遺伝性アルツハイマー病:髄液Aβ42濃度高いほど認知機能正常→治療ターゲットの変更すべき時機なのかもしれない

" アルツハイマー病：ADの原因となる遺伝子変異を有するアミロイド陽性者では、CSF Aβ₄₂レベルが高いほど認知機能が正常である"という治療ターゲット変更を示唆する研究

High Soluble Amyloid-β42 Predicts Normal Cognition in Amyloid-Positive Individuals with Alzheimer’s Disease-Causing Mutations
Sturchio, Andreaa, et. al.
Keywords: Alzheimer’s disease, amyloid-β , atrophy, cognition, FDG-PET
DOI: 10.3233/JAD-220808
Journal: Journal of Alzheimer's Disease, vol. Pre-press, no. Pre-press, pp. 1-15, 2022
https://content.iospress.com/articles/journal-of-alzheimers-disease/jad220808

背景
アルツハイマー病（AD）リスクのあるアミロイド陽性者では、可溶性42-アミノ酸アミロイドβ（Aβ₄₂）の高値が正常な認知機能と関連している。この関係が遺伝的コホートにおいて縦断的に適用されるかどうかは不明である。

目的
アルツハイマー病（AD）原因変異（APP、PSEN1、PSEN2）を有するアミロイド陽性者において、高Aβ₄₂が、脳アミロイド、脳脊髄液（CSF）リン酸化タウ（p-tau）、総タウ（t-tau）の低レベルよりも高い程度に正常認知機能を維持するという仮説を検証することである。

方法
認知機能の進行は、3年間の臨床的認知機能評価（CDR＝0：正常認知、0.5：超軽度認知、1：軽度認知）の上昇と定義された。アミロイド陽性は、ピッツバーグ化合物B陽電子放射断層撮影法（PiB-PET）による標準取り込み値比（SUVR）≧1.42と定義された。相対リスク（RR）の推定には修正ポアソン回帰モデルを用い、発症年齢、性、教育、APOE4状態、追跡期間を調整した。結果は、Cox回帰を含む複数の感度分析で確認された。

結果
232人の突然変異体保有者のうち、108人がベースラインでPiB-PET陽性であり、3.3±2.0年後に43人（39.8%）が進行の基準を満たした。可溶性Aβ₄₂値は、CDR非進行者ではCDR進行者より高かった。Aβ₄₂の高値は、SUVRの低値（RR, 0.81; 95% CI, 0.68-0.96; p = 0.018）よりも低い進行のリスクを予測した（調整後RR, 0.36; 95% CI, 0.19-0.67; p = 0.002）。進行リスクの低さを予測するCSF Aβ₄₂値は、SUVR値が高いほど増加した。

結論
ADの原因となる遺伝子変異を有するアミロイド陽性者では、CSF Aβ₄₂レベルが高いほど認知機能が正常であることが予測される。

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40Hz光(‘gamma wave entrainment using sensory stimuli’ (GENUS))とアルツハイマー病治療

 アルツハイマー病（AD）は歴史的に見ても，脳疾患を薬物を使わずに治療する方法としては，脳の内部や外部から電気パルスを照射して脳を刺激する方法や，脳の外部から磁気パルスを照射して脳を刺激する方法などがある。　Chanらが，さまざまな脳疾患に対する電気けいれん治療や脳深部刺激など，このような磁気・電気的介入の研究とその利点・欠点を論じ，これらの介入が脳振動とどのように関連するかについてコメントしている

Chanらのレビューの要点は、脳の振動、特にガンマ振動をターゲットにして、感覚入力を使ってガンマ振動を同調させることで病気を治療するという、薬物を使わない別のアプローチである。

 

Li-Huei Tsai らはAD治療の新しいアプローチを 脳のγ波と鑑賞する" 40-Hz blinking light"連日使用にて、グリア細胞を活性化しParkinson’s disease (PD)病態を軽減しいくつかのマウスPDモデルでの脳機能改善も見いだした。

 

 

 

Schematic illustration of the suggested effect of 40-Hz light or sound stimulation on brain waves, and how entrained gamma waves activates microglia, leading to removal of amyloid plaques. Illustration by Mattias Karlén.

 

 ‘gamma wave entrainment using sensory stimuli’ (GENUS)がマウスADモデルで有効か、ADにおいて有益かについてフォーカスしたもの

Induction of specific brain oscillations may restore neural circuits and be used for the treatment of Alzheimer's disease
D. Chan, H.-J. Suk, B. Jackson, N. P. Milman, D. Stark, S. D. Beach, L.-H. Tsai
First published: 22 June 2021
https://doi.org/10.1111/joim.13329
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/joim.13329

