View (Online Version of Record published before inclusion in an issue)

ゾルピデムの処方発行され、薬剤受領した患者の転倒発生率
処方発行されたが受領してない患者に比べ、有意に高率
(n = 4962　ｖｓ　n = 11,358) (3.04% vs 0.71%; P < 0.001)


ゾルピデム使用は年齢・性別・不眠・せん妄・ゾルピデム投与量・Charlson comorbidity index、Hendrich's fall risk score、視覚異常、歩行異常、認知症/認知障害補正後も、転倒リスクと相関存在　 (補正オッズ比 [OR] 4.37, 95% 信頼区間 [CI] = 3.34–5.76; P < 0.001)

さらに、転倒経験ありのゾルピデム服用患者は、年齢・オピオイド・抗うつ・鎮静抗うつ薬、向精神薬、ベンゾジアゼピン、抗ヒスタミン使用に関して、他の転倒成人入院患者と差は認めなかった・・・すなわち、ゾルピデム使用自体が転倒リスク。

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また、アステラスか・・・

“もうろう状態、睡眠随伴症状（夢遊症状等）”・“中途覚醒時記憶障害”に関しての情報提供はあったが、転倒リスクの情報提供はないはず。

この会社は、この製品を、｢筋弛緩作用が少なく、依存性が軽減された｣高齢者に望ましい睡眠薬と宣伝していた前科がある。その宣伝文句に従い、全国の医師たちは多くの高齢者に処方しているはず・・・　その後、転倒リスクが高いという安全性情報を我々医師たちは聞かされてない。

ウェブ上でも、マイスリーと転倒増加に関する情報存在する。“マイスリー　転倒”でググればすぐ分かる。安全性情報を隠匿しているといわれてもしかたないのではないか・・・

この会社の前身の“藤沢・・・”に、SSRIと上部消化管出血リスクに関する情報を 求めた際、その場でそのような事実は無いとMRが断言した。このような会社なのである。

SMART療法のいんちきプロパガンダと同様の悪行と私は思うのだが・・・

喘息：アクションプランなしのケアは臨床的アウトカム、医師患者関係の質悪化につながる 2012/11/09

呼吸器系吸入薬剤営業：“医師は、製薬会社のパートタイム営業マンであってはならない” 2012/11/19

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まぁ　こういうことって、アステラスだけでは無く、すべての製薬会社に共通することですけどね・・・

合剤はすばらしい・・・ アドヒアランス改善 ；でも、臨床的効果そんなにないぞ！

糊でひっつければ合剤なんて簡単にできそうなものだが・・・

FDC(fixed dose combination)：アスピリン・スタチン・２種類の降圧剤の合剤

 FDCに2種類を準備比較

１）　アスピリン７５ｍｇ ＋シンバスタチン40mg＋リシノプリル４０ｍｇ＋アテノロール５０ｍｇ
２）　アスピリン７５ｍｇ ＋シンバスタチン40mg＋リシノプリル４０ｍｇ＋ハイドロクロロチアジド１２．５ｍｇ

Use of a Multidrug Pill in Reducing Cardiovascular Events (UMPIRE)
http://my.americanheart.org/idc/groups/ahamah-public/@wcm/@sop/@scon/documents/downloadable/ucm_446307.pdf

プライマリアウトカムは、アドヒアランス

結論は、FDC　アドヒアランス　８６％、通常ケア　６５％

 

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アドヒアランス改善しても、臨床的効果の差はそんなにでない・・・

メモ：日本脳炎の予防接種死亡例 予防接種の安全性問題から薬事安全性の問題へ？

第７回厚生科学審議会感染症分科会予防接種部会日本脳炎に関する小委員会資料 平成２４年１０月３１日（水）
http://www.mhlw.go.jp/stf/shingi/2r9852000002ndoo.html


日本脳炎の予防接種死亡例について
http://www.mhlw.go.jp/stf/shingi/2r9852000002ndoo-att/2r9852000002ndq5.pdf


