シフト労働：冠動脈心血管リスク前向き検討

シフト勤務と冠動脈性心疾患リスクの関連性を前向きにおこなったもの

18万9158名の、健康女性を24年にわたり検討
Nurses’ Health Studies (NHS [1988-2012]: N = 73 623 and NHS2 [1989-2013]: N = 115 535)


看護師としての勤務の場合、シフト勤務長いほど、その絶対的増加程度はさほどないものの統計学的有意差のある冠動脈性心疾患リスク増加をもたらす


Association Between Rotating Night Shift Work and Risk of Coronary Heart Disease Among Women
Céline Vetter, et. al.
JAMA. 2016;315(16):1726-1734. doi:10.1001/jama.2016.4454.

フォローアップ期間中、incident CHD 症例
NHS (ベースライン平均年齢, 54.5 歳)　7303
NHS2 (平均年齢, 34.8 歳)　3519



多変量補正Cox比例ハザードモデルベースラインのrotating night shift work年数増加ほど、両コホートともCHDリスク有意増加


NHSにおいて、年齢標準化（罹病）発生率（10万人年対）はrotating night shift work年数
5年間未満経験　435.1 (hazard ratio [HR], 1.02; 95% CI, 0.97-1.08)
5 to 9 年間　 525.7 (HR, 1.12; 95% CI, 1.02-1.22)
10 年間以上　596.9 (HR, 1.18; 95% CI, 1.10-1.26; P<.001 for trend)
vs 経験無し　425.5


NHS2において
5年間未満経験　130.6 (HR, 1.05; 95% CI, 0.97-1.13)
5 to 9 年間　 151.6 (HR,1.12; 95% CI, 0.99-1.26)
10 年間以上　178.0 (HR, 1.15; 95% CI, 1.01-1.32; P = .01
vs vs 経験無し　122.6



NHSにおいて、rotating night shift work年数とCHDの相関性は 

フォローアップ前半で著明

フォローアップ前半 

 (5年間未満経験, 382.4; HR, 1.10 [95% CI, 1.01-1.21];
5 to 9 年間　, 483.1; HR, 1.19 [95% CI, 1.03-1.39]; and
10 年間以上, 494.4; HR, 1.27 [95% CI, 1.13-1.42]; P<.001 for trend)  

フォローアップ後半 

 (5年間未満経験, 424.8; HR, 0.98 [95% CI, 0.92-1.05];
5 to 9 年間, 520.7; HR, 1.08 [95% CI, 0.96-1.21];
10 年間以上, 556.2; HR, 1.13 [95% CI, 1.04-1.24]; P = .004 for trend; P = .02 for interaction)
 

このことはシフト勤務中止後リスクは軽減することを示唆


NHS2のシフト勤務経験者の内、シフト勤務止めた後長いほど、ＣＨＤリスク減少　(P<.001 for trend)

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シフト労働というのは、心血管リスクの少ない人たちが絶対的リスクは少ないものの無理して行う勤務体制ということ。

前夜睡眠無しの翌日朝待機的手術施行手術は、医師のパフォーマンスに影響を与えない

手術関連問題事象発生率、十分な睡眠の場合　22.4％、　前夜から午前7時までの睡眠無しの場合　22.4％




Outcomes of Daytime Procedures Performed by Attending Surgeons after Night Work
Anand Govindarajan, et. al.
N Engl J Med 2015; 373:845-853August 27, 2015DOI: 10.1056/NEJMsa1415994



プライマリアウトカムは、死亡・合併症・30日内再入院（いずれかの地域病院）
セカンダリアウトカムは、30日内死亡、30日内合併症、30日内再入院、入院期間、手術時間

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なら、外科医をこき使って良いのかというとそうはならない。
6時間以下の睡眠時間の医師は、睡眠時間6時間超の医師に比べ合併症率170％
http://www.reuters.com/article/2015/08/26/us-health-surgery-tired-surgeons-idUSKCN0QV2EP20150826



それまでの睡眠不足や過労蓄積など考慮されてない報告で一断面報告であることを斟酌しなければならない・・・

超過労働時間で、卒中リスク増加

35-40時間/週に比べ、48時間までだと卒中リスク10％、55時間だと　33％増加する


欧州・米国・豪州24コホート25研究のメタアナリシス



Long working hours and risk of coronary heart disease and stroke: a systematic review and meta-analysis of published and unpublished data for 603 838 individuals
Mika Kivimäki, et. al.
The Lancet Published Online: 19 August 2015 http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736%2815%2960295-1/abstract

年齢、性別、社会経済状況補正の累積メタアナリシスで、35−40時間/週の標準労働時間に比べ、労働時間長いほど冠動脈疾患発生リスク増加　(相対リスク [RR] 1.13, 95% CI 1.02 – 1,26 ; p = 0. 02) 、卒中発生リスク増加 (1.33, 1.11 – 1.61 ; p = 0.002)


 卒中の超過リスクは、逆の因果関係（Reverse causality）着眼解析、多変量他リスク要素補正、卒中確認手段種補正後も、存在　　(range of RR estimates 1.30–1.42)


