PCSK9阻害剤：Lp(a)を介した静脈血栓塞栓症治療効果

PCSK9阻害剤はLp(a)低下作用の可能性有り

PCSK9 inhibitors and cardiovascular disease: heralding a new therapeutic era.
Curr Opin Lipidol. 2015 Dec;26(6):511-20. 
doi: 10.1097/MOL.0000000000000239.　

さらに、下肢静脈血栓に関してLp(a)が重要な役割をはたす


序文：

コレステロール値と静脈血栓塞栓症（VTE）のリスクとの関係は不明である。観察研究では、LDL-C値と静脈血栓塞栓症（VTE）リスクの増加との関連性が認められたものもあれば、関連性が認められなかったものもあり、さまざまな研究が行われてきた。
しかし、最近の遺伝学的研究では、潜在的な関連性が示唆されている。メンデル無作為化研究では、個人のコレステロール値が高くなる素因と低くなる素因を持つ遺伝的変異体が自然界に無作為に配置されていることを利用して、LDL-C値が高くなる遺伝的素因を持つ人は、VTEの発症リスクが有意に高いことが明らかになった。　JUPITER無作為化臨床試験では、高コレステロール血症ではないがhs-CRP値が上昇している患者を対象とした高強度スタチン療法により、VTEの発生率が43％減少するという一見一貫した結果が得られた。
しかし、著者らは、これらの結果はLDL-Cの低下ではなく、抗血栓作用や抗炎症作用を含むスタチンの多面的な作用によるものであるとしている。
他の研究では、リポ蛋白（a）(Lp(a))という動脈原性および血栓性の粒子に焦点を当てており、これがVTEリスクの潜在的なメディエーターである可能性が示唆されている研究もあるが、すべてではない。　本研究では、PCSK9阻害薬がVTEのリスクを低下させるかどうかを明らかにし、そのメカニズムを探り、臨床的にも遺伝的にも定義されたリスクサブグループにおける有効性を検討した。

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The Effect of PCSK9 Inhibition on the Risk of Venous Thromboembolism
Nicholas A. Marston , et al.
Originally published29 Mar 2020
https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.046397
https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.046397


背景

コレステロール値と静脈血栓塞栓症（VTE）のリスクとの関係は不明である。我々は、PCSK9阻害が静脈血栓塞栓症のリスクに及ぼす影響を明らかにし、潜在的なメカニズムを探り、臨床的および遺伝的に定義されたリスクサブグループにおける有効性を検討することを目的とした。

方法

FOURIER試験のポストホック解析を行い、evolocumabがVTEイベント（深部静脈血栓症または肺塞栓症）のリスクを低下させるかどうかを検証した。その後、FOURIER試験とODYSSEY OUTCOMES試験のデータを組み合わせてメタ解析を行い、VTEのリスクに対するPCSK9阻害のクラス効果を評価した。また、fourierのベースライン脂質を解析し、evolocumab投与によるVTEの減少を説明する潜在的なメカニズムを検討した。最後に、探索的遺伝子解析をFOURIERで実施し、VTEポリジェニックリスクスコアにより、evolocumabによるVTEの最大の減少が得られる高リスク患者を特定できるかどうかを検討した。

結果

FOURIER試験では、evolocumabによるVTEのHRは0.71（95％CI 0.50-1.00、p=0.05）であり、1年目には効果はなかったが（HR 0.96、[0.57-1.62]）、1年目以降は46％の減少（HR 0.54、[0.33-0.88]、p=0.014）が認められた。FOURIERとODYSSEY OUTCOMESのメタ解析では、PCSK9阻害によりVTEの相対リスクが31％減少した（HR 0.69 [0.53-0.90], p=0.007）。 

ベースラインのLDL-C値とVTEリスクの低下の程度には関係はなかった。 

一方、ベースラインのLp(a)レベルが高い患者では、エボロクマブはLp(a)を33nmol/L減少させ、VTEリスクを48％減少させた（HR 0.52 [0.30-0.89], p=0.017）が、ベースラインのLp(a)レベルが低い患者では、エボロクマブはLp(a)を7nmol/L減少させただけで、VTEリスクには影響を与えなかった（HR 0.087の相互作用、ARR 0.037の不均一性）。 

連続変数としてモデル化した場合、ベースラインのLp(a)濃度とVTEリスクの減少の程度には有意な相互作用が認められた（P=0.04）。多遺伝子リスクスコアは、VTEのリスクが2倍以上増加した患者を同定し、遺伝的リスクが高くない患者と比較して、相対的（相互作用＝0.04）および絶対的なVTEリスクの減少（不均一性＝0.009）が大きいことを示した。

