出生前検査Cell-free DNA (cfDNA) 検査 ・・・ ほぼ完璧なトリソミー評価

妊娠１０週後血液にて検査。ダウン症、Edward症候群、Patau症候群を染色体２１，１８，１３のDNA相対的量評価で検討。


Cell-free DNA (cfDNA) 検査

With this test, a sample of the woman's blood is taken after 10 weeks of pregnancy. The test measures the relative amount of free fetal DNA in the mother's blood. The test determines the chance that the fetus has Down syndrome, Edward syndrome or Patau syndrome based on the relative amount of DNA from chromosomes 21, 18 and 13.

http://www.ucsfhealth.org/education/cell-free_fetal_dna_testing/

Cell-free DNA Analysis for Noninvasive Examination of Trisomy
Mary E. Norton,  et. al.
N. Engl. J. Med.  April 1, 2015DOI: 10.1056/NEJMoa1407349

18,955 名の女性を登録、15,841 名の結果を検討。　平均結婚年齢　30.7歳、平均妊娠期間　12.5週。　トリソミー21のcfDNA検査のAUCは　0.999 、標準検査では 0.958 　(P=0.001)。 トリソミー 21 を、cfDNA検査　38/38　検出(100%; 95% 信頼区間[CI], 90.7 〜 100)、対して　標準検査では　30 /　38 　 (78.9%; 95% CI, 62.7 〜 90.4)　(P=0.008)

 偽陽性率は　 cfDNA 検査　 0.06% (95% CI, 0.03 〜 0.11) 、標準検査　5.4% (95% CI, 5.1 〜 5.8) 

臨床倫理の問題・・・

非侵襲的出生前胎児診断が現実的に・・・

母体血清からの細胞フリーの胎児DNAによる非侵襲的検査が現実的に・・・


コストはともかく、リスクが少なく、誰でも簡単に胎児出生前診断ができるようになると、ますます、多くの倫理的問題が持ち上がることとなる。


Genomics
Noninvasive Whole-Genome Sequencing of a Human Fetus
Jacob O. Kitzman, et. al.
Sci Transl Med 6 June 2012:Vol. 4, Issue 137, p. 137ra76 

妊娠１８．５週での、母体血清DNAによる胎児のgenome-wide maternal haplotyping, and deep sequencing

2.8×１０⁶両親のheterozygousサイトのInheritance(遺伝的形質) の予測は96.1％の正確性

胎児ゲノムのde novo point mutationについても３９／４４同定されたが、特異性に限界あり。

これらのデータのサブ解析とsecond family trioの解析で、両親ハロタイプの300kbのブロックは、母体DNAのshallow sequencingと組み合わせにより、胎児ゲノムの遺伝的要素決定に十分でった。

しかし、胎児のde novo genome-wide mutationの特異的検出のためには、母体血清DNAのultradeep sequencingは不可欠である。

テクニックや解析上チャレンジングな部分は残るが、 遺伝的変異やdeno mutationの非侵襲的分析はメンデル性遺伝性疾患劣性・優性出生前診断に役立つ。

 BBC（http://www.bbc.co.uk/news/health-18353055）に解説記事

妊娠（出生前）検査：甲状腺スクリーニング・治療にて子供の認知機能改善認めず

出生前スクリーニング（妊娠　中央値　12週3日）のランダム化トライアルで、甲状腺機能低下治療は、3歳時点での子供の認知機能低下を改善しない。

Antenatal Thyroid Screening and Childhood Cognitive Function

John H. Lazarus, M.D., Jonathan P. Bestwick, M.Sc., Sue Channon, D.Clin.Psych., Ruth Paradice, Ph.D., Aldo Maina, M.D., Rhian Rees, M.Sc., Elisabetta Chiusano, M.Psy., Rhys John, Ph.D., Varvara Guaraldo, M.S.Chem., Lynne M. George, H.N.C., Marco Perona, M.S.Chem., Daniela Dall'Amico, M.D., Arthur B. Parkes, Ph.D., Mohammed Joomun, M.Sc., and Nicholas J. Wald, F.R.S.

N Engl J Med 2012; 366:493-501February 9, 2012

 胎児期18-20週まで胎児の甲状腺ホルモンは能動的に分泌されない。動物実験では、母体からの遊離サイロキシン（T4）に依存している。さらに、中枢神経発達にfT4合成は必要で、ヨード不足住民での妊娠中ヨード投与の認知パフォーマンス 改善の報告があった。

ゆえに、出生前スクリーニングと甲状腺機能低下治療の効果について検討する必要があった。


妊娠15週6日以下でランダムに
・　スクリーニング群：hyrotropin+fT4測定
・　対照群：血清保存+出産後データ回収

21846名の血中サンプル、390名を検診群、404名を対照群

thyrotropin 0.1-1.0 mIU/Lを目標として補正

陽性所見母に対応する子供は、　平均IQスコア 　99.2 、100.0（スクリーニング群、対照群）、　その差は、　0.8; 95%信頼区間 l [CI], −1.1 ～ 2.6; P=0.40 （intention-to-treat analysis)

IQ<85の子供の比率はそれぞれ、  12.1%、 14.1% (difference, 2.1 ％値; 95% CI, −2.6 ～ 6.7; P=0.39).

on-tretament解析でも同様。