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解説記事：

The magics of 40 hertz

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/joim.13331?af=R

Gamma oscillationは、脊椎動物の記憶の符号化と想起に不可欠である。Chanらは、海馬におけるGamma oscillationが、高速スパイクを持つバスケット細胞によってどのように生成・維持されているか、また、Gamma oscillationが入ってくる感覚刺激のゲートとなっているという仮説についてレビューしている。いくつかのADモデルマウスや老化した正常なマウスにおける40Hz光の効果に関する研究は、確かで有望である。このように、一定の光（暗闇ではなく）、ランダムな周波数、低い周波数（20HZ）、高い周波数（80Hz）などの代替手段はどれも効果的ではありません。40Hzの音を使った研究でも同様の結果が得られており、光と音の両方を使った治療は部分的に加算され、前頭前野を含めることで脳の病理に対するポジティブな効果がより広い範囲に及ぶことになりました。最近の研究では，GENUSの効果は使用する動物モデルによって異なり，例えば，炎症性病理を有するマウスモデルではミクログリアの数が減少するが，より多くのミクログリアが必要とされるADモデルでは増加することが示唆されている[7]。

最近では，人間の脳においても，視覚および聴覚に基づく40Hzの刺激が，広い範囲でGamma oscillationを効果的に同調させることが明らかになっている[ J Alzheimers Dis . 2019;70(1):171-185. doi: 10.3233/JAD-190299.]。堅牢な動物実験データと、非侵襲的な治療法であることから、次は（早期）AD患者を対象としたGamma oscillation同調療法の臨床試験が行われることになるだろう。私たちは指をくわえて見ています。さらに、脳波同調療法は、脳虚血を含む他の脳疾患の治療にも有用になるかもしれない。Chanらは、頸動脈の一時的な閉塞によって損傷を受けたマウスの海馬錐体ニューロンが、どのようにして救済されるかについて述べている。そのメカニズムは明らかではないが、40Hzのプロトコルの効果の一つとして血管拡張があると報告している。最後に、Chanらは、脳波の記録が前臨床のADの段階を発見するのに役立ち、早期の介入を可能にすることについて述べている。

40Hzの光や音の信号を毎日比較的短時間浴びることで、いくつかのトランスジェニックマウスモデル（5xFAD、APP/PS1、Tau P301S）や、重要なことに加齢した正常なマウス（C57BL/6J）でADの症状が改善されるという注目すべき発見（Chanら）は、ヒトでの確かな効果が発表される前から、市販の装置の大当たりとなっている。自宅での自己治療のために、誰でもこのような装置を買うことができます。さらに、運動をすると40Hzの光の点滅の効果が高まるようで[ Alzheimers Res Ther . 2020 May 20;12(1):62. doi: 10.1186/s13195-020-00631-4. ]、今後のエクササイズバイクには光と音の点滅装置が搭載されることが示唆されている。また、なぜ感覚入力が2つだけなのか？味覚や嗅覚の生理的な反応速度は40Hzの刺激効果を感じるには遅すぎるかもしれませんが、40Hzの触覚は興味深いのではないでしょうか？スポーツ選手が筋肉痛になったときのために、33Hz、43Hz、53Hzといった異なる周波数に設定できるマッサージ機器が市販されています。

脳の病気や怪我は、障害調整生存年（DALYs）で計算すると、ヨーロッパの全疾病負担の35％を占め、年間約8,000億ユーロの費用がかかっています。他の高所得国でも同様の状況です。脳の病気や怪我の中では、気分障害と認知症が最もコストの高い疾患であり、認知症と脳腫瘍が最も高いコスト/個人に関連しています[10]。このように、ADの新しい有効な治療法は、患者とその家族にとっての価値に加えて、国レベルでの経済的な利益につながることは明らかです。

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アルツハイマー病：血中 P-tau217はtau-PET検査は同等？

plasma P-tau217 と tau-PET 検査で判別能差がなかったのが一番かな？

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図2Cに注目

アルツハイマー病：AD診断法が近年改良され、ポジトロン断層撮影法（PET）や脳脊髄液（CSF）分析を用いて病因（βアミロイド（Aβ）やタウ）を特定できるバイオマーカーが開発された。

具体的には、

• Aβ-PET
• tau-PET
• CSF Aβ42:Aβ40 ratio
• CSF tau phosphorylated at threonine 181 (P-tau181)

さらに改良され

• SF P-tau217 (phosphorylated at threonine 217) 

CSF P-tau181よりもCSF P-tau217（トレオニン217でリン酸化されている）の方が精度が高いことが明らかになっている (Nature Communications volume 11, Article number: 1683 (2020))

本研究の主な目的は、臨床的に診断されたAD認知症と他の神経変性疾患、および神経病理学的に定義されたADとAD以外の人を区別するために、ADに対する血漿P-tau217の診断精度を決定することと、血漿P-tau217の精度は、他の主要な血漿、CSF、PET、磁気共鳴画像（MRI）バイオマーカーと比較すること

第二の目的は、常染色体優性ADにおける血漿P-tau217レベルの上昇年齢と、神経病理学またはタウPETを用いて決定されたAD様のタウ病理学と血漿P-tau217レベルが関連しているかどうか検討すること

３つのコホートでの以下の検討を含む研究

• Association Between Plasma P-tau217 and AD in the Neuropathology Cohort (Cohort 1)
• Discriminative Accuracy of Plasma P-tau217 for AD vs Other Neurodegenerative Diseases in the BioFINDER-2 Study (Cohort 2)
• Relationship With Tau-PET, Aβ-PET, and CSF P-tau217 in the BioFINDER-2 Study (Cohort 2)
• Findings From the Autosomal-Dominant AD Cohort (Cohort 3)

Discriminative Accuracy of Plasma Phospho-tau217 for Alzheimer Disease vs Other Neurodegenerative Disorders

Sebastian Palmqvist, et al.