・　急激な心停止が考えられるため、ワクチンによるアナフィラキシーは考えにくい
・　処方薬剤

（１） アリピプラゾール：副作用に心電図異常。本剤における治療中原因不明の突然死が報告されている。
（２） ピモジド製剤：SSRIとの併用禁忌。本剤による治療中、原因不明の突然死が報告されている。心電図異常に続く突然死も報告されているので、特にQT部分の変化があれば中止すること。
（３） 塩酸セルトラリン（SSRI）：オーラップ投与中の患者には、QT延長を引き起こすことがあるので、投与禁忌であり併用禁忌。

ワーファリン自己中断：中央値2.9年、5年間継続率3割未満

カナダ、オンタリオ州の住民ベースのコホート研究

5年後もワーファリン治療中止中断は、61.3％、中止中断期間中央値は、2.9年間

男性、若年者ほど中断しやすい


Persistence With Therapy Among Patients Treated With Warfarin for Atrial Fibrillation
Tara Gomes, et .al.
Arch Intern Med. 2012;():1-3. doi:10.1001/archinternmed.2012.4485.

• 1997年4月1日から2008年3月31日まで心房細動のためワーファリン処方新規行った66歳以上の全住居者対象
• 
  
• 開始時 CHADS₂ 2以上はコホート内の69％, 86432名
• 
  心房細動診断の1週間内治療開始　62,851, 50.2％
   
• コホートの8.9％は、ワーファリン処方2回目fill行わず、1年内に31.8％治療中断、2年内で43.2％、5年内で51.3％治療中断
   
• 男性の中止までの期間は2.6年、女性は3.2年間(p<0 .001=".001" br="br"> 
• 66-76歳の患者の中止までの期間は中央値で2.7年　vs　85歳超では3.1年間（P<0 .001=".001" br="br"> 
• 中止までの期間中央値は、CHADS₂ 0、3、6でそれぞれ、2.3年間、2.9年間、3.3年間(P<0 .001=".001" br="br"> 
• ワーファリン開始患者2003年4月1日以降の治療アドヒアランスは3.2年間、以前は2.6年間（p<0 .001=".001" br="br">

 

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薬効があっても、中断すれば、意味が無い・・・

ベンゾジアゼピン系使用で認知症リスク増加

Benzodiazepine use and risk of dementia: prospective population based study
BMJ 2012; 345 doi: 10.1136/bmj.e6231 (Published 27 September 2012)
Cite this as: BMJ 2012;345:e6231

1063名男女（平均78.2歳）での認知症発症リスク


スタートアップから3-5年前の観察研究を含む


15年間のフォローアップ期間で、253名で認知症発症
多変量補正ハザード 1.60, 95%信頼区間 1.08-2.43

ベンゾジアゼピン新規使用は認知症リスク増加と相関　(多変量補正ハザード比　 1.60, 95% 信頼区間 1.08 - 2.38)

うつ症状存在を考慮下感度分析で、同様の相関　ハザード比 1.62, 1.08 - 2.43)

ベンゾジアゼピン開始患者のフォローアップ・評価累積コホート二次解析にて認知症発症相関評価。

新規ベンゾジアゼピン利用5つのコホート累積ハザード比は 1.46 (1.10 - 1.94)

補完的nested症例対照研究の結果ベンゾジアゼピン使用経験は、非使用者に比べ、５０％ほど認知症リスク増加　(adjusted odds ratio 1.55, 1.24 - 1.95)

過去使用者でも同様　(オッズ比 1.56, 1.23 - 1.98) 、直近使用でも (1.48, 0.83 to 2.63)同様。ただ、過去使用者のみ有意差に到達。

フォローアップ5年(cohort T5)、8年、10年、13年、15年
width=500


ベンゾジアゼピン新規使用とPAQUIDの認知症発症の相関


コホートT5,T8,T13,T15と認知症累積相関

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高齢者に対してベンゾジアゼピン系使用制限すべきだと思う。

