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2020年5月21日木曜日

インスリン動力学 : 肥満・インスリン抵抗性・肝内トリグリセライド

肥満だが正常の肝内トリグリセライド含量で耐糖能正常である場合(肥満NL)と肥満でかつ非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)でのブドウ糖摂取後の高インスリン血症は、総肝・肝外インスリン抽出量の減少を伴わず、インスリン分泌量の増加による。にもかかわらず、インスリンの抽出過程が飽和可能なため、インスリンを除去する肝臓の最大能力は原価を迎える。肥満NAFLDでは、肝臓および肝外組織へのインスリン送達の増加は、インスリン抵抗性の増加を補うことができず、結果としてグルコースの恒常性が損なわれる。


肥満において肝内インスリン・クリアランスの限界を超え、NAFLDとなる・・・という話か?

Influence of adiposity, insulin resistance, and intrahepatic triglyceride content on insulin kinetics
Gordon I. Smith, et al.
JCI
https://www.jci.org/articles/view/136756

序文

肥満は、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、多臓器インスリン抵抗性、および高インスリン血症と関連しており、これらは2型糖尿病および冠動脈性心疾患の主要な危険因子である(1-4)。高インスリン血症とインスリン抵抗性はNAFLDの病態に関与している可能性が高いが(5)、過剰な肝内トリグリセリド(IHTG)含量も高インスリン血症とインスリン抵抗性に寄与している可能性がある肝臓は、インスリンクリアランスの主要部位であるため、全身の血漿インスリン濃度を調節する上で重要である;やせ体重で健康な人では、肝臓に送達されたインスリンの大部分(~50%)が最初の通過時にクリアされ、さらに20%がその後の通過時にクリアされる(6, 7)。膵臓から分泌された残りの30%のインスリンは、主に腎臓と骨格筋などの肝外臓器によって除去される(6, 8)。NAFLD患者におけるインスリン分泌の増加および肝インスリンクリアランスの障害は、インスリン感受性組織を大量のインスリンに慢性的に曝露することによってインスリン抵抗性に寄与する可能性があり、それによってインスリン受容体結合親和性およびインスリン受容体数がダウンレギュレートされる可能性がある(9-12)。実験的に血漿中インスリン濃度が24時間上昇しただけでも、肝・骨格筋のインスリン抵抗性を引き起こし(13)、インスリン分泌を低下させる薬理学的薬剤を単回投与すると、健康でやせの体重の成人では24時間血漿中グルコースおよびインスリン濃度が低下し、経口耐糖能が改善される(14)。しかし、NAFLD患者では、正常なIHTG含有量の患者と比較して、インスリン分泌が増加しているか、または同じであり、インスリンクリアランスが減少しているか、または同じであることを示した異なる研究からの相反するデータがあるため、IHTG含有量とインスリン動態との関係は明らかではありません(15-18)。研究間の違いの理由としては、被験者の特徴の違いや、IHTG 含量やインスリン代謝の評価方法の違いが関係していると考えられる。


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excess adiposity、インスリン抵抗性、およびhepatic steatosis:肝性ステアトーシスが、インスリン分泌と肝および肝外組織抽出の複雑な統合に及ぼす影響を評価することを目的


研究者らは、高インスリン血症性高血糖クランプ:hyperinsulinemic-euglycemic clampと3時間経口グルコース耐性試験:3-hour oral glucose tolerance testを実施し、3つのグループでグルコース摂取後のインスリン感受性とインスリン動態を解析

  • 痩せたグループ:正常肝内トリグリセライドと耐糖能正常(lやせ-NL; n = 14)
  • 肥満グループ:正常肝内トリグリセライドと耐糖能正常 (肥満-NL; n = 24)
  • 肥満グループ:非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD) 及び prediabetes (obese-NAFLD; n = 22)



インスリン感受性は、やせ-NL群から肥満-NL群、肥満-NAFLD群の順に減少

インスリン分泌量は、やせ-NL群から肥満-NAFLD群の順で増加

fractional hepatic insulin extractionは、やせ-NL群から肥満-NL群、肥満-NAFLD群の順に減少していくが、
total hepatic insulin extraction (molar amount removed) は、やせ-NL群より、肥満-NL群、肥満-NAFLD群の順に寄り高い


体循環におけるインスリン出現量とextrahepatic insulin extractionはやせ-NL群から肥満-NL群、肥満-NAFLD群の順で増加

体循環インスリン出現とtotal hepatic insulin extractionの関係は直線的であったのに対し、total hepatic insulin extractionはインスリンdeliveryのが高い場合に平準化した。




数値は、75gのブドウ糖飲料を摂取してから3時間後に評価した、全身循環におけるβ細胞インスリン分泌、組織インスリンextraction、およびインスリン蓄積の平均率(pmol/分)を示す。膵臓による門脈循環へのインスリン分泌は、やせ-NL群から肥満-NL群、肥満-NAFLD群に向かって徐々に増加した。また、門脈循環に入ったインスリンの大部分は、肝臓や肝外組織で直ちに除去されることなく、門脈や肝動脈を経由して肝臓にリサイクルされたため、肝臓に送達されたインスリンの総量(新たに分泌されたインスリンとリサイクルされたインスリン)も、やせ-NL群から肥満-NL群、肥満-NAFLD群から順に増加していった。送達されたインスリンの肝分画extraction率は漸減したが、全肝分画extraction率はやせ-NL群から肥満-NL群、肥満-NAFLD群から漸増した。しかし、肝臓へのインスリンの送達が多い場合には、肥満NL群と肥満NAFLD群のように、可飽和型の肝インスリン輸送系が存在するため、肝インスリンextraction率は平準化した。 
肝臓を通過して全身循環に入るインスリンのほとんどは肝臓にリサイクルされ、徐々に増加する量のインスリンは、やせ-NL、肥満-NL、および肥満-NAFLD群の被験者では、肝外組織(主に腎臓と骨格筋)によって除去された。全身循環に入ったインスリンのごく一部(肝外インスリン)は、ブドウ糖摂取後180分までに除去されず、180分時点での血漿インスリン濃度のベースライン以上の上昇に関与していた。