JAMA. Published online July 28, 2020. 

doi:10.1001/jama.2020.12134

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2768841

キーポイント

質問 アルツハイマー病と他の神経変性疾患との鑑別のための血漿中ホスホ-tau217（P-tau217）の鑑別精度は？

所見 3 つのコホートから選ばれた 1402 名を対象とした横断的研究において、血漿 P-tau217 はアルツハイマー病と他の神経変性疾患とを識別した（神経病理学的に定義されたコホートでは 0.89、臨床的に定義されたコホートでは 0.96 の受信機操作特性曲線下面積を示した）。

意味 血漿中のP-tau217はアルツハイマー病と他の神経変性疾患を識別することができたが，今後，非選択的で多様な集団における知見を検証し，アッセイを最適化し，臨床医療におけるその潜在的な役割を決定するためには，さらなる研究が必要である。

抄録

重要性 現在のアルツハイマー病（AD）の診断検査アプローチには限界がある。

目的 

血漿中のスレオニン217リン酸化タウ（P-tau217）をADの診断バイオマーカーとして検討する。

デザイン、設定、および参加者 

3つの横断的コホート。アリゾナ州を拠点とする神経病理学コホート（コホート1）で、ADを有する34人の参加者とADを有さない47人の参加者を含む（登録日、2007年5月～2019年1月）；スウェーデンのBioFINDER-2コホート（コホート2）で、認知障害のない参加者（n = 301）と軽度認知障害（MCI）（n = 178）、AD認知症（n = 121）、その他の神経変性疾患（n = 99）を臨床的に診断された患者を含む（2017年4月～2019年9月）。およびPSEN1 E280A変異キャリア365人および257人の変異非キャリアを含むコロンビアの常染色体優勢AD親族（コホート3）（2013年12月～2017年2月）

エクスポージャー 

血漿P-tau217

主なアウトカムと測定 

一次アウトカムは、血漿P-tau217のADに対する識別精度（臨床診断または神経病理学的診断）であった。副次的転帰は、タウ病理学（神経病理学またはポジトロン断層撮影法[PET]を用いて決定）との関連性であった。

結果 

平均年齢は、コホート1で83.5歳（SD、8.5歳）、コホート2で69.1歳（SD、10.3歳）、コホート3で35.8歳（SD、10.7歳）であり、コホート1では38％が女性、コホート2では51％、コホート3では57％が女性であった。

コホート1では、死亡前の血漿P-tau217は、血漿P-tau181およびニューロフィラメント軽鎖（NfL）よりも有意に高い精度で、神経病理学的に定義されたADと非ADとを鑑別した（曲線下面積[AUC]、0.89［95％CI、0.81-0.97］）（AUC範囲、0.50-0.72；P < 0.05）。

コホート2における血漿P-tau217の臨床的AD認知症対他の神経変性疾患の識別精度（AUC、0.96［95％CI、0.93-0.98］）は、血漿P-tau181、血漿NfL、MRI測定値よりも有意に高かった（AUC範囲、0.50-0.81；P < 0.05）。 50-0.81；P＜0.001）と比較して有意差はなかったが、脳脊髄液（CSF）P-tau217、CSF P-tau181、およびtau-PETと比較して有意差はなかった（AUC範囲、0.90-0.99；P＞0.15）。

コホート3では、PSEN1変異キャリアの血漿P-tau217レベルは、非キャリアと比較して、変異キャリアのMCI発症の推定20年前である約25歳以上から有意に高かった。

血漿中P-tau217レベルは、コホート1ではβアミロイドプラーク (Spearman ρ = 0.64; P < .001)を有する参加者ではtau tanglesと相関したが、βアミロイドプラーク（スピアマンρ＝0.15；P＝0.33）を有しない参加者では相関しなかった。

コホート2では、血漿P-tau217は、血漿P-tau181、血漿NfL、CSF P-tau181、CSF Aβ42:Aβ40比、およびMRI測定（AUC範囲、0.93［95％CI、0.91-0.96］）よりも有意に高い精度で、異常対正常のタウ-PETスキャンを弁別した（AUC範囲、0.93［95％CI、0.91-0.96］）。 67～0.90；P＜0.05）であったが、CSF P-tau217と比較して性能に有意差はなかった（AUC、0.96；P＝0.22）。