量依存関連性が卒中に見られ、41−48時間労働で、1.10 (95% CI, 0.94 - 1.28; p=0.24)、49−54時間　1.27 (1.03–1.56; p=0. 03) 、　55時間以上　1,33 (1.11–1,61; p=0.002) と標準労働時間比較　(p_trend < 0.0001>

シフト労働乳がん発症促進動物モデル

シフト労働は、がん発症、特に乳がん発症リスク増加することが疫学的研究で明らかであったが、マウス実験で再現し、メカニズム示唆された。


"Chronically alternating light cycles increase breast cancer risk in mice"
Van Dycke KCG, et al
Current Biol 2015; 25: 1932-1937.


 breast cancer-prone p53R270H©/+ WAPCre conditional mutant mice (in a FVB genetic background) に、慢性 circadian rhythm disturbance (CRD)暴露実験し、週毎交代の明暗サイクル（明暗環境を24時間を超えて暴露　vs 12時間毎交代）を与えたところ、体重増加、乳がん発症増加を示した。

CRD暴露マウスは、睡眠時間多く、50％ほど増加し、多睡眠時間は体重増加要素となった。明暗転換と対照群とも、80％の乳腺腫瘍発症率だが、CRD暴露の方が腫瘍早期発生。
食事タイミングの問題という考察も・・・

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以下の論文を見ると、食事のタイミングに関わる高インスリン状態が関与しているという考察も成竜野かもしれない


Insulin-FOXO3 Signaling Modulates Circadian Rhythms via Regulation of Clock Transcription

http://www.cell.com/current-biology/abstract/S0960-9822(14)00456-4

Clock (Circadian Locomotor Output Cycles Kaput)は、 basic helix-loop-helix-PAS transcription factor (CLOCK) をエンコードする遺伝子で、概日リズムを形成する上でクリティカルな経路に関わり、下流エレメントへの必須活性化因子である。

概日リズムは、光のような外的と代謝的要素といった内的要素により影響を受ける。
ほ乳類において、光線は網膜により刺激を受け、視交叉核（SCN)のマスターキーを通し、Clock GeneのTranscriptionを介し分子学的Oscillatorとしてインテグレートする。

光・代謝シグナルが存在しない相では、末梢Oscillatorとしてマスターキーが脱共役的に働く。すなわち、molecular clockへの代謝的共役シグナル化経路が急激に明らかになった。



ｘｘ

 insulin-phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)-Forkhead box class O3 (FOXO3) signaling という長ったらしい名のシグナルは、肝におけるClock調整を介する概日リズムに必要。FoxO3は、Clock promotorエリアに存在する、２つのDaf-binding elements (DBEs) へ結合し、FOXO3の転写ターゲットとしてClockを形成。FOXO3欠損マウス肝臓では、core clockとoutput geneのtranscriptional oscillationとも影響される。これは、肝臓の概日リズムの混乱を示唆する。インスリンは、FOXO活性の重要な調節因子で、PI3K-あるいはFOXO3ｰ依存的方法でClockレベルを調整する。

夜間手術に引き続き待機的手術することによる手術への影響・・・否定的

睡眠不足医師による手術のアウトカム研究というより、前夜手術術者となった or ならかなったという状況での、（回復術への移行や死亡などという）荒っぽいアウトカム判定での手術パフォーマンス調査





統計学的差も出なかったので、よく分からない報告となってしまっている。

Complications of Daytime Elective Laparoscopic Cholecystectomies Performed by Surgeons Who Operated the Night Before
Christopher Vinden, et. al.
JAMA. 2013;310(17):1837-1841. doi:10.1001/jama.2013.280372.

94,183件の待機的腹腔鏡下胆嚢摘出手術（手術者 331名、102の公立病院）をモデルに検討。

午前0時から7時までの手術例 2078件を、他の4つの待機的手術被験者(n=8312)と、リスク全状況手術をランダムマッチ化


プライマリアウトカムは、開腹手術への変更率
セカンダリアウトカムは、医原性外傷・死亡を含む


前夜手術未施行術者と、夜間手術施行術者とに開腹手術への変更率差認めず
(46/2031 [2.2%] vs 157/8124 [1.9%]; adjusted odds ratio [OR], 1.18; 95% CI, 0.85-1.64)


前夜手術未施行術者と、夜間手術施行術者とに、医原性外傷リスク、死亡リスクに有意差認めず(14/2031 [0.7%] vs 72/8124 [0.9%]; adjusted OR, 0.77; 95% CI, 0.43-1.37) 、 (≤5/2031 [≤0.2%] vs 7/8124 [0.1%])

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death (≤5/2031 [≤0.2%] vs 7/8124 [0.1%]).
　↑
この７例、日本の司法なら、刑事罰だろうなぁ・・・

weekend effect : 待機的手術成績：金曜日・週末の手術は死亡率増加

緊急手術でのウィークエンドの死亡率の高さは英国の病院で報告されていた。
"weekend effect"と記載され、週末の入院患者の入院滞在期間延長、死亡率増加を表現されている.否定する報告も有り、週末に受診する患者の背景因子なども考えられた。
オーストラリアの待機的計画手術の研究やイギリスからも入院日にフォーカスされた研究がなされた。手術施行曜日に関する報告はないということで・・・