結論 肥満NLおよび肥満NAFLDにおけるブドウ糖摂取後の高インスリン血症は、総肝または肝外インスリン抽出量の減少を伴わないインスリン分泌の増加によるものである。しかし、肝臓でのインスリンの最大extraction能力は、extractionが飽和状態にあるために制限されている。肥満NAFLDにおける肝臓および肝外組織へのインスリン送達の増加は、インスリン抵抗性の増加を補うことができず、結果としてグルコースの恒常性が損なわれる。

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2020年1月17日金曜日

糖尿病+stage 4 -5のCKDはCGM必須

糖尿病+stage 4 -5のCKDはCGM必須

Use of insulin in patients with diabetes and advanced chronic kidney disease (CKD; stages 4 to 5) is challenging and shows great variability among individuals. We explored the mechanisms underlying this variability.

https://www.medpagetoday.com/reading-room/endocrine-society/diabetes/84148#



リアルタイム CGM 適正使用指針
http://www.jds.or.jp/modules/important/index.php?page=article&storyid=111

インスリンポンプ一体型リアルタイム CGM と同様にインスリンポンプ治療を行っている施設で、糖尿病治療経験5年以上の糖尿病専門医が1名以上常勤していることに加えて、インスリンポンプ治療の経験を2年以上有する常勤の看護師や薬剤師(糖尿病療養指導士や糖尿病看護認定看護師など)が1名以上配置されている施設に限定


故に、進行期CKDある2型糖尿病は、上記施設でしか診ちゃダメってことになる


のろまの亀さんの加藤厚労行政さんは、リアルワールドの医療ニーズ需給どうするのかな?

2018年12月28日金曜日

明らかな心血管疾患がある場合やリスク高度の患者以外の2型糖尿病患者に、DPP-4阻害剤第2選択で何が悪い!

日本の糖尿病ガイドラインは世界の非常識で、2型糖尿病の第1選択はメトホルミンというのが相場

で、第2選択は・・・という話

プライマリアウトカムを第二次選択薬剤開始後の1回目の心血管イベント発症までの期間とした比較として、複合指標(心血管状況:うっ血性心不全、卒中、虚血性心疾患、末梢動脈疾患)

DPP-4阻害剤、GLP-1受容体アゴニスト、SGLT-2阻害剤、チアゾリジン系(TZDs)、basal インスリン、SU剤、メグリチニド(後にSU剤として両者とも含めた)
DPP-4阻害剤を全ての解析の比較対照とした

Association of Second-line Antidiabetic Medications With Cardiovascular Events Among Insured Adults With Type 2 Diabetes
Matthew J. O’Brien, et al.
JAMA Netw Open. 2018;1(8):e186125.
doi:10.1001/jamanetworkopen.2018.6125

2型糖尿病保険加入成人 132,737(男性 55%、年齢 45-64歳 58%、白人 63%)、169,384人年フォローアップ中 3480心血管イベント発生

初回心血管イベント、保険カバー終了、ICD9からICD-9 coding の終末への移行、フォローアップ2年経過で打ち切り

患者・処方者・健康プラン特性補正後、GLP-1開始後の複合心血管イベントがDPP-4阻害剤よりリスク低い (ハザード比 [HR], 0.78; 95% CI, 0.63-0.96)が、この知見は完ドブ咳では有意性なし
SGLT-2阻害剤、TZDs治療開始後の心血管イベント発生率は両者ともDPP-4阻害剤比較で統計的差を認めず (HR, 0.81; 95% CI, 0.57-1.5、0.92; 95% CI, 0.76-1.11)

心血管イベントリスクでDPP-4阻害剤と差がついたのはSU剤 (HR, 1.36; 95% CI, 1.23-1.49)とbasal insulin (HR, 2.03; 95% CI, 1.81-2.27)




結論としては、「メトホルミンを第1選択とした2型糖尿病の場合、第2選択をDPP-4阻害剤とした場合に比較して、他の薬剤を第2選択とした場合は、治療開始後心血管イベントリスクは、明らかにSU剤、basal insulinでリスク増加するも、GLP-1受容体アゴニスト、SGLT-2阻害剤は同等であった」



明らかな心血管疾患がある場合やリスク高度の患者以外の2型糖尿病患者に、DPP-4阻害剤第2選択で何が悪い!・・・と言って良いのだろうか?


2018年11月15日木曜日

低炭水化物ダイエット【炭水化物ーインスリンモデル】検証:減量中摂取炭水化物比率減少するほど消費エネルギー増加

減量中摂取炭水化物比率減少するほど消費エネルギー増加

Framingham State Food Study(FS)からも検証された

" 高glycemic-load炭水化物の摂取量増加がホルモン変化を生じ、脂肪細胞のカロリー蓄積を促進し、飢餓症状を増悪し、エネルギー消費量を低下させるという過程をとる"という【炭水化物ーインスリン・モデル】

減量中のエネルギー消費は、炭水化物比率低下ほど増加するという仮説に合致した結果であった


Effects of a low carbohydrate diet on energy expenditure during weight loss maintenance: randomized trial
BMJ 2018; 363 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.k4583 (Published 14 November 2018)
Cite this as: BMJ 2018;363:k4583

【目的】総エネルギー消費量に対する炭水化物と脂肪比率の変化に対するダイエットの効果
【デザイン】ランダム化試験
【セッティング】米国2ヶ所多施設共同、2014年8月から2017年5月まで
【被検者】18〜65歳の成人164名、BMI 25以上