結論と関連性 

3つのコホートから選ばれた1402人の参加者の中で、血漿P-tau217は、確立された血漿およびMRIベースのバイオマーカーよりも有意に高い精度でADを他の神経変性疾患から識別し、その性能は主要なCSFまたはPETベースの測定値と有意な差はなかった。

本試験法を最適化し、選択されていない多様な集団での結果を検証し、臨床治療における本試験法の潜在的な役割を決定するためには、さらなる研究が必要である。

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LATE:アルツハイマー病には別の病型の認知症が紛れ込んでいる

JAMA誌でのLATEの紹介

だれしもが、too lateと突っ込みを入れたくなる

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"limbic-predominant age-related TDP-43 encephalopathy, or LATE. Aptly named, LATE strikes “the oldest old”—usually those in their 80s and 90s—causing progressive memory loss.":LATE（Limbic-predominant age-related TDP-43 encephalopathy、大脳辺縁系優位型老年期TDP-43脳症）



アルツハイマー患者、実は別の種類の認知症か＝国際研究
2019年05月1日
https://www.bbc.com/japanese/48116477


今回の研究では、アルツハイマー型と診断された患者の最大で3分の1が、実はLATEである可能性があるとしている。また、アルツハイマー型とLATEは併発することもあるという。

LATEは80歳以上が罹患するもので、この年齢グループでは5人に1人の割合で症状が確認された。

調査チームはこのことから、公衆衛生におけるLATEの影響は大きいと指摘した。

「アルツハイマー型に有効だといわれていた試験薬はLATEには効果がない。これは今後の試験で、被験者に重要な選択をもたらすだろう」

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stereotypical TDP-43 proteinopathy

Limbic-predominant age-related TDP-43 encephalopathy (LATE): consensus working group report
Peter T Nelson, Dennis W Dickson, John Q Trojanowski, Clifford R Jack, Patricia A Boyle, Konstantinos Arfanakis, Rosa Rademakers, Irina Alafuzoff, Johannes Attems, Carol Brayne ... Show more
Brain, Volume 142, Issue 6, June 2019, Pages 1503–1527, https://doi.org/10.1093/brain/awz099
https://academic.oup.com/brain/article/142/6/1503/5481202

この疾患の症状はアルツハイマー病の症状に類似しているため、レーダーに引っかからなかった。鍵となる違いは剖検所見で、" buildup of misfolded TAR DNA-binding protein 43 (TDP-43) primarily in limbic brain regions"が特徴：辺縁系主体TDP-43 misfoldの形成である。このmisholdされたTDP-43はアルツハイマー病とLATEの違いである。

LATEではアルツハイマー病の脳脊髄液バイオマーカーを持たず、脳画像イメージマーカーを呈しない事の説明にもなる。TDP-43封入体はβアミロイド斑やTau蛋白のtangleと某健常共存し、LATEとアルツハイマー病のhand in hand状態も存在。

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アルツハイマー病の治療治験進行がはかばかしくない理由の一つにLATEの存在があるのかもしれない。

アルツハイマー病リスクは近親家族系譜に強く関連

いつも思うが注意必要と思う

第１度近親：first-degree relatives (FDR) The parents, siblings, or children of an individual.（両親、同胞＝兄弟姉妹、子供）　≠　（日本の法律上の”第一親等”：ある人とその父母、その子および子の配偶者との関係）
第２度近親：　　 uncles, aunts, nephews, nieces, grandparents, grandchildren, half-siblings, and double cousins
第３度近親： blood relative which includes the individual’s first-cousins, great-grandparents or great grandchildren


アルツハイマー病では症例全体の5％未満である3つの遺伝子異常常染色体若年性家族性アルツハイマー病(amyloid precursor protien and preseenilin 1, -2)があるが、殆どは家族歴でなく散発性とされる。家族系譜を作成すると散発性と思われている場合でも家族歴が発症に関与していることが明らかになった。
APOE遺伝子 e4-alleleの1つのcopy数存在はAD症例の 56%で観られ、リスクとしては3倍、2 copy数はADの11％で8-12倍もリスク増加する。



Relative risk for Alzheimer disease based on complete family history
Lisa A. Cannon-Albright, et al.
Neurology, First published March 13, 2019, 
DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000007231
open access:https://n.neurology.org/content/neurology/early/2019/03/13/WNL.0000000000007231.full.pdf

【目的】アルツハイマー病（AD）リスクの遺伝的要素について近親者に焦点を当てる。家族歴全体を考慮すると、リスク推定値の正確性と有用性が向上する可能性がある。

【方法】ユタ州の死亡診断書にリンクされた1800年代のユタ州・パイオニア系譜を含む母集団リソースを使用して、一親等から三親等の親族を含む特定の家族歴系譜に基づきADの相対リスクを推定。