Benzodiazepine withdrawal sydrome; アメリカ家庭医協会
Addiction: Part I. Benzodiazepines—Side Effects, Abuse Risk and Alternatives
http://www.aafp.org/afp/2000/0401/p2121.html

関連：
日常臨床で頻回に遭遇するデパス依存症 2010年 04月 09日

老人へのベンゾジアゼピン使用は股関節部骨折を増やす 2004年 07月 28日

ベンゾジアゼピン処方制限という政策では股関節骨折減少しなかった 2007年 01月 17日


ホイットニー　ヒューストン　：ベンゾジアゼピン系薬剤の有害性　2012/02/21



GABAに関して一般の方もその名前を知るようになった。抗ストレス効果などとあおっているが、GABAを含む他の神経伝達物質ドパミン、アセチルコリンなどやそれの作動するニューロンの場をみればそれほど簡単なものでは無いとすぐ分かるはず。
GABA作動系は脳全般的には不安減少、行動脱抑制、鎮静、多幸をもたらす、GABAを通して辺縁系協同的に働く。辺縁系の抗不安作用が働くところは、報酬系へも影響をもたらす。GABAはドパミン系報酬系modulation関与し、薬物・薬剤乱用と関連し、薬剤乱用における薬剤はGABA受容体のニューロン過分極へ働く。ニューロンが過分極のため、ニューロンの点火抑制であり、車のブレーキのようなもの。
ニューロンが神経伝達物質放出するよう点火している時、DOAはこれらのニューロンを抑制し、GABA分泌減少させる。
ベンゾジアゼピン系を急激中断・減量すると、薬剤適応状態の破綻を来す。
特に、トレランスを獲得している状態では、GABAの抑制性機能の活動性低下により、興奮性神経活動性を急激に亢進させ、ベンゾジアゼピン離脱症状を来す。

http://ibgwww.colorado.edu/cadd/a_drug/essays/essay4.htm

BeSafeRx ： FDA医薬品オンライン販売リスク警告

日本の薬品オンライン販売推進旗頭の企業は英語にも堪能とか聞いている。


 当然、この程度の英語の翻訳なんてかんたんなはず。

“The Food and Drug Administration is warning U.S. consumers that the vast majority of Internet pharmacies are fraudulent and likely are selling counterfeit drugs that could harm them.”
（FDA warns of risks of online pharmacies
http://usatoday30.usatoday.com/money/business/story/2012/09/28/fda-warns-of-risks-of-online-pharmacies/57851120/1?csp=34news　）


他にも英語教材を提示してあげよう　

・　FDA launches campaign against fake Internet pharmacies
http://thechart.blogs.cnn.com/2012/09/28/fda-launches-campaign-against-fake-internet-pharmacies/



・　AP News
FDA warning public of risks of online pharmacies
http://www.businessweek.com/ap/2012-09-28/fda-warning-public-of-risks-of-online-pharmacies


 米国では違法薬局（薬剤師免許、ボード違反）が流布し、さらには、対がん薬すら販売されている無法化している。

 英語堪能なはずのある企業のトップは、都合の良いときだけ、田舎の利便性を持ち出す。いなかでも、かかりつけの薬局は存在し、置き薬の世界もいまでも存在する。OTCネット販売なんて欺瞞の論理。なぜごりおししようとすか、それは、かれらの目標は、オンライン処方箋交付がねらいと考えれば合点がいく。

 住民各位は、薬品のネット販売危険性を十分理解しておく必要がある。もちろん、薬局OTCがすべて安全とは言わないが・・・

BeSafeRx
http://www.fda.gov/Drugs/ResourcesForYou/Consumers/BuyingUsingMedicineSafely/BuyingMedicinesOvertheInternet/BeSafeRxKnowYourOnlinePharmacy/ucm292967.htm

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英国MHRA：コデイン・ジヒドロコデインＯＴＣ販売規制　・・・　日本でも強化が必要では？　 2009年 09月 05日

