Real World:CPAP 中止 vs 継続 生命予後、心不全発生で差

propensity score matchingだけで交絡要素ホントに補正されてるのだろうか？

Propensity  score matching was based on the following factors: patient demographics (age and sex); insurance coverage; socioeconomic status; and comorbidities (stroke, heart failure, peripheral arterial occlusive disease, hypertension, diabetes mellitus, other cardiovascular diseases, chronic obstructive pulmonary disease, bariatric surgery, neurotic disorders, use of psychotropic medication, and kidney diseases). 

そういう疑問がまとわりつく

この文脈での傾向スコアマッチングは、利用可能な情報のみに基づく事後的な処理であるため、いくつかの限界がある。つまり、OSAの重症度、眠気、健康行動、アドヒアランスデータ、肥満度などのOSA曝露とアウトカムとの関係を修正するかもしれない重要な共変量について傾向マッチングを可能にするデータがないのである。いくつかの研究では、眠気の表現型、OSA重症度（すなわち低酸素負荷）、および心血管イベントの発生との間の関連性を取り上げている。  

特にこのアドヒアランスデータの欠如は致命的では？

Relationship between CPAP termination and all-cause mortality: a French nationwide database analysis

Jean-Louis Pépin, et al.

Open AccessPublished:February 14, 2022D

OI:https://doi.org/10.1016/j.chest.2022.02.013

https://journal.chestnet.org/article/S0012-3692(22)00263-X/pdf

【背景】

無作為化比較試験において、持続的気道陽圧（CPAP）療法が死亡率に影響を与えることは証明されていない。しかし、これらの試験には、CPAPの装着率の低さ、患者の選択、死亡イベントの少なさなど、多くの重要な限界がある。

【背研究課題】

ALASKA（nAtionwide cLAimS data laKe for sleep Apnoea）試験の閉塞性睡眠時無呼吸症候群（OSA）患者において、初年度のCPAP療法終了は全死亡にどのような影響を及ぼすか？

【背研究デザインおよび方法】

フランス国民健康保険診療報酬システムデータベース（SNDS）から、18歳以上のすべての新規CPAP使用者のデータを解析した。SNDSには、フランスに住む全個人の99％以上について、医療費償還に関する包括的、個別的、匿名化されたデータが含まれている。OSAの診断は特定の疾患コードに基づき、CPAPの処方は特定の治療方法コードを用いて特定されました。CPAP治療の終了は、フォローアップを担当する呼吸器内科医または睡眠専門医によって引き起こされたCPAPの払い戻しの停止と定義された。初年度に治療を終了した患者とCPAPの使用を継続した患者を傾向スコアでマッチングさせた。主要アウトカムは全死因死亡率とした。3年生存率はKaplan-Meier曲線を用いて可視化した。また、死亡率に寄与する要因も明らかにした。

【結果】

88,007人の患者を含む2つのマッチンググループからのデータが含まれた（平均年齢60歳、64％が男性）。

CPAP療法の継続は、CPAP療法の中止と比較して、全死亡のリスクを有意に低下させた（ハザード比0.61、95％信頼区間0.57-0.65、ログランクp<0.01）。また、CPAP療法を継続した患者と終了した患者では、心不全の発生が少なかった（ハザード比0.77、95%信頼区間0.71-0.82、p<0.01）。

www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

閉塞型睡眠時無呼吸：night-to-night variability

閉塞型無呼吸の検査は保険の縛りもあり１回のみが普通（業者依頼の場合、２回ルーチンに施行してくれる場合もある）

以前は"first night effect"がうるさくて学会で発表する場合やられるので最低２回が普通だったが、最近は保険のため・・・１回での判定が普通になり、NtNVと称せられる変動は日常臨床から省かれてしまった。

“data derived from PSG, respiratory polygraphy or a validated HSAT device (inclusive pulse oximetry)”と書かれており、いわゆる簡易PSGも含むデータのようだ