【結果】罹患した第一度近親者（FDR）はいずれもADのリスクを有意に増加させた（1 FDR：相対リスク［RR］ 1.73、95％信頼区間［CI］ ［1.59  -  1.87］； 2 FDR：RR 3.98 ［3.26  -  4.82］）。 ];≥3 FDR：RR 2.48 [1.07  -  4.89];≥4 FDR：RR 14.77 [5.42  -  32.15]）。
罹病関連第二度近親者（SDR）は、関連FDRの存在下でもリスクを増大（FDR = 1、SDR = 2：RR 21.29 [5.80-54.52]）。第3度近親者のみのAD（TDR）でもリスクを高めた（FDR = 0、SDR = 0、TDR≧3：RR 1.43 [1.21-1.68]）。

父親の遺伝と比較した、母親に基づくリスクの差については、さまざまな証拠が観察されました。同等の家族歴を持つ女性よりも男性のリスクが高く、家族の死亡年齢にかかわらず、少なくとも1人がFDRに罹患した個人のリスクが高いことが観察された。

【結論】家系図の拡張データから確認された家族歴に基づくADのRRのこの母集団ベースの推定は、遺伝的遺伝因子が直近の近親者を超えて広がる幅広い影響を持つことを示している。
医療提供者は、ADのリスクについて患者や家族に相談する際に、家族歴の完全な一群を考慮すべきです。

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母系と父系でやや影響が異なる・・・

Differences for paternal vs maternal family history were noted for the second-degree relationships considered. Individuals with a maternal affected SDR (mother’s brother or mother’s sister) had significantly elevated RR, while individuals with a paternal affected SDR (father’s brother or father’s sister) did not.

ε4ホモ接合体などを含め集中的予防介入検討が必要なのだろうが・・・

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アルツハイマー病発症前に血中NfL変化著明

家族性アルツハイマー病の症状出現16年前に血中の変化、特にNfLの変化が重要

アルツハイマー病発症予測可能となるかも

Serum neurofilament dynamics predicts neurodegeneration and clinical progression in presymptomatic Alzheimer’s disease
Nature Medicine, Letter | Published: 21 January 2019
https://www.nature.com/articles/s41591-018-0304-3


gene mutation (APP, PSEN1, PSEN2) の1つ以上保有DIAN(Dominantly Inherited Alzheimer's Network)被検者

血中NfL変化率は症状前から発症段階でピークとなり、MRIの脳皮質菲薄化と関連

アルツハイマー病及び他認知症に臨床的評価のための臨床実践ガイドライン

アルツハイマー病及び他認知症に臨床的評価のための臨床実践ガイドライン（Altzheimer's Association）previewが年次集会にて報告



PRESS RELEASE
First Practice Guidelines for Clinical Evaluation of Alzheimer's Disease and Other Dementias for Primary and Specialty Care
https://www.alz.org/aaic/releases_2018/AAIC18-Sun-clinical-practice-guidelines.asp


https://www.alz.org/aaic/downloads2018/Sun-clinical-practice-guidelines.pdf

核心的推奨部分
● 中年、高齢者において、自己申告もしくは世話人、臨床家により認知・行動・機能変容を報告された場合、タイムリーな評価がなされるべき
● 適切な評価せず"正常加齢現象”と誤ってはならない
● 評価は患者・医師だけで無く、care-partnerのともにあるべき(e.g. 家族、親友）

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office-based examinationに関して、"cognitive-behavioral symptom"評価のためmetal status exam必要で、認知・気分；行動評価し、神経学的検査を行い、"Cognitive Behavioral Syndrome"診断を行う。しかしながら、十分informativeとは言えない。"A"

cognitive-behavioral symptomの時は、複層的（multi-tiered）かつ個別的評価必要
(e.g. 最下欄参照 tier 1：TSH、ビタミンB12、ホモシシテイン、CBC（分類）、代謝指標（カルシウム、マグネシウム、肝機能）、ESR、CRP、場合によってはGdなしの脳MRI) "A"

不確定なら、tier2-4と進む

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"The most important guideline may be the first one: patients who have cognitive, behavioral, or functional changes should be evaluated”

評価の対象は、認知、行動、機能の変化を生じた場合

未診断率が高く、典型的あるいは急激進行性の認知・行動症状を有する場合、専門医療受診・診断が名なされるべきだが、一方、"treatable disease or disorder"の診断されるべき症例の明確化も必要。

アルツハイマー病として認知障害・認知症の治療を受けている一定部分に、疾患ではない場合がある
Imaging Dementia—Evidence for Amyloid Scanning (IDEAS) Study (IDEAS)では、PET画像にてMCIの45％程、認知症の30％程に脳内アミロイド沈着がなく、アルツハイマー病否定されるべきものであった。
ガイドラインでは、診断と検査結果に関する明確なコミュニケーションを要求している。数年前のアルツハイマー学会調査によるとアルツハイマー病の患者やケア者の45％が医師からその診断名を聞いてない。late-stageや生存期間数ヶ月という状況なら、尊厳をもって対応すべき。

推奨グレード"A"


【参考】
アルツハイマー病のmulti-tiered testing

アルツハイマー病：HHV-6A、HHV-7関与？

アルツハイマー病にヘルペスウイルス関与か 米の研究班　 2018年6月22日 9時14分
https://www3.nhk.or.jp/news/html/20180622/k10011490541000.html