個別長軸的研究メタアナリシス：抗うつ薬治療と自殺の関係は無い！ ・・・ という結論

我々は、まともな個別的長軸的検討をせずに、抗うつ薬と自殺関連指標について、ぐちゃぐちゃ言っていたことになる。

抗うつ薬と自殺念慮・行為の関係はシロ！ という話


小児や若者での抗うつ薬と自殺念慮や行為との関係について、FDAはblack box警告をしている。
若年者に関して標準評価法を用いて抗うつ薬の安全性を評価したメタアナリシス


Suicidal Thoughts and Behavior With Antidepressant TreatmentReanalysis of the Randomized Placebo-Controlled Studies of Fluoxetine and Venlafaxine
Robert D. Gibbons et. al.
Arch Gen Psychiatry. 2012;69(6):580-587. doi:10.1001/archgenpsychiatry.2011.2048



フルオキセチンに関する１２の成人、４つの高齢者、４つの若年者RCT、　塩酸ベンラファキシンに関する２１成人トライアル

 Children's Depression Rating Scale–Revised and the Hamilton Depression Rating Scaleと自殺気と・自殺副事象イベントを９１８５名で解析

フルオキセチンとベンラファキシンは成人・高齢者において自殺念慮・行為を減少させる
この予防効果は、治療中うつ症状減少によるもの

若年者では、うつ治療反応にかかわらず、自殺念慮・行為へ、有意な影響は みられず
服薬若年者での自殺リスク増加のエビデンス認められず

知る限り、これが大規模発表・未発表研究からの長軸個別レベルデータを用いたうつ症状への介入的役割を調査した抗うつ薬治療中うつ患者で自殺念慮・行為についての最初の研究である。

成人・高齢者　フルオキセチンとベンラファキシン塩酸　うつ重症度補正自殺リスク
実線：対照、破線：治療患者

“適応外の後発品、｢個別査定｣の対象”

つい最近、“ レボフロキサシン１００ｍｇ錠（後発）　　1回５錠　食後　”　という処方箋を見た。


 今更ながらだが・・・


『適応外の後発品、｢個別査定｣の対象　製薬協　厚労相に照会、宣伝文句にされたらと危機感』という見出しのRIS　Fax（H24.3.16）
http://www.risfax.co.jp/risfax/article.php?id=37942

調剤薬局で変更調剤した後発品に先発品の効能が無く、効果として適応外となるケースは保険請求できるか－－－。請求があっても｢査定しない｣とした社会保険診療報酬支払基金の判断について、日本製薬工業協会が厚生労働省保険局に照会したところ、｢従来通り、個別に判断すべき｣と『査定すべきモノは行う』との見解を伝えたことが分かった。 

結果、

“後発品調剤体制加算の強化や一般名処方の2点加算など後発品の使用促進策が実施されるが、後発品の保険請求、査定から現場は混乱している。

・・・と書かれている。


社会保険診療報酬支払基金

厚生労働省への照会内容
ｐ２３
http://www.ssk.or.jp/pressrelease/pdf/pressrelease_258_20.pdf

 ○　保険薬局において、先発医薬品と効能効果に違いがある後発医薬品に変更調剤された場合に、結果として支払基金の審査で適応外として査定され、保険医療機関又は保険薬局のいずれかに査定額を請求しなければならないケースが生じる。

○　しかしながら、保険薬局から処方せんを取り寄せても保険医療機関又は保険薬局のいずれに対し、当該査定分を請求するかの判断は困難であると考えられ、その取扱いについて、厚生労働省に見解を求めた。

 これがことの発端らしい・・・一部製薬会社が、｢後発品でも、“先発医薬品の効能効果”とみなされますよ｣と説明してまわったという。



厚労省は、そろそろ、今後の方針に関して、現場へ説明すべきではないか！

すでに、“後発品の適応外処方”が市井にあふれはじめているとはず・・・　支払い基金はさすがに適応外処方判断しないだろうが、国保や組合健保は・・・

一般医師はRISfaxみることは一般的にはない。情報が一方向にのみ伝わってる可能性がある。