結論

PCSK9阻害はVTEのリスクを有意に減少させる。Lp(a)の減少がこの効果の重要なメディエーターである可能性があり、強力なLp(a)阻害薬が現在開発されていることを考えると、特に関心の高い所見である。

Caravaggio研究：担がん静脈血栓治療へのアピキサバン治療

アピキサバン：エリキュース

静脈血栓塞栓症は、がん患者における死亡および合併症の一般的な原因である。 がん患者では血栓塞栓症と出血の再発リスクが高いため、抗凝固療法は困難であり、これらの患者を対象とした具体的な研究が必要である。
主要なガイドラインでは、がん関連静脈血栓塞栓症の治療に低分子ヘパリンの使用が推奨されており、最近ではエドキサバンやリバロキサバンの使用が追加されている。　しかし、これらの経口薬の臨床的有用性は、低分子ヘパリンに比べて出血のリスクが高く、主に消化管部位で発生するために制限されている。　 経口第Xa因子阻害薬アピキサバンは，静脈血栓塞栓症の一般集団において良好な有効性と安全性を示している。
Caravaggio試験では，がん患者における静脈血栓塞栓症の再発予防において，経口アピキサバンが低分子ヘパリンであるダルテパリンの皮下投与に比べて，大出血のリスクを増加させることなく，非劣性であるかどうかを評価したいと考えた。

Apixaban for the Treatment of Venous Thromboembolism Associated with Cancer
Giancarlo Agnelli,  et al., for the Caravaggio Investigators
DOI: 10.1056/NEJMoa1915103
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1915103


背景

最近のガイドラインでは，がん患者の静脈血栓塞栓症の治療にエドキサバンまたはリバロキサバンの経口投与を検討することが推奨されている。しかし，これらの経口薬の有用性は，使用に伴う出血リスクの増加によって制限されている。

方法

本試験は多国籍、無作為化、治験責任医師主導、非盲検、非臨床試験であり、盲検化された中央アウトカム判定が行われた。急性近位静脈深部血栓症または肺塞栓症の症状を呈しているか、または偶発的に発症したがん患者を対象に、アピキサバン（10mgを1日2回、最初の7日間は1日2回投与、その後は5mgを1日2回投与）またはダルテパリン（体重1kgあたり200IUを1日1回、最初の1ヵ月間は体重1kgあたり200IUを1日1回投与、その後は体重1kgあたり150IUを1日1回投与）を投与する群に無作為に割り付けた。治療は6ヵ月間実施された。主要アウトカムは、試験期間中に客観的に確認された静脈血栓塞栓症の再発であった。安全性の主要アウトカムは大出血であった。

結果

静脈血栓塞栓症の再発は，アピキサバン群で576例中32例（5.6%），ダルテパリン群で579例中46例（7.9%）に認められた（ハザード比，0.63；95％信頼区間[CI]，0.37～1.07；非劣性はP＜0.001）。
大出血はアピキサバン群で22例（3.8％）、ダルテパリン群で23例（4.0％）に発生した（ハザード比、0.82；95％信頼区間[CI]、0.40～1.69；P=0.60）。

結論
経口アピキサバンは，がんに伴う静脈血栓塞栓症の治療において，大出血のリスクを増加させることなく，ダルテパリンの皮下投与に比べて非劣性であった．(Bristol-Myers Squibb-Pfizer Allianceによる資金提供；Caravaggio ClinicalTrials.gov番号、NCT03045406)。

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PRONOMOS:非重大整形外科手術前のDVT症例：リバーロキサバン vs ヘパリン治療

nonmajor下肢整形手術後の血栓塞栓予防へ低分子比重ヘパリンよりRivaroxaban (Xarelto) が優れていたという、PRONOMOSトライアル

直接経口抗凝固剤は、0.2% 対 1.1% (P=0.01) に小さな絶対的な減少とはいえ、主要な静脈血栓塞栓イベント エノキサパリン (Lovenox) と比較して相対的な 75% を削減を示した

出血は、膝靭帯修復、下肢骨折、または膝関節全置換術や人工股関節置換術以外のイベントのために少なくとも2週間の固定が必要な若くて健康な患者群で、大出血または臨床的に関連性のある大出血（1.1% vs 1.0%）と大出血のみ（0.6% vs 0.7%）の両方で群間で差は認めなかった



Rivaroxaban or Enoxaparin in Nonmajor Orthopedic Surgery
List of authors.
C. Marc Samama, et al., for the PRONOMOS Investigators*

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1913808

国際並行群間無作為化二重盲検非劣性試験

下肢非大手術を受けた成人患者で，静脈血栓塞栓症のリスクがあると考えられる患者を，治験責任医師の判断に基づき，リバロキサバンまたはエノキサパリンのいずれかの投与を受けるように無作為に割り付け