Night-to-night variability of respiratory events in obstructive sleep apnoea: a systematic review and meta-analysis

https://thorax.bmj.com/content/early/2020/08/13/thoraxjnl-2020-214544

背景 

閉塞性睡眠時無呼吸症候群（OSA）の診断には、１回のみの診断用睡眠試験を使用するのが現状である。しかし、 明確にnight-to-night variability (NtNV) が存在する

 方法 

閉塞性睡眠時無呼吸症候群（OSA）が疑われる、または診断された成人で、複数の睡眠検査を受けた場合の呼吸器イベントの NtNV を評価した。データソースは、2019年1月23日までのPubMed、Cochrane、Embaseとした。エビデンス合成にはランダム効果モデルを用いた。moderator analysisには、mixed-effects regression analysisを行った。 

本研究は PROSPERO（CRD42019135277）に登録

結果

同定された2143論文のうち、3250人の参加者からなる24研究が含まれていた。 

1st nightと2nd nightの平均Apnoea-Hypopnoea Index (AHI) difference 差は-1.70/時（95％CI -3.61～0.02） 

REM time difference (first to second night) は、平均AHIの差と有意に正の相関（β係数0.262（95％CI 0.096～0.428））。 

平均では、全参加者の41％（95％CI 27％～57％）が、from night to nightの respiratory events＞10/hourの変化を示した。 

さらに、被験者の49％（95％CI 32％～65％）では、sequential 睡眠試験で OSA severity class (severity thresholds at 5/hour, 15/hour and 30/hour) の変動が1回以上の変動があった

 

診断閾値(5/hour, 10/hour or 15/hour)に応じて、各々、平均12％（95％CI9％～15％）、12％（95％CI8％～19％）、10％（95％CI8％～13％）の患者が、”first night due to single night testing”のために診断不能となっていたことが分かる

結論 

連続した2つの試験夜の平均AHIにはグループレベルでの有意差はなかったが、呼吸器イベントの個人内NtNVには顕著な差があり、OSAが疑われる患者の誤診と誤分類につながっていた。

EAN/ERS/ESO/ESRS statement ：睡眠障害と卒中リスク

診療として卒中を対象とする医療機関で睡眠時無呼吸症候群を扱うところが増えていると感じる。ニーズに比べPSG施設少ないと思うから好ましいとは思うが・・・睡眠学会が利権を・・・


EAN/ERS/ESO/ESRS statement on the impact of sleep disorders on risk and
outcome of stroke
https://erj.ersjournals.com/content/erj/55/4/1901104.full.pdf
ERS OFFICIAL DOCUMENTS
EAN/ERS/ESO/ESRS STATEMENT

睡眠障害は一般人口に非常に多く、罹患率と死亡率の主要な原因の一つである脳卒中と双方向に関連している可能性がある。
 4大学会は、神経学、脳卒中、呼吸器医学、睡眠医学、方法論の専門家からなるタスクフォースを設置し、潜在的な関連性と治療の影響に関するエビデンスを批判的に評価した。

 13の研究課題は、段階的な階層的アプローチを用いたシステマティックな文献検索で評価された：第1に、システマティックレビューおよびメタアナリシス、第2に、システマティックレビュー/メタアナリシスよりも後の一次研究。

 合計445件の研究が評価され、88件が含まれた。現在のエビデンスと臨床実践に関する記述を作成した。
重度の閉塞性睡眠時無呼吸（OSA）は、特に若年から中年の患者において、脳卒中の発症リスクを2倍に高める。　継続的な気道陽圧（CPAP）は、特に治療法を遵守している患者では、脳卒中リスクを低下させる可能性がある。

脳卒中患者ではOSAの有病率が高く、ポリグラフで評価できる。

 重度のOSAは脳卒中再発の危険因子であり、脳卒中死亡率と関連している可能性があるが、CPAPは脳卒中転帰を改善する可能性がある。
不眠症が脳卒中リスクを増加させるかどうかは明らかではないが、不眠症の薬物療法が脳卒中リスクを増加させる可能性がある。
Restless limb syndromeではないが、睡眠中のPeriodic limb movements (PLMS)は、 脳卒中リスクの増加と関連している可能性がある。　予備的なデータでは、脳卒中後の不眠症とRLSの頻度が高く、脳卒中の転帰があまり好ましくないこととの関連が示唆されているが、治療データは乏しい。