【介入】run-in dietによる12%減量後(2%以内)、被検者を3つの食事にランダム割りつけ、炭水化物(高比率 60%, n=54、 中等比率 40%, n=53; 低比率 20%,n=57)、20週間
テスト食は蛋白でコントロールし、体重減少維持2kg以内に補正するようエネルギー調整。
炭水化物 - インスリンモデルによって予測されるeffect modificcation検証のため、サンプルを減量前インスリン分泌(経口ぶどう糖投与後30分のインスリン濃度)の3分位に分けた

【主要アウトカム指標】プライマリアウトカムは、二重標識水(Doubly. Labeled Water:DLW)法測定による総エネルギー消費で、ITT解析。per protocol解析では、目標化減量維持被検者を含み、より正確なeffect estimateを検討。
セカンダリアウトカムは、安静時エネルギー消費で、身体活動測定、代謝ホルモンレプチン・グレリン測定

【結果】総エネルギー消費はITT分析(n=162, P=0.002)では食事で異なり、総カロリー摂取10%減少毎52 kcal/d(95%信頼区間 23 - 82)の線形傾向を示した。 
 (1 kcal=4.18 kJ=0.00418 MJ).

総エネルギー消費の変化は、高比率炭水化物割り付け群に比べ、中等比率炭水化物割り付けで 91(95% 信頼区間 -23 〜 219 ) kcal/d、低炭水化物比率では 209(95% 信頼区間 91〜 326) kcal/d高い。





per protocol解析 (n=120, P<0 .001="" 131="" 267="" 411="" d="" kcal="" p="">


減量前インスリン分泌最大3分位被検者では、ITT解析   308 kcal/d、 per-protocol解析 478 kcal/d  (P<0 .004="" p="">
グレリンは炭水化物低比率割り付けで高比率割り付けに比べ有意に低い(両解析)
レプチンは炭水化物低比率割り付けで有意に低い(per protocol)



【結論】
炭水化物 - インスリンモデルと合致し、食事中の炭水化物比率低下は、減量中エネルギー消費を増加させた。この代謝効果は、肥満治療、特にインスリン分泌高度のもので成功可能性高い。






【炭水化物ーインスリンモデル】
肥満:低糖負荷食の暫定的勝利? 基本概念としては当面“Carbohydrate-Insulin Model”で行こう!
https://kaigyoi.blogspot.com/2018/07/carbohydrate-insulin-model.html

<0 .001="" 131="" 267="" 411="" d="" kcal="" p=""><0 .004="" p="">


2018年6月25日月曜日

【ぼーっと生きてんじゃねぇ】インスリンアナログ製剤の意味はない!

専門外ながらいつも思う

全般的に“ぼーっと生きてんじゃない!”とカツを受けるべき日本の糖尿病医療


これは日本からの問題提起ではないが・・・


製薬メーカーの宣伝の元、ヒト化インスリン→インスリン・アナログへの変更当然みたいな空気ができてしまったのではないか?

メーカーの儲けのため、一部、関与医師たちの懐を豊かにするため、“ボーと生きている”我々(日本以外を含めた)医師たちは、無駄に高額なインスリン製剤を使用してきたのではないか? ・・・ 少なくとも自問すべきである





下記JAMA論文エディトリアルも、今までのインスリン製剤使用への再考を促す内容となっている

Revisiting NPH Insulin for Type 2 Diabetes
Is a Step Back the Path Forward?
JAMA. Published online June 23, 2018. doi:10.1001/jama.2018.8033




(日本以外の大部分の国では)2型糖尿病治療はライフスタイル修正とメトホルミン開始から始める。血糖目標到達のためインスリン開始必要な患者は14%−25%。インスリン治療のmainstayはヒト合成インスリンであったが次第にインスリンアナログがpopularになってきている。インスリン治療コスト増大に関わっている。
インスリンアナログは分子構造変化により、内因性インスリンの薬剤的特性類似させた合剤だが、夜間低血糖リスク減少が若干あるが、重度低血糖リスク減少作用、血糖コントロール改善作用は示されていない。トライアル結果と臨床上のアウトカムのdiscrepancyが多く、日常臨床から付加的エビデンスの必要性が注目されてきた。



2型糖尿病において、インスリン開始時、NPHインスリンと比較してbasal insulin analogが低血糖関連ED受診・入院減少を示せず、血糖改善ももたらさない



Kaiser Permanente of Northern Californiaの後顧的観察研究(2006年1月1日〜2015年9月30日)

2型糖尿病、basal insulin治療開始 25,489名  (平均年齢, 60.2 [SD, 11.8] 歳; 白人 51.9% ; 女性 46.8% ) 


フォローアップ平均 1.7 年間において、低血糖関連ED受診・入院
・インスリンアナログ開始群 39/1928 (1千人年 11.9  [95% CI, 8.1 to 15.6] イベント [95% CI, 8.1 to 15.6] )
・NPHインスリン開始群 354/23,561 (1千人年 8.8  [95% CI, 7.9 to 9.8] イベント)  (between-group difference, 3.1 events [95% CI, −1.5 to 7.7] per 1000 person-years; P = .07)


propensity scoreマッチ化 4428名において、 補正ハザード比表現において、インスリンアナログ治療は、低血糖関連ED受診/入院 1.16 (95% CI, 0.71 to 1.78)

インスリン開始後1年間において、HbA1c値
インスリンアナログ開始後: 9.4% (95% CI, 9.3% to 9.5%) → 8.2% (95% CI, 8.1% to 8.2%)
NPIインスリン開始後:  9.4% (95% CI, 9.3% to 9.5%)→ 7.9% (95% CI, 7.9% to 8.0%)  (adjusted difference-in-differences for glycemic control, −0.22% [95% CI, −0.09% to −0.37%])



Association of Initiation of Basal Insulin Analogs vs Neutral Protamine Hagedorn Insulin With Hypoglycemia-Related Emergency Department Visits or Hospital Admissions and With Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes
JAMA. Published online June 23, 2018. doi:10.1001/jama.2018.7993
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2685850





後顧的検討のため、メーカーたちの言い訳はそれに終始すると思う・・・

そして “ボーとした”糖尿病診療が今日も行われる


m3やcarenetやMedical tribuneがこの話題どう扱うかも見物!