Day of week of procedure and 30 day mortality for elective surgery: retrospective analysis of hospital episode statistics
BMJ 2013; 346 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.f2424 (Published 28 May 2013)Cite this as: BMJ 2013;346:f2424

行政データを用いた、イギリスの公的病院の後顧的解析 (2008-2009年から2010-2011年）

手術後30日内の死亡（院外・院内）を主要アウトカム測定とする

30日内死亡　4,133,346名の入院患者のうち　27582 (粗死亡率　1000あたり 6.7)
平日、ウィークエンド施行数な3年間で、それぞれ、4.5％、26.8％減少

死亡補正オッズは、月曜日比較で、
金曜施行なら、44％　(　オッズ比 1.44, 95% 信頼区間 1.39-1.50)
ウィークエンドなら82％増加　（1.82 , 1.17-1.94)　

米国：塩化メチレン(ジクロロメタン)による死亡例

塩化メチレン(ジクロロメタン)

居住用バスタブから塗料を剥ぐため使用の塩化メチレンによる死亡　2000-2011年に13名

Fatal Exposure to Methylene Chloride Among Bathtub Refinishers — United States, 2000–2011
WeeklyFebruary 24, 2012 / 61(07);119-122
http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm6107a2.htm?s_cid=mm6107a2_w




CDC : methylene chloride
http://www.cdc.gov/niosh/topics/methylenechloride/



安全衛生上の注意事項（ジクロロメタン系はく離剤）
ジクロロメタンタイプ
http://www.sansai.com/support/usage/anzeneisei-MCl.html

（1）はく離剤の主成分であるジクロロメタンの性質
塩素系有機溶剤であるジクロロメタンは麻酔性が強く、その許容濃度は50ppm（日本産業衛生学会）とされており、有機溶剤中毒予防規則の第二種有機溶剤として法律で定められています。
また、沸点が約40℃であるため、非常に蒸発しやすく、かつ、蒸気の比重は空気の約３倍と重いため、その蒸気は放散しにくく下部に滞留する性質があります。

（2）はく離作業環境
取り扱い場所、作業場所は火気厳禁とし、局所排気装置を設けてください。
また、局所排気装置のない屋内においてはく離剤を使用する場合は、「有機溶剤用防毒マスク」だけでは不十分であり、加えて強制換気（特に下部の換気）が必要です。
特に密閉空間でのはく離作業は、蒸気による中毒と、蒸気の滞留による酸素欠乏の危険がありますので、強制換気はもちろん、「装置マスク」を着用してください。

（3）保護具の着用
作業に際しては、ネオリバーが直接、皮膚や衣服につかないようゴム手袋、保護めがね、エプロン等の保護具を着用してください。
酸性タイプのはく離剤は、激しい皮膚腐食性がありますので、特にご注意ください。
保護具はそのほとんどが直接はく離剤に触れると溶解、膨潤、腐食されるため（ポリエチレン、ポリ四フッ化エチレンを除く）、長期にわたり使用できるものではありません。
保護具にはく離剤が付着した場合には、直ちに布等で除去してください。
衣服についた場合は、すぐに着替えてください。・・・

｢適正管理で優等生｣との主張
http://www.jahcs.org/leaflet/leaflet02-09.htm

塩素系溶剤の製造、使用、廃棄等には種々の規制が課せられていますが、禁止されてはいません。 適正に使用すれば今後も禁止されることはないと考えられます。また、ISO　14001の取得で禁止されることはありません。外国でも規制はありますが、 使用が禁止されている訳ではありません。

 日本での実態は？

ナノ粒子経口暴露：鉄吸収に影響

Oral exposure to polystyrene nanoparticles affects iron absorption
Nature Nanotechnology　(2012)　doi:10.1038/nnano.2012.3　Received　03 October 2011　Accepted　06 January 2012　Published online12 February 2012 


エンジニア化されたナノ粒子の応用は、食物・薬品に及び、期待も高まっている。しかし、ヒトの健康へのナノ粒子慢性経口暴露のインパクトは不明のまま。
ポリスチレン・ナノ粒子の慢性・急性経口暴露が、腸上皮in vitroモデルやトリ腸ループモデル　in vivo実験でも、鉄吸収や鉄輸送に影響を与える可能性が示された。

ナノ粒子 高用量暴露腸細胞は、細胞膜のナノ粒子による破壊で鉄輸送増加
トリでは、 carboxylated particle　(直径　50 nm)の急性暴露で、非暴露・慢性暴露に比べ、鉄吸収低下。
慢性暴露は腸絨毛のリモデリングを生じ、鉄吸収面積を増加させる影響を認める。

これらのin vitro、 in vivoの一致した研究結果から、毒性研究として腸上皮の変化が一つ認められた。