アメリカのマウントサイナイ医科大学などのグループは、亡くなった人から提供された脳を調べ、アルツハイマー病との関わりを解析した結果を21日、科学雑誌「ニューロン」に発表しました。

それによりますと、脳の中に見られるウイルスの痕跡を調べた結果、アルツハイマー病だった人の脳には、そうでない人の脳と異なり、２種類のヘルペスウイルスの痕跡が多く見られることがわかったということです。ヘルペスウイルスはほとんどの人が幼い時期に感染し、高熱や発疹を引き起こす原因にもなるものです。

原著：
Multiscale Analysis of Independent Alzheimer’s Cohorts Finds Disruption of Molecular, Genetic, and Clinical Networks by Human Herpesvirus. Neuron, 2018; DOI: 10.1016/j.neuron.2018.05.023


解説：https://www.sciencedaily.com/releases/2018/06/180621121914.htm

They found that human herpesvirus DNA and RNA were more abundant in the brains of those diagnosed postmortem with Alzheimer's disease and that abundance correlated with clinical dementia scores. And the two viruses they found to be most strongly associated with Alzheimer's, HHV-6A and HHV-7, were not as abundant in the brains of those with other neurodegenerative disorders. When they constructed networks that modeled how the viral genes and human genes interacted, they were able to show that the viral genes were regulating and being regulated by the human genes -- and that genes associated with increased Alzheimer's risk were impacted.

アルツハイマー病：エクソームの役割 治療可能性

exosomeは単なる老廃物のゴミ袋と思われていたが、情報伝達を行う仕組みがあり蛋白や遺伝子産物を他の細胞が吸収することができる。
アミロイドβ蛋白の毒性凝集体 toxic oligomerを運搬し、新しいニューロンへばらまく、そういう仕組みがある可能性を報告
さらには、exosome形成、放出、他の細胞への取りこみのそれぞれの阻害物質を検討した

Alzheimer’s disease pathology propagation by exosomes containing toxic amyloid-beta oligomers. Acta Neuropathologica, 2018; DOI: 10.1007/s00401-018-1868-1
https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00401-018-1868-1

アルツハイマー病と修正可能リスク要素：メンデル・ランダム化トライアル コーヒーは悪か？

Mendelian randomisation analysis
http://kaigyoi.blogspot.jp/2015/06/mendelian-randomization-mr.html

この解析、理論的には信頼できるのだろうがいつも議論を呼び起こす


コーヒーとアルツハイマー病の関連性はむしろ発症オッズ低下が取り沙汰されていたが、いままでの観察研究と逆？


Modifiable pathways in Alzheimer’s disease: Mendelian randomisation analysis
Susanna C Larsson, et al.
BMJ 2017; 359 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.j5375 (Published 07 December 2017)
Cite this as: BMJ 2017;359:j5375

 アルツハイマー病は認知症の主たる原因で、アミロイドプラークと神経原線維タングルが主なhallmarkであり、仮説としてアミロイドβの蓄積が神経機能障害・脳の細胞死のトリガーというもの。血管原因仮説ももう一つの仮説で脳内低還流が酸化ストレス、アミロイドβの蓄積、神経炎症、血液脳関門のbreakdown、認知機能低下、神経変性をもたらすというもの
年齢と Apoε4 alle増加あるもその意義不明で治療トライアルの結果は悲観的なものであった
決定的でないエビデンスだが観察研究からは、中年期の肥満、高血圧高コレステロール血症、喫煙、低ビタミンD血症、低葉酸血症、高ホモシステイン血症、CRP高値がリスクと相関し、身体活動性、健康的食事、適正なアルコール摂取、コーヒーが陸減少と関連とされている。
 2010 State of the Science reportでも修正可能な要素としては検証不十分であるとされている。
これは観察研究でも不適切であったり、寄与要素や、reverse causation biasの影響もあり、ランダム化トライアルのデータが不足していることが関係。
Mendelian randomisationは遺伝的疫学的手法で、リスク要素と疾患リスクに関する関連をバイアス関与せず推定しうる方法で、修正可能リスク要素の影響する遺伝的変数を示し、causal inferenceを評価するメソッド
解析では、修正可能リスク要素24候補