2017年12月29日金曜日

2017年医学話題:禿/白髪、2型糖尿病は伝染する、LDL主眼の治療は誤り・・・

Medical News Todayという所での今年話題の医療系ニュース

A year in review: The most popular medical research of 2017
Published Wednesday 20 December 2017
https://www.medicalnewstoday.com/articles/320405.php


アメリカ及び周辺事情を冒頭記載。その中、"fidge spinner"(指(ハンド)スピナー)を何故か取り上げている。



“この、ハゲー&白髪”の原因遺伝子
KROX20

Identification of hair shaft progenitors that create a niche for hair pigmentation
Chung-Ping Liao, et al.
GENES & DEVELOPMENT 31:1–13
http://genesdev.cshlp.org/content/early/2017/05/02/gad.298703.117.full.pdf
Hair differentiates from follicle stem cells through progenitor cells in the matrix. In contrast to stem cells in the bulge, the identities of the progenitors and the mechanisms by which they regulate hair shaft components are poorly understood. Hair is also pigmented by melanocytes in the follicle. However, the niche that regulates follicular melanocytes is not well characterized. Here, we report the identification of hair shaft progenitors in the matrix that are differentiated from follicular epithelial cells expressing transcription factor KROX20. Depletion of Krox20 lin- eage cells results in arrest of hair growth, confirming the critical role of KROX20+ cells as antecedents of structural cells found in hair. Expression of stem cell factor (SCF) by these cells is necessary for the maintenance of differen- tiated melanocytes and for hair pigmentation. Our findings reveal the identities of hair matrix progenitors that regulate hair growth and pigmentation, partly by creating an SCF-dependent niche for follicular melanocytes.




“2型糖尿病は、プリオン病的伝染性神経変性疾患の特性を有する”というショッキングな話

膵臓ラ氏島・アミロイド・ポリペプチドを構成する異常折り畳み構造(misfolded)凝集

Induction of IAPP amyloid deposition and associated diabetic abnormalities by a prion-like mechanism
Abhisek Murkherjee , et al.
JEM  DOI: 10.1084/jem.20161134 | Published August 1, 2017
http://jem.rupress.org/content/214/9/2591

Although a large proportion of patients with type 2 diabetes (T2D) accumulate misfolded aggregates composed of the islet amyloid polypeptide (IAPP), its role in the disease is unknown. Here, we show that pancreatic IAPP aggregates can promote the misfolding and aggregation of endogenous IAPP in islet cultures obtained from transgenic mouse or healthy human pancreas. Islet homogenates immunodepleted with anti-IAPP–specific antibodies were not able to induce IAPP aggregation. Importantly, intraperitoneal inoculation of pancreatic homogenates containing IAPP aggregates into transgenic mice expressing human IAPP dramatically accelerates IAPP amyloid deposition, which was accompanied by clinical abnormalities typical of T2D, including hyperglycemia, impaired glucose tolerance, and a substantial reduction on β cell number and mass. Finally, induction of IAPP deposition and diabetic abnormalities were also induced in vivo by administration of IAPP aggregates prepared in vitro using pure, synthetic IAPP. Our findings suggest that some of the pathologic and clinical alterations of T2D might be transmissible through a similar mechanism by which prions propagate in prion diseases.



アメリカの食事ガイドライン(Dietary Guidelines for Americans 2015–2020)

健康的、バランスの取れた食事として、多種の果物や野菜、全粒粉、低あるいは無脂肪乳製品、タンパク質食品、油分を含み、かつ、飽和脂肪・トランス脂肪酸・添加糖・ナトリウムの制限する


若い成人で、野菜と果物の摂取量を増やすことは心理的well-beingを改善する。気分、バイタリティー、モチベーション、うつ・不安症状、他のメンタルヘルス・well-being要素の改善。

Let them eat fruit! The effect of fruit and vegetable consumption on psychological well-being in young adults: A randomized controlled trial
Tamlin S. et al.
PLOSone, Published: February 3, 2017
http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0171206

This study tested the psychological benefits of a 14-day preregistered clinical intervention to increase fruit and vegetable (FV) consumption in 171 low-FV-consuming young adults (67% female, aged 18–25). Participants were randomly assigned into a diet-as-usual control condition, an ecological momentary intervention (EMI) condition involving text message reminders to increase their FV consumption plus a voucher to purchase FV, or a fruit and vegetable intervention (FVI) condition in which participants were given two additional daily servings of fresh FV to consume on top of their normal diet. Self-report outcome measures were depressive symptoms and anxiety measured pre- and post-intervention, and daily negative and positive mood, vitality, flourishing, and flourishing behaviors (curiosity, creativity, motivation) assessed nightly using a smartphone survey. Vitamin C and carotenoids were measured from blood samples pre- and post-intervention, and psychological expectancies about the benefits of FV were measured post-intervention to test as mediators of psychological change. Only participants in the FVI condition showed improvements to their psychological well-being with increases in vitality, flourishing, and motivation across the 14-days relative to the other groups. No changes were found for depressive symptoms, anxiety, or mood. Intervention benefits were not mediated by vitamin C, carotenoids, or psychological expectancies. We conclude that providing young adults with high-quality FV, rather than reminding them to eat more FV (with a voucher to purchase FV), resulted in significant short-term improvements to their psychological well-being. These results provide initial proof-of-concept that giving young adults fresh fruit and vegetables to eat can have psychological benefits even over a brief period of time.