大静脈血栓塞栓症の主要評価項目は，

治療期間中の症候性遠位または近位深部静脈血栓症，肺塞栓症，静脈血栓塞栓症関連死，または治療終了時の無症候性近位深部静脈血栓症を複合したもの

リバロキサバンがエノキサパリンに対して非劣性であることが証明された場合、優越性を評価する試験を計画した。

すべてのアウトカムについて、欠損データを考慮して多重インputationを用いた。安全性のアウトカムとしては、大出血（致死的、重篤、または臨床的に明らかな出血、または介入に至る手術部位での出血）と非重篤な臨床的関連性のある出血を想定した。

総症例数は3604例で，1809例がリバロキサバン投与群，1795例がエノキサパリン投与群に割り付け
大静脈血栓塞栓症はリバロキサバン投与群で1661例中4例（0.2％），エノキサパリン投与群で1640例中18例（1.1％）に発現した（多重入力によるリスク比：0.25，95％信頼区間：0.09～0.75，非劣性はP<0 .001="" p="">出血の発生率はリバロキサバン群とエノキサパリン群で有意差はなかった（大出血または臨床的に重要でない出血についてはそれぞれ1.1％と1.0％；大出血についてはそれぞれ0.6％と0.7％）。

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投与法

Prerandomization treatment with low-molecular- weight heparin was allowed for a maximum of 48 hours before surgery (maximum of one dose per 24 hours)....At discharge, patients were provided with sufficient trial drugs for the intended treatment duration (i.e., until the end of immobilization).：還俗術前から不稼働性終了まで継続

American College of Chest Physiciansは予防薬のグレードを「2C」とし、孤立した下肢損傷や下肢固定の患者には予防薬は必要ないことを示唆している。米国外または国際的なガイドラインでもフランスで一般的なように低分子ヘパリンの予防薬の使用を奨励している場合がある。一方で「整形外科の患者集団における課題の1つは、血栓症やその他の外科的出血の合併症のリスクがあるため、外科医側が抗凝固療法を行うことに消極的であることです」「股関節全置換術や膝関節全置換術の文献にある他の多くの研究では、この情報を外科医の手に渡し、適切に使用してもらうにはどうすればよいだろうか？」
https://www.medpagetoday.com/meetingcoverage/acc/85674

慢性腎臓疾患掻痒症への経口Difelikefalin 第２相治験

末梢作動型κオピオイド受容体作動性ペプチド：Difelikefalin



透析皮膚瘙痒症に対する選択的κ受容体作動薬Difelikefalinの有効性と安全性を第Ⅲ相二重盲検プラセボ対照ランダム化比較試験（RCT）

A Phase 3 Trial of Difelikefalin in Hemodialysis Patients with Pruritus
List of authors.
Steven Fishbane, et al.
January 16, 2020
N Engl J Med 2020; 382:222-232
DOI: 10.1056/NEJMoa1912770





Efficacy and safety of oral difelikefalin in stage 3-5 chronic kidney disease patients with moderate-to-severe pruritus: a response analysis from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial
https://casehippo.com/apps/symposium/national-kidney-foundation-2020-spring-clinical-meetings/event/gallery/abstracts?abstractId=1622

序論
そう痒症は、慢性腎臓病（CKD）の非透析患者や血液透析患者に多く見られ、治療法が確立されていない負担の大きい疾患である。Difelikefalin（DFK）は、そう痒症の治療薬として開発されている新規の末梢制限型選択的κオピオイド受容体アゴニストである。

方法
本試験は、第2相、二重盲検、無作為化、プラセボ対照、用量漸増試験で、ステージ3～5のCKD患者269人を対象に、1日1回12週間、DFK経口投与（0.25、0.5、1.0mg）またはプラセボ投与に等しく無作為に割り付けた。主要評価項目は、12週目における1日1回のWorst Itching Intensity Numerical Rating Scale（WI-NRS）スコアの週平均値のベースラインからの変化であった。さらに、治療終了時に完全奏効を示した患者の割合（12週目に1日1回のNRSスコアが0または1となった場合の80％以上）を決定するための追加解析も行われました。

結果
ベースラインのWI-NRSスコアは、DFK（全用量）群で7.1（SD±1.2）、プラセボ群で7.0（SD±1.1）であった。主要評価項目は、DFK 1.0mg群とプラセボ群で達成された（-4.4 vs. -3.3、p=0.018）。治療効果は2週目に明らかになり、12週目まで維持された。DFK 1.0mg投与群では、PBO群と比較して12週目に完全奏効を達成した患者の割合が有意に高かった（37.0％対14.3％、p=0.006）。DFK投与群で最も多く報告された有害事象は、めまい、転倒、下痢、便秘、GERDの悪化であった。

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