Bonferroniの調整（多重比較法）閾値をp = 0.001として有意とし、 P＜ 0.05を候補的関連性エビデンス示唆とした<0 .05="" p="">
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<0 .05="" p="">遺伝的予測教育歴到達（教育卒業期間とカレッジ／大学卒業）はアルツハイマー病と有意相関<0 .05="" p="">教育卒業年数あたりのオッズ比は 0.89 (95% 信頼関係 0.84 to 0.93; P=2.4×10−6)<0 .05="" p="">カレッジ／大学卒業log oddsあたりで 0.74 (0.63 to 0.86; P=8.0×10−5)<0 .05="" p="">；留年卒業ってどうなるんだ？<0 .05="" p="">補正trail intelligenceは、アルツハイマー病と相関性示唆  (inttelligene 1SD増加毎 : 0.73, 0.57 to 0.93; P=0.01)<0 .05="" p="">；SDだから相当インテリジェンスが良くないとダメ<0 .05="" p="">示唆エビデンスとしては、遺伝的予測喫煙量 (per 10 本/日 0.69, 0.49 to 0.99; P=0.04)と25-OHビタミンD濃度  (per 20% 増加毎: 0.92, 0.85 to 0.98; P=0.01) とアルツハイマー病オッズ低下<0 .05="" p="">コーヒー摂取量増加とアルツハイマー病(1日1カップあたり : 1.26, 1.05 to 1.51; P=0.01)<0 .05="" p="">遺伝的予測アルコール摂取、葉酸濃度、血中ビタミンB12濃度、ホモシステイン、心代謝要素、CRPはアルツハイマー病と関連せず

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APOε４キャリア：経皮エストラジオール治療にてアミロイドβ沈着減少効果

Press Release:http://newsnetwork.mayoclinic.org/discussion/estrogen-patch-in-newly-postmenopausal-women-may-reduce-alzheimers-risk/



Kronos Early Estrogen Prevention Study、パイロット研究、閉経直後経皮的エストラジオール治療は、アミロイドβ沈着減少と関連、特に、APOEε4キャリアで著明


ごく少数の研究という限界


Early Postmenopausal Transdermal 17β-Estradiol Therapy and Amyloid-β Deposition
Kantarci, Kejala; et. al.
DOI: 10.3233/JAD-160258
Journal: Journal of Alzheimer's Disease, vol. Preprint, no. Preprint, pp. 1-10, 2016
http://content.iospress.com/articles/journal-of-alzheimers-disease/jad160258


ランダム化
1) 0.45 mg/day oral conjugated equine estrogens (CEE)
2) 50μg/day transdermal 17β-estradiol
3) placebo pills and patch for four years

active治療群には、経口プロゲステロン (200mg/日）12日/月投与


11C Pittsburgh compound B (PiB) PET画像検査：68 名 /118 名　
Mayo Clinicでの治験参加者、ランダム化後約7年、ランダム治療終了後3年
PiB Standard unit value ratio (SUVR) を計測


52-65歳女性は年齢補正後、17β-estradiolランダム化群 (n = 21) ではプラシーボ群 (n = 30)に比較して有意にPiB SUVR減少　[オッズ比 (95% CI) = 0.31(0.11–0.83)]

APOE ɛ4 キャリア群では、経皮17β-estradiol 治療女性(n = 10) ではプラシーボ群(n=5)比較で PiB SUVR低下 [オッズ比 (95% CI) = 0.04(0.004–0.44)]、また、経口CEE治療群(n=3)比較でも低下[オッズ比 (95% CI) = 0.01(0.0006–0.23)]

非APOE-ε4非キャリアにおいて、ホルモン治療は、PiB　SUVRと相関せず

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ハイパースペクトラル画像：アルツハイマー関連凝集検出

可視長を超えたハイパースペクトラル画像技術で、安価に、アルツハイマー病を認識できるのかもしれない


Early Detection of Amyloidopathy in Alzheimer's Mice by Hyperspectral Endoscopy
Investigative Ophthalmology & Visual Science June 2016, Vol.57, 3231-3238. 
doi:10.1167/iovs.15-17406

短波長反射率は、wild-type mouseに比べ、アルツハイマー病マウスで有意減少
工学的変化としては、可溶性Aβ142凝集による神経網膜でのレイリー散乱増加と一致
光散乱の変化は、単調的に可溶性アミロイド凝集とともに６ヶ月間で増加し、７ヶ月目でbuild-up

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まぁ　動物実験ですけどね

アルツハイマー型認知症：バイオマーカー分類スキーム

A/T/N: An unbiased descriptive classification scheme for Alzheimer disease

biomarkers
Neurology® 2016;87:1–9

バイオマーカーはアルツハイマー病(AD)研究の必須コンポーネントとなりつつあり、高齢者AD病理研究とともにバイオマーカーも認知加齢研究に用いられている。
バイアスのないdesriptive classificationスキームが有用とも示唆される現状。
 “A/T/N” system という７つの主要ADバイオマーカーを、主要測定病態生理正常により３つのバイナリカテゴリーへ分割

• “A” refers to the value of a b-amyloid biomarker (amyloid PET or CSF Ab42)
• “T,” the value of a tau biomarker (CSF phospho tau, or tau PET)
• “N,” biomarkers of neurodegeneration or neuronal injury ([18F]-fluorodeoxyglucose–PET, structural MRI, or CSF total tau)