冠動脈疾患の病態生理や治療にパラダイムシフトが必要?というエディトリアル
要するに、LDLコレステロールリスクを喧伝しすぎ!
抗インスリン抵抗性と抗炎症作用を主眼に置くべき!




Saturated fat does not clog the arteries: coronary heart disease is a chronic inflammatory condition, the risk of which can be effectively reduced from healthy lifestyle interventions
Aseem Malhotra , et al.
British Journal of Sports Medicine,
http://bjsm.bmj.com/content/51/15/1111

従来のconceptual modelは誤り!という主張。ランドマークであるシステマティックレビュー・メタアナリシス(BMJ 2015;351:h3978.doi:10.1136/bmj.h3978)で、飽和脂肪酸と1)全原因死亡率、2)冠動脈性心疾患(CHD)、3)冠動脈性心疾患死亡率、4)虚血性卒中、5)2型糖尿病の成人性人での関連性認めず。


もう一つの報告(BMJ Open 2014;4:e004487.doi:10.1136/bmjopen-2013-004487 )は、CHDの二次予防で、脂肪減少、特に、飽和脂肪酸の減少に関して、心筋梗塞、心血管疾患、全原因死亡率の減少ベネフィットを認めなかった。


CHDを有する閉経後女性の血管造影研究(Am J Clin Nutr November 2004  vol. 80 no. 5 1175-1184)で、飽和脂肪酸摂取増加による動脈硬化進展減少がみられ、一方炭水化物やPUFA摂取増加では動脈硬化進展増加が示された。



動脈の血栓形成や心発作や卒中のリスク増加するであろうプラークの由来は細菌からで、食事摂取細菌だけでなく、口腔・腸管常在細菌由来の可能性がある。食事のみが主犯容疑者ではない!
Deposition and hydrolysis of serine dipeptide lipids of Bacteroidetes bacteria in human arteries: relationship to atherosclerosis
Reza Nemati et al.
Journal of LIPID RESEARCH, First Published on August 16, 2017, doi: 10.1194/jlr.M077792




ナトリウム摂取と高血圧の関係性にも疑念
https://www.sciencedaily.com/releases/2017/04/170425124909.htm
Low-sodium diet might not lower blood pressure
Findings from large, 16-year study contradict sodium limits in Dietary Guidelines for Americans
Date:
April 25, 2017
Source:
Experimental Biology 2017
Summary:
A new study that followed more than 2,600 men and women for 16 years found that consuming less sodium wasn't associated with lower blood pressure. The study adds to growing evidence that current recommendations for limiting sodium intake may be misguided.
2600名の男女、16年間の減塩で降圧効果見られず
カリウム、カルシウム、マグネシウム摂取の影響などは考察されている。








グルテン・フリーの弊害!




健康有害リスクを金と手間をかけて励む変わった人たちが多い




身体活動に関して

<大腿部痛のため動けないから・・・記載する気がしない>

Physical Activity Guidelines for Americans : 週毎に中等度活動性150分以上
https://health.gov/paguidelines/guidelines/summary.aspx



MNTによる調査:週5日以上推奨分数到達運動で、死亡 12のうち1、心血管疾患 20のうち1を回避
https://www.medicalnewstoday.com/articles/319514.php






2日間食事して、1日絶食というモデル


総量的なカロリー摂取制限せず間欠性断食することにより体重減少効果と代謝的な改善効果有り
血糖低下とインスリン値低下、neuronal resistanceの改善効果、マウスレベルで視床下部内興奮性障害保護作用
Intermittent fasting dissociates beneficial effects of dietary restriction on glucose metabolism and neuronal resistance to injury from calorie intake
R. Michael Anson et al.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 May 13; 100(10): 6216–6220.

全体量でなく特定の栄養素、特定のアミノ酸を制限することが鍵で、microbiomeの栄養的なmodulation、世代間を含む長期的影響も関与
Promoting health and longevity through diet: from model organisms to humans.
Cell. 2015 Mar 26;161(1):106-18. doi: 10.1016/j.cell.2015.02.020.




がんの話

ポリオウィルス
Cancer immunotherapy with recombinant poliovirus induces IFN-dominant activation of dendritic cells and tumor antigen–specific CTLs
Michael C. Brown, et al.
Science Translational Medicine  20 Sep 2017: Vol. 9, Issue 408, eaan4220DOI: 10.1126/scitranslmed.aan4220

例のビタミンC
NADH autofluorescence, a new metabolic biomarker for cancer stem cells: Identification of Vitamin C and CAPE as natural products targeting “stemness”
Oncotarget. 2017; 8:20667-20678. https://doi.org/10.18632/oncotarget.15400

 caspase-independent cell death (CICD)
Mitochondrial permeabilization engages NF-κB-dependent anti-tumour activity under caspase deficiency
Evangelos Giampazolias,  et al.Nature Cell Biology 19, 1116–1129 (2017)doi:10.1038/ncb3596


アポトーシスは良いことだけとは限らない、悪さもする可能性
A fate worse than death: apoptosis as an oncogenic process
Gabriel Ichim & Stephen W. G. Tait
Nature Reviews Cancer 16, 539–548 (2016)
doi:10.1038/nrc.2016.58 