 全体的に、OSAと脳卒中との関係についてのエビデンスベースは最も良く、積極的な診断と治療を支持するものである。
特に不眠症およびRLS/PLMSと脳卒中との関連については、研究のギャップが残っている。



Sleep disorders as risk factors for stroke

• Sleep disordered breathing 9 SR/MA, 14 studies Severe OSA doubles the risk of stroke
• Treatment of sleep disordered breathing 4 SR, 4 studies CPAP may reduce the risk of stroke in patient using it >4 h per day
• Insomnia 2 SR/MA, 2 studies Uncertain effect of insomnia on risk of stroke
• Treatment of insomnia 3 studies Treatment with BDZ/BDZR may increase the risk of stroke
• RLS/PLMS 3 SR/MA, 2 studies RLS does not/PLMS may increase the risk of stroke
• Treatment of RLS/PLMS None No statement can be made

Sleep disorders and stroke outcome

• Sleep disordered breathing 2 SR/MA, 5 studies OSA increases the risk of stroke recurrence and may increase long-term mortality
• Treatment of sleep disordered breathing 2 SR/MA, 9 studies CPAP is feasible in stroke patients and may improve outcome

• Insomnia 8 studies No statement can be made
• Treatment of insomnia 1 study No statement can be made

• RLS/PLMS 1 SR/MA, 8 studies RLS may be be associated with a less favourable outcome
• Treatment of RLS/PLMS None No statement can be made

睡眠時無呼吸症候群：AHI＝重症度という幻想

「令和」発表で、pubmed検索　
案の定、”Showing results for reina. Your search for reiwa retrieved no results.”

"heisei"だと、420あるんですけどね・・・

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この報告によると

• 睡眠時間の短さ→昼間の眠気
• 閉塞型睡眠時無呼吸→肥満、高血圧、脂質異常リスク

と、分けられる

Epworth 睡眠スケールで、閉塞型睡眠時無呼吸をスクリーンするのが標準だと思うのだが、AHI5以上検知感度6割強で、スクリーンとしては感度悪いし、客観的睡眠計測で補正する必要ありそうな・・・

「新幹線運転手居眠り」から日本では周知されはじめた睡眠時無呼吸症候群、眠気＝睡眠時無呼吸症候群という直感が臨床の場で浸透されすぎているのかもしれない

もう一度、昼間の眠気に関しては睡眠時間について検証が必要かもしれない。

最初の文献の結論は・・・
「【昼間眠気】客観的睡眠時間測定加味すると・・閉塞型睡眠時無呼吸より睡眠時間の短さが重要」

OSA, Short Sleep Duration, and Their Interactions With Sleepiness and Cardiometabolic Risk Factors in Adults

The ELSA-Brasil Study

Luciano F. Drager, et al.

CHEST 

DOI: https://doi.org/10.1016/j.chest.2018.12.003

【序文】閉塞型睡眠時無呼吸(OSA)と短い睡眠時間(short sleep duration : SSD)は昼間の症状と心血管代謝deregulationと関連する。しかし、OSA着眼研究が大多数で、SSD評価はされてないし、逆もしかり。目的はOSA、SSDの関連性、眠気と心血管リスク要素の相互関連を大規模成人コホートで検討

【方法】ブラジル長軸的研究:Brazilian Longitudinal Study of Adult Health (ELSA-Brasil) 連続被検で臨床評価、睡眠アンケート、家庭睡眠モニタリング、actigraphy施行。

OSAはAHI 15イベント/h以上。SSD 6時間未満

【結果】2,064名データ最終解析(男性 42.8%;平均年齢 49±8歳）

全体頻度 OSA 32.9%、SSD 27.2%

多寄与因子補正後、過剰眠気はSSDと独立して相関 (OR, 1.448; 95% CI, 1.172-1.790)し、OSAでは相関せず (OR, 1.107; 95% CI, 0.888-1.380)