 バイオマーカーカテゴリをそれぞれ白か黒かでrating

個別スコアは、例えば 　A1/T1/N2, or A1/T2/N2等と表現
A/T/Nシステムに新しいモダリティとしてtau PET

AD病因に関してのメカニズムの一時的法則として、agnostic態度をとる

知見としては一定してない部分もあるが、一般へ適応し、認知加齢一般住民への研究へも適用
疾患をラベリングせず、診断的分類系に特異化しない
理解・使用が簡単な、個別レベル、マルチ・ドメインバイオマーカー・カテゴリー化descriptive system

臨床的正常から認知症スペクトラムまでの、ターミノロジー上の、ADのスペシャリスト間コンセンサスが現在ないのなら、診断スキームと独立したものとして、バイオマーカー分類スキームが受容されることとなるだろう

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数年前医師会主催市民向け講演会のとき、「数年うちにアルツハイマー病克服する画期的治療薬は確実にでてくる」と断言した教授・・・　再び、講演してもらおうか！

外傷性脳損傷後12後出現するTau蛋白 misshapen isoformへの抗体c/s P-tau

misshapen protein：できそこない蛋白、となるのだろうか？


神経学的急性機能障害を来す外傷性脳損傷（TBI)は、慢性外傷性脳障害、アルツハイマー病などのリスク要素で、リン酸化タウ蛋白(P-tau)を含むタウ障害として定義されている。

TBI後12時間で、Tau蛋白のmisshapen isoform、cis P-tauが形成され、神経変性となる神経破壊のもとになる
これに対する、選択的検出可能な蛋白抗体で、この高度毒性蛋白破壊する抗体の開発が報告された。




Antibody against early driver of neurodegeneration cis P-tau blocks brain injury and tauopathy
Asami Kondo, et. al.
Nature (2015) doi:10.1038/nature14658



cis P-tauは、正常の神経学的機能を破壊し、他のニューロンにも広がり、広汎な神経障害のもととなる。
開発の抗体は、この毒性蛋白を中和し、ニューロンの構造・機能の回復が見込める。

軽症アルツハイマー病・前病進行抑制？ ：aducanumab （BIIB037）

エーザイ関連の会社だから、アリセプトの変なプロモーションしなくてよくなった？

Reverse Translational Medicine (RTM)とよばれる、Neurimmune's Technology platformを用いたヒトモノクローナル抗体で、可溶性オリゴマーや不溶性線維素を含むβアミロイド凝集をターゲット化治療

予備的研究p1bにて、aducanumab 、BIIB037　（Biogen Idec）による認知機能低下スピード緩和確認

第1相だから安全性主体だと思うのだが、アルツハイマー病前病態・軽症において、レントゲン的・臨床的指標の改善も見いだされたとのこと。
用呂依存的に、MMSE、CDRスケール低下スピード緩徐化

Press Release で公表
http://www.biogenidec.com/press_release_details.aspx?ID=14712&Action=1&NewsId=2486&M=NewsV2&PID=61997

AD/PD学会で報告

the 12th International Conference on Alzheimer’s and Parkinson’s Diseases and Related Neurological Disorders in Nice, France

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ドネペジルを含めコリンエステラーゼ阻害剤はに軽度の改善効果は認められるが、劇的進行抑制にはほど遠い・・・認知症施設の職員たちの中に勘違いしてるのがいて、進行期認知症にも適応有るかの如く勘違いし、アリセプト処方してないのを責め立てるアホが・・・。宣伝だけは良く行き届いていると感心する。


UPTODATE

Although efficacy of cholinesterase inhibitors for cognitive effects has been established in patients with mild to moderate AD, it has been less certain that patients with advanced AD, including patients in nursing homes, will benefit from therapy. Five placebo-controlled trials of donepezil and one of galantamine in patients with advanced AD have been reported

アルツハイマー病：毒性Aβオリゴマー触媒サイクル阻害可能？

Treatments to stop Alzheimer's step closer as scientists discover key inhibitor molecule
http://www.medicalnewstoday.com/articles/289577.php


アミロイド原線維のスレッドにくっつくBrichosと呼ばれるシャペロンが、毒性連鎖反応を抑制するという、認知症治療に結びつくかもしれない発見・・・と解説

A molecular chaperone breaks the catalytic cycle that generates toxic Aβ oligomers
Samuel I A Cohen, et. al.
Nature Structural & Molecular Biology (2015) doi:10.1038/nsmb.2971

アルツハイマー病に関してamyloid-β peptide (​Aβ42)の凝集が病態に関与していることがあきらか。
一度、​Aβ42 fibrilが形成されると、その表面が神経毒性オリゴーマー形成性カタライズされる。分子シャペロン、ヒトBrichosドメインがこのカタライズサイクルと抑制し、ヒトAβ42 毒性を制限する。
Brichos が、fibril表面結合阻害し、毒性オリゴマー中間産物の形成を最小化する経路に向かう。
筆者らは、細胞毒性・電気生理実験にて、生存マウス脳組織で生じていることを確認。
蛋白misfoldingや凝集の毒性に関与する複雑な反応経路内で、分子シャペロンが、蛋白ホメオスターシス維持に、クリティカルな顕微鏡的ステップを選択的に抑制すること役立っていることがわかった。