2016年10月8日土曜日

低脂肪/高炭水化物食はインスリン分泌に悪影響を与える

カロリー制限しない糖質制限は「勧められない」が、摂取カロリーの中身次第では、インスリン分泌に影響を与える。

低脂肪/高炭水化物食は、インスリン分泌に悪影響を与える
単価脂肪酸高含有食は飽和脂肪酸高含量食より空腹時GIPを増加する


Adverse effects on insulin secretion of replacing saturated fat with refined carbohydrate but not with monounsaturated fat: A randomized controlled trial in centrally obese subjects
Lin F.
Chang,  , et. al.
Journal of Clinical Lipidology  (2016)
Open Access DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.jacl.2016.09.006

交差デザイン、ランダム化対照トライアル
内臓脂肪型過体重男女
エネルギー7%の代替的影響:SAFA(飽和脂肪酸)→炭水化物、MUFA(単価脂肪酸)

SAFA、炭水化物、MUFA-余分添加食事暴露による空腹時・食後血液サンプル

予測通り、食後非エステル化脂肪酸抑制およびCペプチド、インスリン、血糖分泌が、高炭水化物食(CARB)食で最も反応。

CARB食は血糖反応補正インスリン食後分泌を減衰
しかし、インスリン感受性、disposition indexは影響されず

SAFA、MUFAも同様の影響だが、例外は空腹時のグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド (glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP) 濃度
これは、CARBと比較して、MUFA後増加するも、SAFA後は増加せず


6週間の低脂肪/高炭水化物食(7%を炭水化物に置き換え)した食事では、等カロリー高脂肪食に比べインスリン分泌に悪影響を強く生じる。
対して、SAFAをMUFAに置き換えてもインスリン分泌に影響与えない


β細胞機能は、disposition index :  AIRg(初期インスリン分泌反応 (acute insulin response to glucose)およびinsulin sensitivity index [HOMA-IRの逆数] より算出
oral disposition index (DIO), was calculated as ΔI0–30/ΔG0–30 × 1/fasting insulin
http://kaigyoi.blogspot.jp/2015/08/blog-post_10.html





2016年2月18日木曜日

IRISトライアル:アクトスの非糖尿病・インスリン抵抗症例に対する卒中二次予防効果


多施設二重盲験ランダム研究:糖尿病無し、インスリン抵抗性(HOMA-IR 3超)で、直近の卒中もしくはTIAのある症例

プライマリアウトカムは、致死性・非致死性卒中・心筋梗塞


“インスリン抵抗”という病態への治療可能性を示した重要な報告となっている



Pioglitazone after Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack
Walter N. Kernan,  et. al. . for the IRIS Trial Investigators
N. Engl. J. Med. February 17, 2016DOI: 10.1056/NEJMoa1506930


4.8年間のうち、プライマリアウトカム発生
ピオグリタゾン群 75 / 1939 patients (9.0%)
プラシーボ群 228 / 1937 (11.8%) 
(ピオグリタゾン群ハザード比, 0.76; 95% 信頼区かbン[CI], 0.62 to 0.93; P=0.007)

糖尿病発症
ピオグリタゾン群 73 (3.8%)
プラシーボ群 149 (7.7%)
(ピオグリタゾン群ハザード比, 0.48; 95% CI, 0.33 to 0.69; P < 0.001)





全原因死オブ率群間差有意差認めず (ハザード比, 0.93; 95% CI, 0.73 to 1.17; P=0.52).


ピオグリタゾン群は、体重4.5kg超症例比率増加 (52.2% vs 33.7% ,  P < 0.001)

同様浮腫増加 (35.6% vs. 24.9%, P = 0.03)




ピオグリタゾンの卒中二次予防効果:抗動脈硬化性が示されたこととなる


体重増加、浮腫増加によりなんらかの不都合はないのか?

MACE事象減少を見いだせなかったPROactive研究などと反した結果であり、
様々な解釈ができる報告で、糖尿病から治療スタートしても遅い「インスリン抵抗性」という病気などと主張する向きも出現するかも・・・





2015年1月3日土曜日

体重増加による臓器インスリン感受性・VLDLアポリポ蛋白代謝動態の防御的作用:肥満&代謝異常なし(MNO)

肥満は、インスリン抵抗性と関連し、肝臓内トリグリセリド(IHTG)含量増加と関連、糖尿病、心血管疾患疾患の鍵となる高リスク要素とされる。しかし、肥満の一部には、代謝異常生じない場合がある。
仮説としてIHTG含量とインスリン感受性により定義される、代謝的正常肥満(MNO : metabolically normal obese)は、代謝的異常肥満MAO : metabolically abnormal obese)定義の一群と異なり、体重増加の影響から防御的に働くという仮説を検証した研究


Metabolically normal obese people are protected from adverse effects following weight gain
Elisa Fabbrini, et. al.
J Clin Invest. doi:10.1172/JCI78425. Published January 2, 2015


体重増加・脂肪容積増加は、MNOとMAOともに、同様だが、肝臓・骨格筋筋肉・脂肪組織のインスリン感受性は異常あり、MAOのみでVLDL apoB100濃度・分泌速度は増加し、MNOでは変化なし。

さらに、脂肪組織脂質合成の生物学的経路や遺伝子はMNOで増加し、MAOで増加せず。





むちゃくちゃ肥満でも、代謝的に正常である一群の存在

2014年12月17日水曜日

低グリセミック指数食・・・インスリン感受性・脂質・血圧へ好影響もたらさず

5週間の対照治験
低GI食は、抗GI食に比べ、インスリン感受性、脂質レベル、収縮期血圧の改善をもたらさなかった。
DASH型食事の内容において、選択的特異的書字の指数は、インスリン抵抗性心血管系リスク要素 に改善をもたらさなかった。

Effects of High vs Low Glycemic Index of Dietary Carbohydrate on Cardiovascular Disease Risk Factors and Insulin Sensitivity
The OmniCarb Randomized Clinical Trial
Frank M. Sacks,  et. al.
JAMA. 2014;312(23):2531-2541. doi:10.1001/jama.2014.16658.


