「代謝」に対する4つの誤解

「代謝」とは、研究においては「Total daily energy expenditure (“total expenditure”) reflects daily energy needs and is a critical variable in human health and physiology, but its trajectory over the life course is poorly studied」と書かれている如く、人間の健康・生理的維持のためのエネルギー消費量であり、比較のため1日単位で記載されることが多い。

以下、読み進めると、代謝亢進を継続することの難しさを改めて知ることになる。結局、過剰なエネルギー摂取を減らし、常にエネルギー消費量を増やす生活態度を維持し続けることが必要ということが分かる。

内科開業医のお勉強日記　III　2021/08/30

大元：https://www.mdlinx.com/article/4-common-metabolism-misconceptions/

SGLT2i:心筋虚血時ブドウ糖代謝→ケトン体/FFA/BCAA代謝利用へ代謝シフト

SGLT-2阻害剤、エンパグリフロジン(ジャディアンス）はブタモデルにおいて心筋代謝をブドウ糖から他のエネルギー効率の良い代謝、ケトン体・遊離脂肪酸・BCAAへシフトさせ、血糖降下作用外で心筋保護作用を示す。







Empagliflozin Ameliorates Adverse Left Ventricular Remodeling in Nondiabetic Heart Failure by Enhancing Myocardial Energetics
Carlos G. Santos-Gallego, et al.

Journal of the American College of Cardiology Volume 73, Issue 15, April 2019
DOI: 10.1016/j.jacc.2019.01.056
http://www.onlinejacc.org/content/73/15/1931

背景 2型糖尿病対象のEMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial上のエンパグリフロジンの心へのベネフィットは血糖降下作用だけでは説明できない

目的 仮説：エンパグリフロジン心へのベネフィットは、心筋fuel metablosimとして糖からケトン体へswitchingして、心筋エネルギー産生改善効果をもたらすのではないか？

方法　心不全を非糖尿病豚(n=14)で左前下行枝近位2時間バルーン閉塞にて誘発。動物をランダム化2ヶ月(エンパグリフロジン vs プラシーボ）。心MRIと3-Dエコーにて評価。
心筋metabolite consumptionを冠動脈及び冠状静脈洞から疑似採血採取にて解析。
心筋サンプルで分子学的評価。非心筋梗塞豚と比較。


結果　両群とも同じ初期心筋障害であったが、エンパグリフロジン群では対照群に比較し、2ヶ月後障害的remodeling緩和(左室筋量、左室拡張減少、左室sphericity減少)
左室収縮機能(左室駆出率、心臓超音波-評価strain)改善、neurohormonal activationも改善。
非心筋梗塞と比較した対照群では心筋ブドウ糖消費増加し、主にそれは嫌気的解糖によるもので、一方遊離脂肪酸及びBCAA利用減少
エンパグリフロジン治療豚はブドウ糖消費せず(心筋ブドウ糖摂取及びブドウ糖関連酵素の減少）、代わりに、ケトン体、遊離脂肪酸、BCAA利用へswitchがなされた(3つの代謝対の心筋摂取増加、これら酵素の発現・活性亢進し、これがケトン体/遊離脂肪酸/BCAA代謝増加を示唆）
エンパグリフロジンは心筋ATP contet増加し、心筋仕事効率促進した

結論 非糖尿病ブタモデルでエンパグリフロジンは不利な心筋リモデリングや心不全を緩和を示し、心筋fuel utilizationをブドウ糖利用からケトン体、遊離脂肪酸、BCAA利用へswitchし、心筋のenergeticsを改善し、不利な左室リモデリングを緩和する

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”健常心筋のエネルギー源は主に脂肪酸のβ酸化に依存していますが、虚血や低酸素状態になるとブドウ糖を利用した解糖系へ移行 ”する。
この研究で代謝機構の変化、すなわち "fuel hypothesis"：SGLT2iの心筋保護作用メカニズムが示唆。心不全での"glucocentric metabolism"という不適合(maladaptive)があり、それを改善するメカニズムの説明の一つとなるらしい

