強皮症-ILD：CTスコア予後推定

％FVCって、被験者や検査者のスキルで随分変動する。薬剤開始基準には頼りないなぁって思う　

 

QILDスコア

The QILD score included the sum of all abnormally classified scores, including fibrosis (e.g., reticular opacity 　with architectural distortion), ground glass opacity (e.g., increased parenchymal attenuation), and  honeycombing (e.g., clustered air-filled cysts with dense walls).

 

 

SSc-ILDの臨床試験で最も一般的に採用されている代用エンドポイントは強制バイタル容量（FVC）ですが、肺疾患の直接的な指標としてのこのパラメータの信頼性は、肺以外の症状がその測定と解釈に大きな影響を与えるSScでは限界があり、臨床現場や研究におけるFVCの再現性はさらに低下する。SSc患者の死亡率を一貫して予測できる、信頼性と再現性のある新しいSSc-ILD研究のエンドポイントを発見することが、アンメットニーズとなっている

 ILDのX線写真上の範囲を客観的に定量化することは、肺実質の疾患負担をより直接的に評価することになり、肺外の疾患、患者の努力、FVCの測定を変化させる技術的な要因、さらにはX線写真上の変化を視覚的に評価する際の読影者間のばらつきなどの影響を排除できる可能性があります10。また、治

Early Radiographic Progression of Scleroderma Lung Disease Predicts Long-term Mortality
Elizabeth R. Volkmann, et al.
Open AccessPublished:December 07, 2021

DOI:https://doi.org/10.1016/j.chest.2021.11.033

https://journal.chestnet.org/action/showPdf?pii=S0012-3692%2821%2904435-4

 【背景
】全身性硬化症-間質性肺疾患（SSc-ILD）の治療試験では、X線撮影による評価がよく行われているが、これらの評価と長期死亡率との関係は明らかになっていない。

【研究課題】全身性硬化症-間質性肺疾患（SSc-ILD）を対象とした臨床試験において、X 線画像の短期的な変化は長期的な生存率を予測するか？

【研究デザインと方法】Scleroderma Lung Study（SLS）IおよびIIでは、SSc-ILDの治療としてシクロホスファミド（SLS IおよびII）とミコフェノラート（SLS II）の安全性と有効性が評価されました。ILDの範囲の経時的変化は、高解像度の胸部CTスキャンで定量的画像解析により評価されました。定量的画像解析とは、コンピュータベースのアルゴリズムを適用して、ILDのX線写真の範囲の変化を客観的に評価する手法です。参加者はその後、最長で12年（SLS I）および8年（SLS II）にわたって追跡調査を受けました。Cox比例ハザードモデルを用いて、既知の生存予測因子を調整した上で、ILDのX線写真の定量的な範囲の変化が生存を予測するかどうかを判定した。

【結果】SLS IおよびIIの参加者のうち、それぞれ82人と90人がフォローアップの画像スキャンを受けており、解析に含まれていた。両試験の参加者のうち、12ヵ月後（SLS I）または24ヵ月後（SLS II）にX線画像による定量的なILDの範囲の合計スコアが2％以上増加した者は、変化スコアが2％未満の者に比べて長期生存率が有意に悪かった（P≤0.01、log rank test）。多変量Coxモデルでは、SLS I（P=0.089）およびSLS II（P=0.014）において、X線写真の進行は引き続き長期生存率の悪化と関連していた。

【解釈】独立した2つの臨床試験コホートから得られたデータによると、治療群とプラセボ群において、12～24ヵ月間のILDのX線撮影による進行は、SSc患者の長期死亡リスクの増加を予測できることが示されました。これらの知見は、X線画像によるエンドポイントがSSc-ILDにおける死亡率の代替指標となることを示唆しています。

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AENSCISトライアル：オフェブ強皮症肺への有効性

Nintedanib for Systemic Sclerosis–Associated Interstitial Lung Disease
Oliver Distler,, et al., for the SENSCIS Trial Investigators

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1903076

強皮症関連間質性肺病変において、ニンテダニブの対プラシーボ、FVC年次低下軽減

副作用はIPFと同様

強皮症の他の臨床所見への臨床的ベネフィット認めず

(Funded by Boehringer Ingelheim; SENSCIS ClinicalTrials.gov number, NCT02597933.)