Effect of the Study Diets on Blood Glucose and Insulin Levels Over 12 Hours








どっかの関西の国立大学の先生たちが、いろいろ「食べる順番」ダイエットなど 賜ってるけど・・・

単一の食事、たとえば、煮魚などの一種類の食事なら影響を与えるのかもしれないが、様々な食品を摂取するリアルワールドの食事では、影響は打ち消されるのかもしれない。

2014年10月15日水曜日

グレープフルーツジュース:減量、血糖降下作用、インスリン抵抗改善作用

高脂肪食で特に効果があるらしいが、減量・インスリン抵抗性改善・血糖降下としてグレープフルーツジュースは良いらしい。

降圧剤との組み合わせでいろいろ問題あるけど・・・


Consumption of Clarified Grapefruit Juice Ameliorates High-Fat Diet Induced Insulin Resistance and Weight Gain in Mice
Rostislav Chudnovskiy, et. al.
Published: October 08, 2014DOI: 10.1371/journal.pone.0108408
http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0108408
グレープフルーツジュース遠心分離不溶性大分子成分: clarified of larger insoluble particles by centrifugation (cGFJ) これに糖を25-50%甘み付けして、マウスモデルに飲用させる。対照は同量の水分/カロリー摂取。 
高脂肪摂取食・cGFJ摂取マウスでは、対照に比べ、体重18.4%減少、空腹時血糖 13-17%減少、空腹時インスリンは3倍減少、肝臓トリグリセライド38%減少 
低脂肪食・cGFJ摂取マウスでは、空腹時インスリン2倍減少、しかし、高脂肪食マウスで見られた他の変化は見られない。 
cGFJ摂取は、頻用抗糖尿病薬メトホルミンと同程度の血糖降下作用がある 
食事による肥満発症後cGFJ導入は、減量と血糖低下とも示す。

cGFJの生物活性成分である、naringinは、血糖減少、インスリン耐性改善を示すが、体重減少に関しては効果認めず。

対照のしっかりしている動物実験により、グレープフルーツジュースは、健康増進作用が明確となった。


グレープフルーツの抽出物の効果は、生のそれよりかなり劣化するってにも興味

サプリメント屋や悪辣マスコミ(NHKももちろん含む)の常套手段の反証になる
「ある食べ物は体に良い」という現象から、抽出物をとりだし、大元の食べ物と同等の効果があると宣伝




2014年6月12日木曜日

メトホルミン投与患者への追加投与:インスリン vs SU剤 ;インスリンにて全死亡率・心血管イベント増加

米国内Veterans Health Administration, Medicare, and National Death Index databaseの後顧的検討


結論からは、メトホルミン治療糖尿病患者に、インスリンを追加すると、対SU剤比較で、非致死性心血管アウトカム・全原因死亡率を増加させる。


Association Between Intensification of Metformin Treatment With Insulin vs Sulfonylureas and Cardiovascular Events and All-Cause Mortality Among Patients With Diabetes
Christianne L. Roumie,et.al.
JAMA. 2014;311(22):2288-2296. doi:10.1001/jama.2014.4312.
メトホルミン単一種類糖尿病治療薬投与患者 17万8341名での検討

インスリン vs SU剤追加(2948名 vs 3万9990名)により、非致死性心血管疾患、全原因死亡率増加と関連する。
Propensity スコア・マッチ化: メトホルミン+インスリン 2,436名 vs メトホルミン+ SU剤 12,180名

Intensificationにて、メトホルミン処方中央値14ヶ月間(IQR, 5-30)、HbA1c 8.1%(IQR 7.2% - 9.9%)
Intensification後の期間中央値は、   14 ヶ月 (IQR, 6-29 ヶ月)

プライマリアウトカムは、インスリン追加群 vs SU剤追加群にて、 42.7 vs 32.8 イベント/ 1000 人年、補正ハザード比 [aHR], 1.30; 95% CI, 1.07-1.58; P = .009)

急性心筋梗塞と卒中は、特に、類似性あり   41 vs 229 イベント  (10.2 vs  11.9 イベント/ 1000 人年; aHR, 0.88; 95% CI, 0.59-1.30; P = .52)

一方、全原因死亡率は、  137 vs 444 イベント (33.7 vs 22.7 /イベント 1000 人年; aHR, 1.44; 95% CI, 1.15-1.79; P = .001)

セカンダリアウトカムは、54 vs 258
 (AMI、卒中入院、心血管死亡死 22.8 vs 22.5 1000 /人年; aHR, 0.98; 95% CI, 0.71-1.34; P = .87)








Kumamoto Study?

2013年6月27日木曜日

ORIGIN study : RCT:ランタスにがんリスク増加認めず

今までの疫学研究では、一定した結果がなく、そのため、インスリン・グラルギン vs 標準治療のランダム化トライアルとして行われ、グラルギンががんリスク増加させないというエビデンスを得たという主張。

ORIGIN studyは、国際的二重盲験トライアル、12537名の心血管リスク+IFG、IGT、2型糖尿病初期患者
他にω3脂肪酸 vs プラシーボも比較し 2x2研究

実は、このトライアルのメインは、インスリン・ガーグリンの心血管疾患への影響で、中性的影響のみ報告している。
Gerstein H, et al "Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in dysglycemia: The ORIGIN trial investigators"
N Engl J Med 2012; DOI:10.1056/NEJMoa1203858.