睡眠時無呼吸症候群：安静時酸素消費量の低下はIL-6メチル化低下、IL-6高値へ

 睡眠時無呼吸症候群における、安静時基礎代謝低下→メタボリックヘルス悪化の機序


Low Oxygen Consumption is Related to a Hypomethylation and an Increased Secretion of IL-6 in Obese Subjects with Sleep Apnea-Hypopnea Syndrome
Lopez-Pascual  et al.
Ann Nutr Metab 2017;71:16-25
https://doi.org/10.1159/000478276

【背景】　Deoxyribonucleic acid (DNA) methylation はエピジェネティックな変化を遺伝子発現調整上もたらし、多くの多要素疾患のリスクに寄与する。
SAHSを有する肥満者で、安静時酸素消費量の、血液サンプルでglobal および gene DNAメチル化、炎症性マーカーの蛋白分泌への影響検討

【方法】44名のSAHS肥満：安静時酸素消費量によるカテゴリー別
DNAメチル化レベルを評価：methylation-sensitive high resolution melting approach

【結果】酸素消費量上昇群に比べ低下群ではIL6遺伝子CpG islandではメチル化低下を示すが、しかし、血中IL-6は低下群で高値 (p < 0.05)
さらに、TNF、「長鎖散在反復配列」(" long interspersed nuclear element" LINE) 1 遺伝子CpGsのDNAメチル化の加齢関連喪失を認めた (B = -0.82, 95% CI -1.33 to -0.30, -0.46; 95% CI -0.87 to -0.04)

血中 peptidase inhibitor, clade E member 1 (r = 0.43; p = 0.01)、 IL6 (r = 0.41; p = 0.02) のCpGメチル化レベルはfat-free massと正の相関


【結論】
炎症性遺伝子調整上酸素の寄与大きいこと示唆。
安静時の酸素消費量増加はメタボリック・ヘルス上臨床的バイオマーカー

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米国：心血管代謝疾患死亡と食事要素の検討

 米国内の心血管・代謝疾患死亡の半数近くが問題ある食習慣により被呼起こされ、特に、ナトリウム摂取が高比率で、他、加工肉、糖化甘味飲料、加工・未加工肉過剰も重要な要素。不十分摂取として果物・野菜・ナッツ/シーズ類・全粒粉・PUFA（多価不飽和脂肪）・海産物ω３など。
 ただ、 住民のうちの、性別、人種、教育水準などの影響が多々ありとのこと



 National Health and Nutrition Examination Surveys (1999-2002: n = 8104; 2009-2012: n = 8516)
 食事と疾患の推定相関
 前向き研究・臨床トライアルのメタアナリシスから潜在バイアスリスクを解析評価、 National Center for Health Statisticsから疾患特異的国民死亡率推定


 10の食品/栄養成分と心血管代謝疾患の関連性
 （フルーツ、野菜、ナッツ・シーズ、全粒穀類、非加工レッドミート、加工レッドミート、糖化飲料(SSB: sugar-sweetened beverage)


 主要アウトカムは、心疾患・卒中・2型糖尿病の死亡率絶対的・比率、疾患特異的・住民統計指標(年齢、性別、人種、教育）特異的死亡率とその傾向（2001〜2012年間）



Association Between Dietary Factors and Mortality From Heart Disease, Stroke, and Type 2 Diabetes in the United States
Renata Micha, et. al.
JAMA. 2017;317(9):912-924. doi:10.1001/jama.2017.0947
https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2608221


2012年、米国成人での心血管代謝疾患死亡数　702 308
心疾患：506 10  (冠動脈疾患　371 266、　高血圧性心疾患　35 019、他心血管疾患　 99 815 )
卒中  128 294  (虚血性16 125 ischemic, 出血性 32 591 , 他 79 578 )
 2型糖尿病  67 914

 これらのうち、suboptimal intakesと関連するのは、年間心血管代謝疾患死　推定  318 656 (95% uncertainty interval [UI], 306 064-329 755; 45.4%)
心血管代謝疾患死  男性 48.6% (95% UI, 46.2%-50.9%) 、女性 41.8% (95% UI, 39.3%-44.2%)