SSDのOSAとの相互作用は有意ではない

明らかな肥満 (OR, 3.894; 95% CI, 3.077-4.928)、高血圧 (OR, 1.314; 95% CI, 1.035-1.667),、脂質異常(OR, 1.251; 95% CI, 1.006-1.555) は独立してOSAと相関するが、SSDとは相関せず

同様に、OSAのSSDとの関連は有意ではない

SSD5時間未満あるいは連続睡眠時間という項目を検討に加えても、心代謝リスク要素との相関性の無さは変わらない

【結論】客観的睡眠時間の少なさは昼間の眠気と独立して関連するが、閉塞型睡眠時無呼吸では関連認めず。逆に、閉塞型睡眠時無呼吸は独立して肥満、高血圧、脂質異常と関連するが、客観的睡眠時間の短さとは関連せず

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次の文献の結論は
「AHIより覚醒閾値低下と関連したイベント時間の短さが生命予後と関連」


そもそも、AHIという指標は、生じる低酸素血症、睡眠断片化、イベント毎の期間、そしてイベントの分布などの情報、体位毎、夜間、睡眠ステージ毎の情報が無視されている。arousal thresholdや間接指標としのて呼吸イベントの時間などの情報が含まれてないため、イベント持続時間を計測、低酸素血症、高炭酸ガス血症、end inspiratory effortなどを生理的ストレッサーとして指標化する報告が最近なされている。


Apnea–Hypopnea Event Duration Predicts Mortality in Men and Women in the Sleep Heart Health Study
Matthew P. Butler , et al.
AJRCCM Vol. 199, No.7 Apr 01,2019
https://doi.org/10.1164/rccm.201804-0758OC       PubMed: 30336691

序文: 閉塞型睡眠時無呼吸は死亡率リスク要素だが、その診断metricであるAHIは予後因子としてはpoor。AHIは患者個体内・患者間の生理学的変動、例えば低酸素血症・睡眠断絶化をcaptureできないため、気道虚脱、化学受容体negative feedback loop gain、arousal thresholdなどの病態生理変動の差を反映できない。

目的: 呼吸イベント時間、arousal thresholdのheritable sleep apnea traitが総死亡率を反映するかの検証

方法: 前向き居住者ベースコホート　Sleep Heart Health Studyにおいてイベント時間の機能として死亡リスクをCox比例ハザードにて推定。

測定と結果: フォローアップ11年間で、5,712名被検者中死亡1,290。
住民統計要素(平均年齢 63歳、女性 52%)、AHI(平均 13.8 ; SD 15.0、喫煙 、明瞭な心代謝疾患といった要素補正後、最も短いduration event分位ほど他の分位に比較して総死亡ハザード高い：1.31 (95% 信頼区間, 1.11–1.54).

この相関は男女とも観察され、中等度睡眠時無呼吸で最も強い相関であった　(ハザード比, 1.59; 95% 信頼区間, 1.11–2.28)

結論 ：相対的に短いrespiratory event durationは、低arousal thresholdのマーカーとして、男女とも死亡率予測要素。respiratory event短い症例では換気不安定 and/or 自律神経augmented responseを有し、健康有害事象尤度増加し、閉塞型無呼吸の生理学的変動評価として重要であろう

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イベント時間は女性やアフリカ系アメリカ人など短く genetic locus (rs35424364)というラテンヒスパニック系アメリカ人に多いなど遺伝的な関連性あり
AHIの数値にかかわらず、睡眠障害にばらつきがあり、
1）より軽い睡眠ステージでも覚醒が生じる
2）同じ睡眠ステージでも化学受容体や、呼吸努力が生じ覚醒閾値が低く、
3）化学受容体からの反応が迅速すぎる(低酸素高炭酸ガス血症への化学受容体反応性、loop gainの増加）
など機序で生じると考察