今回の結果は、中央値6年間後、がんリスクは、インスリン・グラルギンと通常ケア群で同等 (ハザード比 0.94, p=0.52)

Bordeleau L, et al "Cancer outcomes in patients with dysglycemia on basal insulin: Results of the ORIGIN Trial" ADA 2013, Abstract 385-OR.
http://www.medpagetoday.com/MeetingCoverage/ADA/40118

2013年5月2日木曜日

「リラクセーション反応」のトランスクリプトームへの影響:ミトコンドリアATPase、インスリン、NF-κBのfocus hub判明

ストレス、すなわち、fight-or-flight responseの反対の心理学的・心理状態は、リラクセーション反応(弛緩反応):relaxation response (RR)である。心身相関に関連する様々な介入にて慢性のストレス減少介入や、リラクセーション反応を誘発するwellnessの促進介入などがなされている。結果、ストレスによる臨床的悪影響に対する効果が、高血圧、不安、不眠、糖尿病、リウマチ、加齢などで示されている。

リラクセーション反応は、言語、音、フレーズ、繰り返しの祈り、動作、悟りなど含まれる。瞑想、ヨガ、念仏、祈りなども含まれる。これらは、生物化学的同調的な変化、すなわち、酸素消費量を減らし、炭酸ガス排泄を減らし、心拍・呼吸数を減少させ、ノルエピネフリン反応を減少させ、心拍変動を減少させ、脳の皮質・皮質下領域の変化をもたらす。

リラクセーション反応により生じる、エネルギーメカニズム、インスリン、炎症性経路へのトランスクリプトーム変化の研究


Relaxation Response Induces Temporal Transcriptome Changes in Energy Metabolism, Insulin Secretion and Inflammatory Pathways
Bhasin MK, et. al.,
PLoS ONE 8(5): e62817. doi:10.1371/journal.pone.0062817


リラクセーション反応(RR)は、ストレス反応の逆。数千年も前から、リラクセーション反応は実践されていた。瞑想、ヨガ、祈祷の繰り返し。
高血圧、不安、不眠、加齢などの病的状態でのストレスの臨床的悪影響に対抗して、RRを治療介入として行おうとする動きはあるが、基礎となる分子メカニズムは未だ不明。

数年ものリラクセーション反応実践健康被験者と、RRトレーニング8週間前後初心者の、1セッションのRR実践中のrapid time-dependent (temporal) genomic changeの評価のため、RR-誘発、健康教育CD視聴の前、直後、15分後の末梢血transcriptome測定

短期間・長期間実践者ともに、有意名遺伝子発現変化が見られ、初心者に比べ後ほど明確になる。

RR実践は、エネルギー代謝、ミトコンドリア機能、インスリン分泌、テロメア維持と相関し、炎症性反応やストレス関連経路に関わる遺伝子発現を減少させる。

RR-関連経路のinteractive network analysisにて
ミトコンドリアATP synthaseとインスリンが、トップのupregulateされた分子(focus hubs)
NF-κB経路遺伝子が、トップのdownregulateされたfucus hubsとして同定された

結果、リラクセーション反応参加すること、特に、長期間継続後、特に、そのdownstream的健康ベネフィットをもたらす。それは、ミトコンドリア・エネルギー産生、しそて、ATPaseとインスリン機能のupregulationを通して、ミトコンドリアのresirency(弾性)促進的に働くためである。
ミトコンドリア弾性は、また、リラクセーション反応による促進を、ストレスを緩和するNF-κB関連upstream及びdownstreamターゲットによりもたらす。

高血圧への瞑想法の有効性 ・・・ 薬剤服用遵守性改善だけの効果? H24/11/05

well-being、共感、患者中心ケアへの態度の改善が見られた、念的瞑想を含む医師生涯学習 2009年 09月 24日

心血管疾患既往患者: 瞑想法により心血管アウトカム改善 H24/11/15 

マインドフルネスベースストレス軽減トレーニング:老人の孤独さ改善し、炎症惹起軽減効果も?H24/12/07


2012年11月9日金曜日

FDA辛くも承認: 超持効型溶解インスリンアナログ インスリン デグルデク

次世代の超持効型溶解インスリンアナログ インスリン デグルデク(IDeg)およびIDegと超速効型インスリンアナログ インスリン アスパルト(IAsp)との配合製剤であるインスリン デグルデク/インスリン アスパルト(IDegAsp)(参考:http://www.novonordisk.co.jp/documents/article_page/document/PR_11_07.asp)

insulin degludec (Tresiba)
insulin degludec/aspart(Ryzodeg)

FDA諮問委員会が8:4というところが気にかかる

通常ならこの種の薬剤は圧倒的多数の承認になるはずなのに・・・

24時間持続のはずのランタス・レベミルがそれ以下のパフォーマンスしか無いため、変わる薬剤が必要であることは認識されているはず、だが、それ以上に心血管疾患リスクに対する懸念があるということらしい
http://www.medpagetoday.com/Washington-Watch/FDAGeneral/35854


FDA資料
http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/UCM327017.pdf

Insulin Degludec/Insulin Aspart Administered Once Daily at Any Meal, With Insulin Aspart at Other Meals Versus a Standard Basal-Bolus Regimen in Patients With Type 1 Diabetes: A 26-week, phase 3, randomized, open-label, treat-to-target trial
Irl B. Hirsch, et. al.
Diabetes Care November 2012 35:2174-2181; published ahead of print August 28, 2012



資料を見ると、MACE(心血管疾患重大副作用)に関し軽度だがリスク増加が見られている。

製薬会社の言い分だけを聞くのでは無く、心血管疾患リスクに関して、臨床医は、留意しておく必要がある・・・ってこと

HPVワクチンをめぐる日本の"失われた8年"と、私たちが検証すべきこと

「子宮頸がんワクチン」という呼び方に、以前から違和感があります。 HPVワクチンが子宮頸がん予防に重要であることは間違いありません。日本では女子への定期接種として導入され、子宮頸がん予防を中心に説明されてきたため、この名称が広まった経緯も理解できます。 しかし、このワクチンが...