• 若年(25-34歳)  64.2% (95% UI, 60.6%-67.9%) 、高齢（75歳以上） 35.7% (95% UI, 33.1%-38.1%) 
• 黒人  53.1% (95% UI, 51.6%-54.8%) , ヒスパニック 50.0% (95% UI, 48.2%-51.8%) , 白人 42.8% (95% UI, 40.9%-44.5%)
• 教育水準  低 46.8% (95% UI, 44.9%-48.7%) , 中等度 45.7% (95% UI, 44.2%-47.4%) , 高度 39.1% (95% UI, 37.2%-41.2%) 

推定食事関連心血管死亡数最大は

• 高ナトリウム摂取 (66 508 死亡数, 2012年; 全血管代謝疾患死亡中 9.5% )
• 低ナッツ・シーズ類摂取 (59 374; 8.5%) 
• 高い加工肉摂取  (57 766; 8.2%)
• 低l海産物ω３摂取 (54 626; 7.8%)
• 低野菜摂取 (53 410; 7.6%)
• 低果物摂取 (52 547; 7.5%)
• 高SSBs＜加糖飲料＞摂取 (51 694; 7.4%) 

2002年から2012年において、住民補正米国心臓代謝疾患死亡数/年あたりは26.5％減少


PUFA（不飽和脂肪酸）、ナッツ・シーズ類の不十分摂取、SSBS過剰がこの減少に関連
(相対変化率 それぞれ　−20.8% [95% UI, −18.5% to −22.8%]), −18.0% [95% UI, −14.6% to −21.0%]) ,−14.5% [95% UI, −12.0% to −16.9%])

最大増加は、非加工レッドミートと関連　(+14.4% [95% UI, 9.1%-19.5%])

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バーは推定相対変化比率（2002年と2012年）
（2012_死亡率 ー 2002_死亡率）／2002_死亡率×１００：エラーバーは95％不確定区間

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未加工肉、塩へ着眼すべきは、日本にも投射できる話と思う

喘息急性増悪：β刺激剤に比例し高乳酸血症増加

β刺激剤吸入投与量比例的に、血中乳酸濃度は増加する。直接の健康インパクトは示されてないが、代謝性アシドーシスをもたらすなど、影響をあたえることは確か。

Albuterol Administration Is Commonly Associated With Increases in Serum Lactate in Patients With Asthma Treated for Acute Exacerbation of Asthma
Lawrence M. Lewis, et. al.
Chest. 2014;145(1):53-59. doi:10.1378/chest.13-0930 

背景:  喘息急性増悪間の、高乳酸血症の頻度・原因について、議論が存在する。
喘息急性悪化例での高乳酸血症頻度・寄与原因・副作用イベントを評価。

方法: 急性喘息増悪症例・IV βアドレナリンアゴニスト評価の 前向き、ランダム化トライアルからのプラシーボ被験者のサブ解析
血中アルブテロール、血中乳酸、重炭酸濃度をベースライン、1.25時間評価。呼吸困難スコア、スパイロメトリーをベースラインと3時間時間毎行う
アルブテロールネブライザー５から１５ｍｇ、イプラトロピウムネブライザー０．５から１ｍｇ、経口プレドニゾロン50m最低、研究前同等量を含む治療トライアル
ランダム化に続き、アルブテロール継続及びマグネシウムIV治療を治療医師判断で行う。入院、退院フォローアップ24時間、1週間後。

結果：親トライアル登録　175名、プラシーボ　84名、　完全データ　65名。
アルブテロール投与量　平均±SDは、12.5　±　5.3　mg
ベースライン乳酸平均は、　 18.5 ± 8.4 mg/dL vs 26.5 ± 11.8 mg/dL at 1.25 h (P < .001)
45名　(69.2%)で、高乳酸血症
平均ベースライン血中重炭酸濃度は　22.6 ± 2.9 mEq/L vs 21.9 ± 4.0 mEq/L at 1.25 h (P = .11)

アルブテロール血中濃度を乳酸濃度と相関　(β = 0.45, P < .001)、喘息重症度補正後もその相関は維持　 (β = 0.41, P = .001).

高乳酸血症は入院や再発リスクを増加させず　 (P = .26) 、　3時間後予測１秒率低下と相関する　(P = .54)


結論：血中アルブテロールは有意に血中乳酸濃度と相関し、喘息重症度補正後も相関する。高乳酸血症は、3時間後1秒率予測値評価である肺機能悪化と相関せず、1週間後の入院率や再発などとも相関しない。