単球が特発性肺線維症：生存率バイオマーカーとして浮上

単球数は特発性肺線維症だけでなく、全身性硬化症、骨髄線維症他の線維性疾患において生存率マーカーとなり得る
喘息に於けウル好酸球マーカー、肺癌に於ける循環中腫瘍細胞などと同様、疾患活動性反映の可能性

KL-6、SP-Dなどが活動性マーカーとして使えないのでかなり期待
但し、この報告で真に治療効果マーカーになっているかどうかは不明
化合物（PBI-4050およびTD139など）が少なくとも部分的にマクロファージに作用する可能性がある場合、単球数は今後の臨床試験における治療バイオマーカーとして評価される可能性はある

Increased monocyte count as a cellular biomarker for poor outcomes in fibrotic diseases: a retrospective, multicentre cohort study
Madeleine K D Scott, et al.
The Lancet Respiratory Medicine
Open AccessPublished:March 29, 2019
DOI:https://doi.org/10.1016/S2213-2600(18)30508-3

【背景】特発性肺線維症患者について、臨床所見同様の症例でも肺移植割り付けのためせねばならぬ為層別化改善のためのバイオマーカーが差し迫って必要。特発性肺線維症患者から特異的免疫細胞タイプアウトカム悪化リスク高い患者が同定できるか？サイトメトリーと電子カルテ記録で所見評価

【研究方法】Gene Expression Omnibus at the National Center for Biotechnology Informationからのtranscriptome dataを用い特発性肺線維症患者の末梢血単核細胞(PBMC)サンプル 120についてdiscovery analysis施行
statistical deconvolutionを用いた13の免疫細胞比率推定、移植free生存率と細胞種との相関を研究
2つの独立したコホート(COMET、Yale)の特発性肺線維症患者からのPBMCサンプル使用しvalidation検証
COMETでは45名の特発性肺線維症患者サンプルでフローサイトメトリーを使用し単球数profile(2010年3月2日〜2011年3月10日)、単球数増加が疾患進行のプライマリアウトカムと相関するか検討
Yaleコホートでは特発性肺線維症15名(対照　5名）で52のgene signatureを用い高リスク/低リスク・分類(2014年4月28日〜2015年8月20日)、単球比率(measured by cytometry by time of flight) が高リスク患者で高値かどうか検討

45,068名の特発性肺線維症、全身性硬化症、肥大型心筋症、骨髄線維症患者を電子カルテにて血球値調査し、絶対的単球数0.95 K/μL以上で全死亡率と相関するか検討

Stanford (Jan 01, 2008, to Dec 31, 2015), Northwestern (Feb 15, 2001 to July 31, 2017), Vanderbilt (Jan 01, 2008, to Dec 31, 2016),  Optum Clinformatics DataMart (Jan 01, 2004, to Dec 31, 2016) cohorts

【結果】discovery analysisにて、CD14+ classical monocyte推定比率平均以上では、移植free生存率短縮と相関 (ハザード比 [HR] 1.82, 95% CI 1.05–3.14)するが、T細胞比率増加、B細胞比率増加は相関せず (0.97, 0.59–1.66; and 0.78, 0.45–1.34)

COMETトライアルとYaleコホートの2つの検証コホートで、単球数増加はアウトカム不良リスク高い　(COMET Wilcoxon p=0.025; Yale Wilcoxon p=0.049)

 COMET、 Stanford、 Northwestern dataset横断的に、単球数　0.95 K/μL 以上は、FVC補正後も死亡率と相関 (HR 2.47, 95% CI 1.48–4.15; p=0.0063)、性・年齢・生理学指数補正後も死亡率と相関 (HR 2.06, 95% CI 1.22–3.47; p=0.0068)

特発性肺線維症7459名のカルテ解析で単球数 0.95 K/μL 以上はcensoring eventとしての肺移植に関し死亡リスク増加を診断時年齢、性別補正後認める (Stanford HR=2.30, 95% CI 0.94–5.63; Vanderbilt 1.52, 1.21–1.89; Optum 1.74, 1.33–2.27)

単球絶対数は肥大型心筋症でも3つのコホート横断的に生存率短縮と相関し、3つのコホート中2つは全身性硬化症、骨髄線維症患者でも相関認めた

【結論】単球は特発性肺線維症や他の線維性疾患では単球数を評価に入れ込むべき。
繊維症での単球のメカニズムの検証が進めば、新しい治療の開発の手助けになるかもしれないという感想

Figure 2Classic monocyte (CD14+ CD16–) count association with poor outcomes in patients with idiopathic pulmonary fibrosis



Figure 3Survival of patients with idiopathic pulmonary fibrosis patients up to 5 years after diagnosis